糖尿病性骨質疏松的研究進展

[摘要] 糖尿病性骨質疏松（ Diabetic osteoporosis，DOP） 是指糖尿病（ Diabetes mellitus，DM） 并發的單位體積內骨量減少、骨組織微細結構改變、骨強度減低、骨脆性增加等易發生骨折的一全身性、代謝性骨病，是糖尿病在骨骼系統的重要并發癥之一。嚴重影響患者的生活質量，并為社會帶來嚴重的經濟負擔。該文將從發病機制、診斷指標與臨床治療方面進行了綜述，認為隨著醫療技術的發展，DOP的治療將進一步發展。

[關鍵詞] 糖尿病；骨質疏松；發病機制；診斷指標；臨床治療

[中圖分類號] R4 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2015）02（a）-0194-03

骨質疏松癥（Osteoporosis，OP）作為一組全身性的骨骼疾病分為以下幾類：原發性骨質疏松癥；繼發性骨質疏松癥和原因不明的特發性骨質疏松癥。其中繼發性骨質疏松癥中的糖尿病性骨質疏松（Diabetic Osteoporosis，DOP）已成為當今社會嚴重危害人類健康水平和生活質量的慢性隱匿性疾病之一。該文將從糖尿病性骨質疏松的發病機制、診斷、治療方面做一綜述。

1 糖尿病性骨質疏松的發病機制

1型糖尿病對骨的影響：目前統一認為其可以導致骨量減少，而2型糖尿病骨量及BMD的影響目前尚缺乏統一的認識，除了年齡、性別、種族、營養狀況意外，其可能的影響因素可能有以下幾個方面。

1.1 遺傳因素

有研究認為DOP發生與遺傳有一定相關性，其主要是與調節鈣磷代謝的激素，與其受體基因和細胞因子等有關。外國學者Hampson、LA等研究表明攜有I型膠原基因的多態性與糖尿病患者骨密水平相關，且若抑制核心結合因子α1（cbfα1）的表達會導致骨膠原合成的障礙。也有學者在研究維生素D受體基因多態性時發現，其可能影響糖尿病患者BMD。另外，骨鈣素、基質金屬蛋白酶（MMP）-13、血管內皮生長因子（VEGF）等的表達也與糖尿病患者的骨密度密切相關。

1.2 胰島素缺乏

糖尿病患者都存在不同程度的胰島素分泌絕對或相對不足，胰島素可通過多種途徑有新故代謝。①在成骨細胞表面存在有胰島素的受體，通過與胰島素結合刺激成骨細胞的合成，胰島素缺乏時，其作用減弱，成骨細胞數量減少，引起骨質疏松。②胰島素缺乏或敏感性降低會影響維生素D和腎臟1-α羥化酶的活性，使機體對鈣磷的吸收明顯下降，最終動員骨鈣，發生骨質疏松。③胰島素還可抑制腺苷酸環化酶，減少環磷酸腺苷（cAMP）的合成，cAMP增高促進骨吸收，使骨量減少或丟失。④胰島素會抑制成骨細胞合成骨鈣素（BGP），BGP除了與類骨的礦化有關外，還能增強胰島素的敏感性。

1.3 高血糖

①血糖過高時會導致滲透性利尿，會導致大量離子從尿中排出，其中尿鈣增多，會引起血鈣濃度下降，調節甲狀旁腺素（PTH）使之分泌增加，使破骨活性增強，骨吸收增加，導致DOP。②高血糖還可通過某些信號轉導途徑誘導成骨細胞凋亡和抑制其分化。如通過氧化應激、糖基化終末產物（AGEs）形成、蛋白激酶C活化等。

1.4 性激素

雌激素和雄激素是人體內主要的性腺激素，在骨質疏松中起重要作用，一般認為雄激素與成骨細胞的分化有關，雌激素可能與骨吸收相關。長期血糖增高會導致卵巢功能受損，使雌二醇（E2）分泌減少，刺激PTH增加和降鈣素（CT）減少。我國學者[1]通過將2型糖尿病大鼠模型行雙側卵巢切除后發現其骨密度明顯減低。糖尿病患者曲細精管管壁細胞功能受損，使睪酮合成分泌降低，睪酮對于維持男性骨量有重要作用。男性糖尿病患者血清睪酮水平與骨密度有一定的相關性，睪酮水平降低會導致破骨細胞活性增強，發生骨質疏松。

1.5 糖尿病慢性并發癥

長期血糖增高，糖尿病患者會導致各種慢性并發癥。糖尿病合并肝損害時患者維生素D代謝障礙，會影響1，25（OH）2D3的形成，影響腸道對鈣的吸收。糖尿病腎病時，患者腎小管濾過和重吸收功能均受到影響，尿鈣排出增多，血鈣下降，引起繼發性甲狀旁腺功能亢進，動員骨鈣，使骨量下降。也可通過影響1-α羥化酶活性，影響1，25（OH）2D3的形成。糖尿病微血管病變同樣會使骨組織內部微血管的血流分布受到影響，骨組織血液供應不足，自然會導致代謝受阻。另有研究指出，下肢血管病變的患者，腰椎等部位的骨密度值較下肢血管正常組下降[2]。

1.6 口服降糖藥物

增加骨折風險性的藥物：①噻唑烷二酮類：因能改善胰島素抵抗廣泛應用于2型糖尿病患者的治療中。最近的研究顯示在增加胰島素敏感性的同時，會增加骨質疏松的發病率和骨折的發生風險。可能的機制是過氧化物酶增殖體受體介導的間質前體胞從成骨細胞向脂肪細胞轉變， 導致骨形成及骨密度的減少，在我國也有同樣的研究[3]。②磺脲類：我國學者[4]通過研究磺脲類對成骨細胞自噬和凋亡的分子機制得知磺脲類降糖藥可能會通過mTOR-非依賴途徑誘導細胞自噬，降低成骨細胞分化功能，從而導致骨質疏松。

降低骨折風險性的藥物：①二甲雙胍：作為糖尿病患者降糖的一線藥物，最近的研究發現其對骨代謝具有和胰島素相同刺激骨細胞形成的作用。流行病學調查發現口服二甲雙胍的患者較正常對照組相比，其骨折發生率有所降低。②胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和 二激肽酶IV（DPP-4）抑制劑，作為新型的降糖藥物亦具有保護骨代謝的潛能[5]。

2 糖尿病性骨質疏松的診斷指標

DOP的診斷不能只依靠一些單獨的指標，而是應該綜合各項指標早期診斷。除了傳統的雙能X線吸收法（DXA）是目前國際公認的骨密度檢查方法，但其具有放射性，對早期骨量減少不夠靈敏，一些骨代謝指標已為國際骨質疏松基金會發表并推薦使用。這些骨代謝指標主要包括骨形成指標和骨吸收指標[6]。

2.1 骨形成指標

骨堿性磷酸酶（B-ALP）、骨鈣素（OC）、1型前膠原氨基末端肽（P1NP）、1型前膠原羧基末端前肽（P1CP）、25-羥維生素D3等。

①骨堿性磷酸酶（B-ALP）：B-ALP是成骨細胞的胞外酶，來源于成骨細胞，不受肝腎等疾病的影響，故其特異性和敏感性均較高。成骨細胞的活性增強，B-ALP分泌增加。②骨鈣素（OC）是成骨細胞分泌的一種特異性非膠原蛋白。骨鈣素和骨礦化同時出現，作為成熟的成骨細胞的標志。新近研究發現，OC不但參與骨的形成，而且在能量代謝方面也有一定的調節作用。有研究發現[7]糖尿病患者在病程初期，其體內未羧化的骨鈣素對血糖的升高而增高，隨病情進展其含量下降，與胰島素的敏感性呈正相關，是2型糖尿病的獨立保護因素。③1型前膠原羧基末端肽（P1NP）、1型前膠原羧基末端前肽（P1CP）：骨基質主要由膠原組成其中1型膠原的含量占90%以上，其中P1CP和P1NP就是在特異性酶的作用下分解下來的羧基和氨基末端肽，除少量沉積在骨基質上，大部分進入血循環。血清P1CP、P1NP 濃度的變化能特異地反映1型膠原的代謝水平，反映骨的合成代謝。2 型糖尿病患者中P1NP濃度較健康人群下降，同時反映破骨細胞膠原降解的靈敏指標P1CP 水平也明顯高于健康對照組[8]。④25-羥維生素D3（25-OHD3）：是調節骨代謝及鈣穩態的活性維生素D，可以促進鈣磷吸收和預防骨質疏松的發生。25-OHD3 在血液中濃度最高，半衰期最長，是反映體內維生素D水平的重要指標[9]，對于DOP的早期診斷有重要價值。

2.2 骨吸收指標

I型膠原交聯末端肽、抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）、尿膠原脫氧吡啶啉（DPD）。

①I型膠原交聯末端肽：是I型膠原的講解產物，分為I型膠原交聯N末端肽（NTX）和I型膠原C端末端肽（CTX），NTX是評價骨吸收和骨丟失的具有高度特異性敏感性的指標[10] CTX是評價破骨細胞活性和骨吸收可靠的生化指標。且這兩項指標均與2型糖尿病患者的長期高血糖有相關性。②抗酒石酸酸性磷酸酶（TrACP）：血液中的TrACP主要來源于骨吸收時破骨細胞的釋放，是堿性磷酸酶的一種同工酶。其活性與破骨細胞活性和骨吸收狀況平行，且不易受外界因素影響。在糖尿病患者體內，由于胰島素的相對或絕對缺乏，血液中TrACP活性增加[11]，且有研究指出，糖尿病患者的糖化血紅蛋白水平與TrACP存在 顯著相關性[12]。③尿膠原脫氧吡啶啉（DPD）：DPD存在較為局限，只存在于骨組織中，從尿液中排除，且DPD不受肝臟代謝和飲食影響，特異性高，是較好的評價骨吸收的指標。糖尿病患者體內代謝紊亂，長期高血糖導致尿膠原吡啶啉/肌酐比值增高，尿膠原脫氧吡啶啉排泄率明顯高于正常。

3 糖尿病性骨質疏松的治療

DOP由于危害較大，影響因素多，我們必須做到早發現、早診斷、早治療，減少痛苦。一般我們主要從治療原發病和骨質疏松兩方面著手。

3.1 控制血糖

早期及時、有效的控制血糖可以減緩骨質疏松的發生，有關人士分析糖尿病患者血糖控制越好，BMD越高，DOP的患病率約低，并且胰島素治療可以提高BMD。

3.2 補充鈣劑及維生素D

鈣劑是保證骨健康的基本補充劑，適當的補充可以減緩骨量丟失，改善骨礦化。而且與作為輔助鈣劑吸收的維生素D聯合使用，效果會更顯著。維生素D一般補充的是活性維生素D，如1，25（OH）D3，除了可以增加腸道對鈣的吸收，還可抑制甲狀旁腺增生，調節鈣代謝。但是，作為脂溶性維生素，因注意其安全劑量范圍 。

3.3 雙磷酸鹽

破骨細胞活性下降、細胞凋亡，強有效的抑制破骨細胞活性，因為抑制了破骨，成骨就超過破骨，使骨量獲得持續性凈增加。臨床試驗顯示：雙磷酸鹽能有效的降低椎體和非椎體的骨折風險。目前國內批準上市的主要由二代阿侖膦酸鈉（福善美）、伊班膦酸鈉和唑來磷酸鈉等制劑。

3.4 降鈣素

調節鈣磷代謝的激素之一，可以抑制骨吸收，減少破骨細胞數量，抑制腎小管對鈣磷等離子的重吸收，增加尿鈣的排除。研究顯示鮭魚降鈣素能顯著降低36%的新發椎體骨折。目前應用于臨床的降鈣素類似物有2種：鮭魚降鈣素和鰻魚降鈣素。其中鮭魚降鈣素最為常用，有注射劑和鼻噴劑兩種。它具有中樞性和外周性陣痛作用，對疼痛明顯的更適用。

3.5 雌激素及雌激素受體調節劑（SBRM）

隨著絕經期雌激素水平的下降，是其骨量減少的重要原因。女性患者加用雌激素對DOP有肯定的療效。因近年來，有研究發現應用雌激素后會增加乳腺癌、子宮內膜癌的風險，目前已不主張作為一線藥物使用。選擇性雌激素受體調節劑（SBRM）則不會增加以上兩種腫瘤的風險，而且對心臟還有一定的保護作用。現有的雌激素受體調節劑是雷洛昔芬（易維特）。

3.6 甲狀旁腺素（PTH）

PTH小劑量間歇應用有效促進骨形成，增加骨密度，降低骨折發生率。目前臨床主要由重組人PTH 1-34和重組人PTH 1-84。由于PTH為注射給藥，且價格昂貴，目前只局限于嚴重骨質疏松的患者或者其他抗骨質疏松藥物不能耐受的患者。在應用過程中，要注意高鈣血癥和堿性磷酸酶增高的患者不能使用。

3.7 鍶鹽

近年來新出現的一個藥物，可以增加成骨活性，促進骨形成，又可以抑制破骨細胞活性--雷奈酸鍶，是一種人工合成的鍶鹽。是目前唯一一個對骨代謝具有雙重調節作用的藥物。可以增加骨密度，降低骨折風險，且用法簡單，不良反應輕，具有很好的應用前景。

4 結語

糖尿病性骨質疏松作為一種常見的合并癥且后期危害嚴重，但是目前尚未引起廣泛重視，許多聯合方案的應用也尚未達成共識，骨質疏松的治療仍面臨巨大的挑戰。在臨床工作中，早起診斷和預防至關重要。由于其病因和發病機制復雜，還需要我們不斷的研究探索。

相信隨著醫療技術水平的發展，糖尿病性骨質疏松癥診療程中將有更多的新興技術的涌出，為DOP的治療提供新的方向。

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（收稿日期：2014-11-01）