丙酸氟替卡松的藥理分析與臨床應用

摘要：對丙酸氟替卡松的藥理，用法及臨床應用進行分析。本品脂溶性最好，水溶性最差，其結晶不易在人支氣管液體中溶解，增加藥物在氣道的沉積，減慢藥物的釋放，使局部作用時間延長。本品氣霧劑或干粉吸入劑用于哮喘的預防性治療。本品鼻噴霧劑用于治療和預防季節性過敏性鼻炎（包括花粉癥）及常年性過敏性鼻炎。

關鍵詞：丙酸氟替卡松；藥理分析；臨床應用

【中圖分類號】R4 【文獻標識碼】A 【文章編號】1672-8602（2015）03-0290-02

丙酸氟替卡松（FP）商品名輔舒酮氣霧劑，系最新吸入型激素制劑。作用類似丁地去炎松，抗炎作用比 BUD強2倍左右。FP與GCR的親和力較強，其活性GC-GCR復合物的穩定性增加，半衰期延長，從而其局部抗炎作用較強[1]。FP對HPA軸幾無影響，安全性較好。現對丙酸氟替卡松的藥理，用法及臨床應用進行分析如下。

1 藥動學

本品吸入給藥的絕對生物利用度因采用的吸入裝置不同而異，在12%～26%之間。吸入體內的藥物在肺組織中沉積量高，并可經肺吸收至全身，進入全身的劑量與吸入劑量（500～2000μg）呈線性關系。另有部分被咽下的藥物在胃腸道極少被吸收，口服絕對生物利用度少于1%。

本品局部外用可從正常完整皮膚吸收；且皮膚有炎癥（或其他皮膚病）時，藥物經皮吸收量增加。大鼠局部應用1g/kg放射標記的0.05%本品乳膏和軟膏24小時，約5%的藥物經皮吸收至全身。

藥物吸收后在肝臟經細胞色素P4503A4介導的5-氟甲基硫代羰酸酶群水解，生成無活性的17-β-羧酸代謝物。本品血漿蛋白結合率為91%，靜脈給予本品1mg，血漿清除率為1093ml/min，平均終末半衰期為7.2小時。咽下的藥物主要以原形隨糞便排出。

2 藥理機制和體內過程

丙酸氟替卡松是葛蘭素威康公司新近推出的一種目前局部抗炎活性最強、全身副作用最少的吸入性糖皮質激素制劑。哮喘患者吸入1000μg丙酸氟替卡松后在肺與全身的分布比例是70：100，吸入30分鐘后，與糖皮質激素受體結合的濃度即可達高峰，比布地奈德快60分鐘。吸收入血后在肝臟中幾乎一次性代謝，并水解為羧基酸衍生物。由于丙酸氟替卡松具有高脂溶性的特性，其半衰期較長，有不同報道，在7.8～14小時之間。

丙酸氟替卡松在所有可具吸入性的糖皮質激素中，丙酸氟替卡松的脂溶性為所有吸入性糖皮質激素之首，通常情況下糖皮質激素的脂溶性越高，其局部抗炎活性就越強，其藥理機制是脂溶性越高，吸入的糖皮質激素的結晶在支氣管內的溶解度就越小，溶解速度就越慢，丙酸氟替卡松的藥物溶解時間明顯長于其他吸入糖皮質激素，溶解時間>8小時，是布地奈德的80倍，這就使得吸入的丙酸氟替卡松在氣道粘膜和肺組織中的沉積時間延長，并可在氣道粘膜的局部形成了可以使糖皮質激素釋放減緩的微倉庫，使糖皮質激素在肺和氣道中緩慢釋放，從而大大延長了糖皮質激素與糖皮質激素受體的結合時間，增加了作用強度和延長了與受體結合的半衰期；加上脂溶性越高，藥物就越容易穿過細胞膜與糖皮質激素受體結合，因此局部抗炎活性就越強；由于丙酸氟替卡松的高脂溶性還可增加對糖皮質激素受體的親和力，從而使糖皮質激素與糖皮質激素受體結合的時間大大延長，使糖皮質激素-糖皮質激素受體復合物的穩定性增加和半衰期延長，使得吸入的丙酸氟替卡松的氣道局部抗炎效應增加[2]。糖皮質激素受體的親和力與人體的皮膚蒼白試驗有良好相關性，目前皮膚蒼白試驗是判斷糖皮質激素局部抗炎活性的最為直接而重要的指標，研究已經表明隨著糖皮質激素脂溶性的增加，糖皮質激素受體的親和力就增強，而皮膚蒼白試驗證實的局部抗炎活性就越強。同時由于丙酸氟替卡松的高脂溶性使其在氣道內較易透過細胞膜，屬被動轉運中的簡單擴散方式，增加了藥物的通透速率，提高了抗炎強度。

丙酸氟替卡松的上述作用特點使得其在氣道局部具有較高的抗炎活性和較少的全身副作用，目前丙酸氟替卡松已經成為國外防治慢性哮喘的最常用藥物，成為目前臨床上吸入糖皮質激素防治哮喘的研究熱點，但目前該藥尚未進入我國臨床。

3 用法和劑量

輔舒酮防治哮喘通過氣霧劑和粉霧劑吸入給藥，通常情況下輔舒酮的吸入劑量分為起始吸入劑量和維持吸入劑量，起始吸入劑量為治療開始至治療3個月時間左右使用的劑量，維持吸入劑量為長期防治哮喘的劑量。兩種劑量的確定均應根據年齡和病情嚴重程度來決定，起始吸入劑量每日在100～2 0000μg之間選擇，在治療過程中應根據病情的變化和各個病人對藥物的不同反應隨時或定期進行調整，在病情得到控制后確定一個能控制哮喘癥狀的最低維持劑量。對于已經使用二丙酸倍氯米松氣霧劑吸入的病人，改用吸入輔舒酮時，可以將二丙酸倍氯米松吸入劑量的50%作為輔舒酮的維持吸入劑量。

3.1成人和16歲以上青少年起始吸入劑量 輔舒酮的起始吸入劑量應在每日200～2000μg之間根據不同的病情嚴重程度來判斷和決定：輕度持續性哮喘的起始劑量：為100～250μg/次，每日2次。中度哮喘的起始劑量：為250～500μg/次，每日2次。重度哮喘的起始劑量：為500～1000μg/次，每日2次。

3.216歲以下少年兒童的起始吸入劑量 對于16歲以下少年兒童應根據病情的嚴重程度和身體發育情況，每日的起始吸入劑量在100～1200μg之間選擇，對于5歲以下的哮喘兒童每日的起始吸入劑量可在100～200μg之間確定。

3.3維持劑量的調整 確定一個合適的維持劑量對于哮喘病情的長期控制而不出現明顯副作用是非常重要的。維持劑量的確定通常依據病人對輔舒酮的反應和醫生對治療過程中病情嚴重程度的變化而作出，每1～3個月進行一次劑量調整，原則上維持劑量應是能控制氣道炎癥（即氣道反應性恢復正常和臨床癥狀完全緩解）的最低劑量，即最低有效劑量。

4 注意事項

對本品過敏者；哮喘持續狀態或其他哮喘急性發作者；干粉吸入劑禁用于對乳蛋白嚴重過敏者；外用制劑禁用于玫瑰痤瘡、尋常痤瘡、酒渣鼻、口周皮炎、肛周及外陰瘙癢、原發性皮膚病毒感染（如單純皰疹、水痘等）及細菌（或真菌）感染等患者；外用制劑禁用于1歲以下嬰兒。肺結核（包括活動性肺結核及穩定期肺結核）患者；全身性感染者（如真菌、細菌、病毒、寄生蟲引起的全身感染）；糖尿病患者；過敏體質者。兒童用藥可導致生長延遲、體重增長緩慢及顱內壓增高等[3]。此外，兒童體表面積與體重之比較大，局部用藥發生反饋性下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）抑制的危險性更大。因此，兒童應謹慎用藥，應盡可能采用最低有效治療劑量并避免長期持續使用（連續用藥4周以上的安全性和有效性尚不明確）。外用制劑禁用于1歲以下嬰兒。長期大劑量使用，易引起骨質疏松，甚至骨質疏松性骨折。尚缺乏妊娠期間應用本品的安全性資料。妊娠婦女用藥應權衡利弊。用藥前后及用藥時應當檢查或監測，應用本品長期治療前及治療1年后應進行骨X線檢查；由接受口服激素治療轉為吸入本品治療，或長期吸入本品每日劑量超過2mg者，可出現腎上腺皮質功能減退，應定期監測腎上腺皮質功能；局部大面積用藥并采用封包療法者，應定期進行 ACTH興奮試驗、午前血漿類固醇和尿液游離類固醇測定，以監測HPA軸功能；建議接受長期吸入本品治療的患兒定期監測身高。

參考文獻

[1] 陳新謙，金有豫.新編藥物學，第13版，北京：人民衛生出版社，1992，275.

[2] 宋瑩[1]；王偉[1]；苗姝[2].噻托溴銨和沙美特羅/丙酸氟替卡松聯合治療穩定期慢性阻塞性肺疾病患者的療效觀察.中國醫師進修雜志：內科版.2009.65-67

[3] 修清玉，唐昊. 哮喘藥物治療進展[J].實用醫院臨床雜志，2009，6（5）：15-17.