新型抗抑郁藥物和第二代抗精神病藥物聯(lián)合使用時(shí)藥效學(xué)影響及安全性研究

摘要：目前臨床常見(jiàn)聯(lián)合使用新型抗抑郁藥物和第二代抗精神病藥物（second-generation antipsychotics，SGA）。本文對(duì)這兩類(lèi)藥物聯(lián)合使用時(shí)藥物藥效動(dòng)力學(xué)的相互影響的相關(guān)研究做簡(jiǎn)要的綜述。

關(guān)鍵詞：新型抗抑郁藥物；SGA；聯(lián)合用藥；藥效動(dòng)力學(xué)；藥物不良反應(yīng)

新型抗抑郁藥和SGA聯(lián)合用藥的藥效動(dòng)力學(xué)研究目前尚淺。臨床上，對(duì)于難治性抑郁和強(qiáng)迫癥，聯(lián)合用藥可能取得更好的效果，但目前這方面的研究數(shù)據(jù)仍不充分。新型抗抑郁藥和SGA聯(lián)合使用時(shí)，臨床醫(yī)生需要注意安全性問(wèn)題。

1 新型抗抑郁藥物和SGA藥效動(dòng)力學(xué)影響的機(jī)制

新型抗抑郁藥在抑郁癥、強(qiáng)迫癥、焦慮癥、慢性軀體疼痛等多種疾病中有明確的療效。大多數(shù)參考書(shū)指出新型抗抑郁藥可能通過(guò)抑制再攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體而發(fā)揮作用，如5羥色胺再攝取抑制劑、5羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑、選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑、去甲腎上腺素和多巴胺再攝取抑制劑等。但這些藥物起效的具體機(jī)制均未能明確，且不同藥物對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)體的抑制程度及時(shí)間不一致。

SGA對(duì)精神分裂癥、其他重癥精神病和精神病性障礙的治療中有一點(diǎn)療效。大部分SGA是多巴胺D2受體拮抗劑，包括氨磺必利、阿塞那平、氯氮平、伊潘立酮、魯拉西酮、奧氮平、帕利哌酮、喹硫平、利培酮、齊拉西酮，而阿立哌唑是D2受體部分激動(dòng)劑。

它們之間的藥效動(dòng)力學(xué)影響可能發(fā)生在作用位點(diǎn)，也可能通過(guò)沒(méi)有血漿濃度變化的修飾作用引起。這些藥效學(xué)的影響，有些等同于單個(gè)藥物作用的總和，有些大于單藥作用的總和，有些相互拮抗而抵消藥效[1]。

2 新型抗抑郁藥物和SGA藥效學(xué)具體影響

一份關(guān)于抑郁癥輔助治療的薈萃分析表明，阿立哌唑、奧氮平、喹硫平和利培酮在臨床抑郁癥的治療中起到輕中度輔助作用，但藥物不良反應(yīng)增加比較明顯[2]。隨機(jī)臨床試驗(yàn)表明，SGA與抗抑郁藥物有協(xié)同作用，可以增加重度抑郁癥的治療效果。在精神病性抑郁的相關(guān)研究中，研究表明聯(lián)合使用新型抗抑郁藥物和SGA優(yōu)于單一用藥。聯(lián)合使用氟西汀和奧氮平治療雙相抑郁，可以增加療效，薈萃分析同樣指出藥物副反應(yīng)也頻繁發(fā)生[3]。分析顯示，在強(qiáng)迫癥的治療中，抗抑郁藥物基礎(chǔ)上加用喹硫平或利培酮可增加療效。根據(jù)臨床指南，對(duì)SSRIs反應(yīng)較差的強(qiáng)迫癥，可以考慮選擇加用SGA。薈萃分析也證實(shí)，新型抗抑郁藥物可用于改善精神分裂癥的陰性癥狀。

精神科醫(yī)師熟知，抗抑郁劑可能會(huì)使雙向抑郁轉(zhuǎn)為躁狂。有研究指出，安非他酮、5羥色胺再攝取抑制劑較三環(huán)類(lèi)和SNRI風(fēng)險(xiǎn)要低。薈萃分析提示，心境穩(wěn)定劑不能阻止抗抑郁藥物誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)相，但SGA具有這個(gè)功能。抗抑郁藥是否會(huì)減弱SGA的心境穩(wěn)定作用，需要更多的研究以明確。

3 新型抗抑郁藥物和SGA聯(lián)合使用時(shí)的藥物副反應(yīng)

臨床上安非他酮可能引起體重減輕，而抗精神病藥物可引起體重增加，是否可以使用安非他酮對(duì)抗SGA的該副作用，尚無(wú)相關(guān)數(shù)據(jù)。流行病學(xué)調(diào)查表明，5羥色胺再攝取抑制劑有增加異常出血的風(fēng)險(xiǎn)，尤其在存在其他危險(xiǎn)因素時(shí)，這可能與5羥色胺消耗血小板有關(guān)。氯氮平可引起靜脈血栓，可能與增強(qiáng)血小板聚集有關(guān)，具體機(jī)制不明。從藥理學(xué)上講，聯(lián)合使用氯氮平和5羥色胺再攝取抑制劑，可以抵消5羥色胺引起的出血風(fēng)險(xiǎn)和氯氮平引起的血栓風(fēng)險(xiǎn)，尚無(wú)相關(guān)研究。

個(gè)案報(bào)道顯示，齊拉西酮可作為單一因素引起5羥色胺綜合征，也可作為輔助因素促成了5羥色胺綜合征。突然停用氯氮平和奧氮平，也可能引起5-羥色胺綜合征。聯(lián)合使用新型抗抑郁藥物，可能會(huì)增加SGA引起的副作用，如體重增加、鎮(zhèn)靜、高血壓、癲癇閾值下降、易怒、惡心和抗膽堿能作用等藥物不良反應(yīng)。如米氮平會(huì)增加SGA鎮(zhèn)靜的副作用。5羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑和SGA聯(lián)合使用，可能增加心動(dòng)過(guò)速和高血壓的風(fēng)險(xiǎn)。大多數(shù)SGA增加癲癇的風(fēng)險(xiǎn)，安非他酮可能會(huì)使這種風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步加大。安非他酮還可能會(huì)使患者精神癥狀加重。一份精神分裂癥使用安非他酮的綜述中，Englisch等人指出安非他酮引起精神癥狀的風(fēng)險(xiǎn)是微乎其微的。

阿立哌唑、魯拉西酮和齊拉西酮可能增加新型抗抑郁藥物導(dǎo)致惡心的風(fēng)險(xiǎn)。米氮平、帕羅西汀、瑞波西汀具有抗毒蕈堿作用，氯氮平、奧氮平及高劑量喹硫平也有該作用，它們同時(shí)使用時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)可能加大。研究顯示，5羥色胺再攝取抑制劑也可能有靜坐不能的風(fēng)險(xiǎn)。Kumar和Sachdev在綜述中表明，阿立哌唑會(huì)增加新型抗抑郁所致靜坐不能的風(fēng)險(xiǎn)。新型抗抑郁藥物和SGA合用，可能增加性功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)。

新型抗抑郁藥物可能引起一些心臟猝死性綜合征。幾個(gè)精神科藥物被警告具有引起QT間期延長(zhǎng)從導(dǎo)致尖端扭轉(zhuǎn)性室速的風(fēng)險(xiǎn)。SGA中，伊潘立酮和齊拉西酮的風(fēng)險(xiǎn)較大。美國(guó)食品藥品監(jiān)督局提出高劑量的西酞普蘭也可能引起QT間期延長(zhǎng)。三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥物和第一代抗精神病藥物，尤其是吩噻嗪類(lèi)抗精神病藥物，有明確的引起尖端扭轉(zhuǎn)型室速的風(fēng)險(xiǎn)。案例報(bào)道，西酞普蘭、氟西汀和舍曲林都有引起尖端扭轉(zhuǎn)型室速的風(fēng)險(xiǎn)。藥物流行病學(xué)指出，齊拉西酮和氨磺必利有類(lèi)似氟哌啶醇的扭轉(zhuǎn)型室速的風(fēng)險(xiǎn)，也有報(bào)道利培酮引起尖端扭轉(zhuǎn)型室速的案例報(bào)道。目前尚無(wú)聯(lián)合使用新型抗抑郁藥物和SGA引起尖端扭轉(zhuǎn)型室速的個(gè)案報(bào)道。但研究顯示，帕羅西汀會(huì)引起伊潘立酮的血藥濃度增加和QT間期的延長(zhǎng)。利培酮和帕羅西汀合用、奧氮平和氟伏沙明合用會(huì)引起QT間期小于10ms的輕度延長(zhǎng)。

4 藥效動(dòng)力學(xué)影響的臨床意義

目前關(guān)于新型抗抑郁藥物和SGA藥效動(dòng)力學(xué)相互影響的研究有限，但與臨床實(shí)踐息息相關(guān)。臨床上添加SGA作為重癥抑郁和強(qiáng)迫癥的輔助治療，已廣泛被臨床醫(yī)生掌握。服用氯氮平的患者，因?yàn)槠渲委煷跋鄬?duì)較窄，如果需要聯(lián)合使用新型抗抑郁藥物，需要考慮藥物的血漿濃度，及可能會(huì)增加抗毒蕈堿的作用，引起心動(dòng)過(guò)速和高血壓。尖端扭轉(zhuǎn)型室速很罕見(jiàn)，但后果嚴(yán)重，但是臨床醫(yī)生在聯(lián)合使用5羥色胺再攝取抑制劑和SGA時(shí)應(yīng)完善心電圖以明確QT間期是否正常。還應(yīng)明確患者有無(wú)猝死家族史、個(gè)人暈厥史、心律失常及心臟病史、電解質(zhì)紊亂以及使用其他可能引起QTc間期延長(zhǎng)的藥物。

參考文獻(xiàn)：

[1]江開(kāi)達(dá).精神藥理學(xué)[M].弟2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2011：180-181.

[2]Spielmans GI，Berman MI，Linardatos E，et al.Adjunctive atypical antipsychotic treatment for major depressive disorder：a meta-analysis of depression，quality of life，and safety outcomes.[J].PLoS Med，2013，10（3）：e1001403.

[3]Silva MT，Zimmermann IR，Galvao TF，et al.Olanzapine plus fluoxetine for bipolar disorder：A systematic review.[J].J Affect Disord，2013，146：310-18.

編輯/成森