尼卡地平對腦缺血的藥理作用及臨床研究

摘要：尼卡地平是一種新型臨床藥品，它是通過靜脈來傳導二氫吡啶類的鈣通道阻斷劑，其醫學原理是擴張動脈血管，但是不會對心肌的變時和變力性產生明顯影響。最近幾年來，科研人員通過動物實驗證明尼卡地平具有良好的脂溶性，且PKa相對較低，能夠在缺血細胞膜內快速溶解和分布，對腦缺血性損傷治療具有較好的效果。另外，根據細胞凋亡理論可以證明尼卡地平能夠導致bcl-2上升，這會顯著減少凋亡細胞數量，從而保護大腦不受進一步損害。本文總結和分析了近十年來尼卡地平對腦缺血臨床治療案例，對尼卡地平治療腦缺血的醫學原理進行了深入總結和分析，為指導臨床實踐提供可靠理論指導。

關鍵詞：尼卡地平；腦缺血；藥理作用；臨床研究

尼卡地平是一種通過靜脈來傳導二氫吡啶類的鈣通道阻斷劑，具有良好的脂溶效果和較低的離解性，能夠在缺血細胞膜內快速分布和溶解，在腦缺血情況下進行再灌注有可能損害血腦屏障，尼卡地平有利于穩定和修復血腦屏障，促進大腦局部部位新陳代謝。有研究顯示[1]：將NC -PLGA微球和尼卡地平注入人腦鬧池中，可以減緩基底動脈中的血流運動速度，基底動脈的直徑明顯升高，血管壁的病理改變得到明顯改善，繼而改善腦缺血癥狀。

1尼卡地平治療腦缺血癥狀的醫學原理

2004年，王天龍[2]對尼卡地平在各類疾病中臨床應用做以詳細的闡述，其中對其藥理機制進行解析：在麻醉狀態下給予尼卡地平，具有有效的血管擴張作用，尼卡地平對器官血流量變化的影響是以麻醉狗為研究對象，通過臨床試驗發現，尼卡地平能夠加快動脈血流速度，作用順序依次為椎動脈>冠狀動脈>股動脈>腎動脈，由于尼卡地平對基底動脈及冠狀動脈藥理反應十分靈敏，因此在臨床實踐中對患者使用尼卡地平，不僅具有降血壓的作用，還可以改善腦、心等重要器官的血流量，保護靶器官，可在臨床上可以被用于緩解腦血管痙攣引起的腦缺血等。尼卡地平之所以能夠緩解腦缺血，這與其具有腦血管擴張功能有關，尼卡地平能夠對人腦中的冠狀血管進行擴張，疏通血管，降低腦血栓、腦栓塞、腦動脈硬化病發概率，具有十分明顯的治療效果，在臨床實踐中被廣泛應用。

除此之外，尼卡地平治療人腦缺血的基本原理是：它能夠有效避免缺血組織細胞出現鈣超載情況，通過將細胞中的鈣離子導流出去，可以避免再灌注引發的心肌及腦缺血損傷，促進缺血組織細胞新陳代謝，同時借助磷酸酶的去磷酸化作用促進bcl-2快速生成；遏制缺血組織細胞內的鈣內流，減少細胞內鈣超載，修復bcl-2。尼卡地平能夠促進bcl-2上升，后者會減緩凋亡細胞數，從而避免人腦進一步遭受損害[3]。

2尼卡地平單獨使用對腦缺血的臨床試驗

有研究人員從心血管缺血再灌注損傷出發研究尼卡地平的醫學藥理，他們通過研究發現[4]：用兔子活體作為試驗對象，對四組每組六只兔子進行比較試驗，分別進行如下分組：對照組（缺血/再灌注組），電針刺組，尼卡地平組，電針刺+尼卡地平組。采用物理外力閉合心臟冠狀動脈，30min后形成缺血并松開進行灌注。對第二組試驗兔子活體進行電針刺激，形成缺血后再使用尼卡地平，分別在缺血前后30min進行再灌注，2h后抽取靜脈血進行分析，測出多巴胺血液比重。通過研究發現，尼卡地平對缺血/再灌注后Hsp70 mRNA的表達具有明顯效果，血液中的多巴胺含量明顯要低得多，因此血管擴張效果最明顯。蘇州醫科大學在此基礎上，將尼卡地平的缺血模式研究推廣到腦缺血領域，選擇的實驗對象為沙土鼠。成浩[5]選用30只小白鼠活體作為實驗對象，將它們分成三個試驗對比組，即假手術組、缺血組和尼卡地平處理組，其中假手術組只進行常規手術操作，不發生腦缺血；缺血組物理隔斷頸動脈，形成腦缺血癥狀；尼卡地平組在形成腦缺血前采用肌肉注射尼卡地平，3d后提取小白鼠腦組織進行化驗分析，發現錐體細胞數量大幅下降，受損細胞數量明顯增多；而尼卡地平處理組的正常錐體細胞數最多，受損細胞數量較少。我們可以解釋為：腦缺血再灌注會損害血腦屏障，而采用尼卡地平可以避免這種情況發生；腦缺血癥狀緩解后鈣離子會快速回流到細胞內，從而促進細胞新陳代謝，恢復大腦正常供血。

3尼卡地平混合使用對腦缺血的臨床試驗

有研究人員在單獨使用尼卡地平時出現了其他并發癥狀，因此不能判斷尼卡地平可以安全保護大腦，因此必須要采用混合用藥來彌補這個缺陷。王屹[6]采用異丙酚與尼卡地平混合使用的方法，通過物理隔斷小白鼠頸動脈認為形成腦缺血癥狀，將小白鼠分成三組進行試驗，即尼卡地平組、異丙酚組以及二者混用組，通過對比三組小白鼠缺血情況，發現尼卡地平組與異丙酚混用組小白鼠腦中的 凋亡細胞數量最少。因此，采用尼卡地平與異丙酚混用處理，可以有效減少大腦中凋亡細胞數量，這可以有效避免單獨使用尼卡地平帶來并發癥狀的問題。另外，還有研究人員[7]采用參附注射液聯合尼卡地進行動物活體研究，發現使用尼卡地平參附注射液以及兩者混合使用對大腦皮層區神經元造成短暫性腦缺血再灌后，與未經處理的缺血對比發現，前者小白鼠腦中凋亡細胞數量明顯要少得多。因此，對于腦缺血癥狀處理，可以考慮采用尼卡地平參附注射液并使用混合用藥處理，可以顯著降低神經細胞凋亡數量。本實驗還定位該藥的作用機制中bcl-2為重要因子，其腦保護作用與腦細胞中不bcl-2蛋白增強有關。本實驗先采用物理隔斷頸動脈造成大腦缺血后，再灌注，五分鐘后提取大腦皮層錐體神經元進行化驗分析，發現缺血組織中有大量凋亡細胞出現，因此可以判斷在短暫性腦缺血情況下再灌注導致的遲發性神經元死亡與神經細胞的凋亡。

4結論

本例中通過對近10年尼卡地平對腦缺血的臨床研究文獻進行歸納、總結。證明尼卡地平在擴張腦血管、舒張血管平滑肌，保護缺血、缺氧的腦組織，增加患者全腦血流量，改善腦血管疾病后遺癥患者自覺癥狀等方面作用顯著，建議在臨床推廣應用，但考慮到此類研究多局限在動物實驗，今后需要繼續努力的方向為進行更大、更多臨床研究為治療缺血性腦損傷提供科學可靠的參考依據。

參考文獻：

[1]孫曉歐，王中，石建，等.腦池內局部應用尼卡地平多聚體緩釋微球治療腦血管痙攣的實驗研究[J].中華神經外科雜志，2011，27（11）：1177-1179.

[2]王天龍.尼卡地平在臨床醫學中的應用[J].中華醫學會全國麻醉學術年會知識更新講座，2004.

[3]王屹，柳子明，周海燕.尼卡地平聯合異丙酚預處理對沙鼠缺血后再灌注神經細胞凋亡的影響[J].中華急癥醫學雜志，2003，12（5）：312-315.

[4]王震虹，王祥瑞.電針刺復合尼卡地平對缺血/再灌注心肌的保護作用[J].中國急救醫學，2004，24（7）：497-500.

[5]成浩，楊建平.尼卡地平對腦缺血后海馬CAI錐體神經元的影響[J].蘇州大學學報（醫學版），2012，22（5）：521-523.

[6]王屹，柳子明，周海燕.尼卡地平聯合異丙酚預處理對沙鼠缺血后再灌注神經細胞凋亡的影響[J].中華急診醫學雜志，2003，12（5）：312-315.

[7]張義軒，馬傳根.沙土鼠腦缺血后再灌注神經細胞凋亡與參附注射液聯合尼卡地平預處理的影響[J].中國組織工程研究與臨床康復，2007，11（12）：2357-2360.

編輯/張燕