中藥六神曲的研究進展

神曲又名六曲、六神曲，最早收載于《藥性論》：“化水谷宿食、癥結積滯，健脾暖胃”。本品味甘、辛，性溫，歸脾、胃經，系由面粉、赤小豆、苦杏仁、鮮青蒿、鮮蒼耳和鮮辣蓼按一定比例混勻后經發酵而成的曲劑，具有消食健胃、和中止瀉的功效。

一、古代文獻記載

宋代唐慎微《證類本草》云神曲：“味甘，大暖”。金代的李果在《新編補注雷公藥性賦》中云：“神曲味甘，消食下氣”。元代王好古在《湯液本草》中記載神曲：“氣暖，味甘，入足陽明經”。明代李中梓的《雷公炮制藥性解》云神曲：“味甘性溫無毒，入脾胃二經”。明代張景岳《本草正》中記載神曲：“味甘氣平，炒黃入藥，善助中焦土臟，健脾暖胃，消食下氣，化滯調中，逐痰積”。明代繆希雍的《神農本草經疏》云神曲：“使，無毒。能化水谷宿食，徵氣，健脾暖胃”。谷，消宿食，破瘡結，逐積痰。療婦人胎動不安，治小兒胸腹堅滿，行而不損，與健脾胃之藥同用，多寡勿忌。但世人所造神曲之法欠炒”。清代吳儀洛《本草從新》云神曲：“治痰逆瘤結，腹痛瀉痢，脹滿翻胃，回乳”。清代葉天士《本草再新》云神曲：“溫中開胃，消食破積，化痰理氣，止瀉痢瘧疾，消痕病疽瘤，兼能墮胎”。清代汪昂《本草備要》云神曲：“治痰逆癥結，瀉痢脹滿，回乳，下胎，亦治目病”。清代凌奐《本草害利》云：“神曲健脾消谷，食停腹痛無虞，下氣行痰，瀉痢反胃有籍刃、能損胎”。

二、炮制工藝研究

傳統生產神曲的方法是先將杏仁、赤小豆研成粉末與面粉混勻，再把鮮青蒿、鮮蒼耳和鮮辣蓼要用適量水煎湯，將湯液陸續加入混合物中，制成扁方塊，用粗紙包嚴，放木箱或席簍內，每塊間保留一定空隙，上覆濕麻袋等物，保溫30-37℃進行自然發酵，待表面生黃白色菌絲時取出，切成小方塊，干燥即成。但是目前普遍認為傳統發酵的方法具有許多缺點：發酵時間長、占地面積大、勞動強度大并且衛生條件差。因此，不斷有人提出新的方法對制曲工藝進行改革：王元銘建議先整體發酵，然后再切成小塊，這樣可以減少工序、縮短時間[1]。

神曲的炮制方法多為炒制。傳統炮制方法常為麩炒六神曲，先將麥麩皮均勻撒于熱鍋內，待煙起，將自制的六神曲干燥小方塊倒入鍋內，翻炒至六神曲表面呈棕黃色、并有焦香氣逸出時，取出，篩去麩皮放涼。由于神曲呈扁平的方塊狀，且體積較大，不利于翻炒，炒制程度不利于控制，曹連民等人提出將神曲粉碎為細粉（80目），制成直徑為5mm的神曲丸，干燥后再進行炮制，這樣不僅利于翻炒，便于服用，同時還能防止外部太過，內部不及的現象。

三、化學成分研究

神曲的化學成分研究較少，目前大多大都認為成分：神曲為酵母制劑，含有酵母菌、酶類、維生素B復合體、麥角固醇、揮發油、苷類等。賈天柱通過實驗證明神曲的組方中放生苦杏仁時，從發酵第1天起，就檢測不到苦杏仁苷的峰了。推測在發酵的過程中濕度和溫度等條件適合苦杏仁酶發揮作用，苦杏仁苷就被酶解了，但在神曲組方中無論加入生苦杏仁或是制苦杏仁，苦杏仁苷都消失，因此組方中沿用生苦杏仁即可[2]。同時還有學者認為神曲中的原料藥在發酵的過程中在微生物及某些酶共同作用下許多化學成分被代謝轉化成新的活性物質發揮作用。

四、微生物代謝產物研究

發酵法是傳統中藥炮制工藝之一，如神曲、沉香曲、淡豆豉、半夏曲、紅曲、麥芽等都是通過發酵而制成的藥物。這些經典藥物都是經微生物發酵后產生了新的藥理活性[3]微生物有著非常強大的分解轉化物質的能力，并能產生豐富的次生代謝產物，通過微生物的生長代謝和生命活動來炮制中藥，可以比一般的物理或化學的炮制手段更大幅度地改變藥性，提高療效，降低毒副作用，擴大適應癥。由于真菌在微生物中具有種類多、次生代謝產物多、培養條件比較簡單等特點，因此應當是發酵中藥的主要功能菌微生物在生長過程中會產生各種各樣的生物活性物質，現代工業中許多生物產品都是通過微生物發酵生產的，如各式各樣的酶、抗生素。

五、藥理研究

神曲能促進消化液的分泌，但可使正常小鼠小腸推進率降低，對腸運動呈現抑制效應。對小鼠在體和兔離體腸管尤其對收縮疲勞的兔腸有興奮作用，可被阿托品阻斷；并能恢復CaCl2引起的兔腸強直收縮活動[4]。莊彥華探討了中藥“神曲”對腸易激綜合征（IBS）病人腸道微生態環境的調節及臨床治療作用，發現健康人組與治療前患者組各菌群的對比：IBS患者糞便中類桿菌、雙歧桿菌與乳桿菌數量較健康人組增加（P<0.05），腸球菌、腸桿菌數量較正常人組下降（P<0.05）。

脾虛所致腹瀉等癥狀己經被證實是由于腸道菌群失調所引起的，我國已經篩選出并驗證多種中藥具有扶植正常菌群生長的作用，進而能改善腸道菌群失調所引起的各種癥。郭麗雙通過實驗研究的中藥“神曲”即是通過扶植雙歧桿菌等來整腸道微生態失衡作用的。結果表明：神曲及其復方制劑具有扶植雙歧桿菌等有益菌生長、抑制腸桿菌等非專性厭氧菌增殖的作用；同時，神曲及其復方制劑可升高回腸組織中超氧化物歧化酶、黃嘌呤氧化酶、一氧化氮的水平，降低丙二醛的濃度。由此可見神曲及其復方制劑具有調整脾虛小鼠腸道菌群失調的作用，中藥神曲及其復方制劑具有減少氧化自由基對機體損傷的能力。

六、質量標準研究

目前，對神曲的質量鑒定尚無完善的指標，主要憑感觀和經驗。一般經驗認為：氣聞之具有芳香氣無霉爛發臭的氣味為良；表面布滿黃衣（菌絲），曲塊邊緣呈鮮黃色，以放大鏡觀察，可見到黃色分生孢子柄的膨脹部，內部生有斑點，并有菌絲及未成熟孢子；內部良曲的塊堅實，成品可整塊取出而不碎，如果神曲不成塊或成塊不結實都是菌絲發育不好的緣故，曲的內部用放大鏡觀察，亦應有菌絲及未成熟的孢子；藥材呈方形或長方形塊狀，外表土黃色，粗糙易斷，斷面不平，可見發酵后的空洞，及未被粉碎的褐色殘渣，無蟲者為佳。神曲的偽品一般質堅質重，不易折斷或無小洞，多由土面、麥麩或小麥全粉發酵而成。

鑒于天然發酵生產的神曲無客觀的質量標準，黃國能就其中的蛋白酶、淀粉酶以及脂肪酶等狀況進行了檢測，認為可以用蛋白酶和淀粉酶兩種消化酶的指標來衡量神曲的內在質量。劉福祥等就神曲外觀質量與酶活力的關系進行了研究，結果認為：神曲的外觀質量不同，其酶活力、pH值亦不同，以內土黃色、外灰綠色、質地較硬、有辛酸苦陳腐氣者酶活較高，酸度較低，質量較好。

參考文獻

[1]王元銘.神曲的加工新法[J].中藥材科技， 1983， 9（5）： 28-28.

[2]賈天柱.神曲組方中用生苦杏仁和制苦杏仁的比較研究[J].中成藥，2008，30（9）：1324-1325.

[3]王興紅，李棋德，曹秋娥.微生物發酵中藥應成為中藥研究的新內容[J].中草藥，2001，32（3）： 267-268.

[4]田代華主編.實用中藥詞典（下）.人民衛生出版社.2002，1478-1480.

作者簡介

*通訊作者：付新（1983-），男，研究實習員，在職博士。主要從事中藥化學研究。