艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤治療活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床研究

摘要：目的 探討艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤治療活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效和安全性。方法 對(duì)符合條件的100例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者隨機(jī)分為兩組，實(shí)驗(yàn)組給予艾拉莫德25 mg/次，2次/d，口服，聯(lián)合甲氨蝶呤10 mg/w口服治療；對(duì)照組給予甲氨蝶呤10 mg/w口服治療。療程均為24 w。對(duì)兩組的6、12、18、24 w的療效和不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果 兩組均有明顯療效，實(shí)驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率上比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤治療活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎比單用甲氨蝶呤療效好，并不增加不良反應(yīng)。

關(guān)鍵詞：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；艾拉莫德；甲氨蝶呤

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一種以慢性進(jìn)行性關(guān)節(jié)滑膜病變?yōu)樘卣鞯南到y(tǒng)性自身免疫性疾病。主要表現(xiàn)為侵蝕性關(guān)節(jié)炎及晨僵，致殘率高，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。早期診斷、應(yīng)用改變病情抗風(fēng)濕藥以減少關(guān)節(jié)破壞，改善RA預(yù)后尤為重要。

1資料與方法

1.1一般資料 2012年6月～2013年12月，在本院門診及住院的RA患者100例，符合1987年美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)（ACR）標(biāo)準(zhǔn)診斷[1]。其中男24例，女76例，年齡22～62歲，平均（43.12±6.02），病程1～19年，平均（11.36±2.7）年。③疾病處于活動(dòng)期，簡(jiǎn)明疾病活動(dòng)評(píng)分[2]DAS28>2.6，平均（4.5±1.3）。④患者近1 w內(nèi)無(wú)使用非甾體抗炎藥（NSAIDs）史；近4 w內(nèi)無(wú)使用糖皮質(zhì)激素類藥物史；近2個(gè)月無(wú)使用慢作用抗風(fēng)濕藥史；⑤所有研究對(duì)象均無(wú)惡性高血壓，心力衰竭，消化道潰瘍、出血，嚴(yán)重肝腎疾病，血液系統(tǒng)疾病，內(nèi)分泌疾病，急慢性感染性疾病，惡性腫瘤疾病。

1.2方法 將100例RA隨機(jī)分為兩組。兩組的年齡、性別、病程、疾病活動(dòng)度無(wú)明顯差異。實(shí)驗(yàn)組給予艾拉莫德片25 mg/次，2次/d，口服（先聲藥業(yè)有限公司生產(chǎn)），聯(lián)合甲氨蝶呤片10mg/周（上海信誼制藥廠生產(chǎn)）口服治療；對(duì)照組給予甲氨蝶呤片10 mg/w口服治療。兩組在治療早期均服用一種非甾體類消炎藥控制癥狀。觀察總療程均為24 w。

1.3實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 紅細(xì)胞沉降率（ESR）；C反應(yīng)蛋白（CRP）；肝腎功能；血常規(guī)。

1.4臨床觀察指標(biāo) ①檢查患者雙側(cè)近端指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)、肩關(guān)節(jié)及膝關(guān)節(jié)計(jì)28個(gè)關(guān)節(jié)，得出腫脹關(guān)節(jié)數(shù)（SJC）、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)（TJc）。②應(yīng)用視覺模擬標(biāo)尺（VAS）評(píng)分（0～10 cm）評(píng)價(jià)患者對(duì)自身病情的總體評(píng)估（PGA），醫(yī)生對(duì)患者病情的總體評(píng)估（PhGA）。計(jì)算DAS28。

1.5療效評(píng)價(jià)指標(biāo) 采用美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)制定的ACR20、ACR50來評(píng)價(jià)療效，治療的6、12、18、24 w為療效評(píng)價(jià)點(diǎn)。

ACR20：患者疼痛及腫脹關(guān)節(jié)數(shù)（28個(gè)）有20%的改善以及下列5項(xiàng)中至少3項(xiàng)的改善：①受試者評(píng)估的疼痛（VAS）評(píng)分；②受試者評(píng)估的疾病總體狀況評(píng)分；③研究者評(píng)估的疾病總體狀況評(píng)分；④健康狀況問卷（HAQ）；⑤急性期反應(yīng)物（血沉或CRP）。ACR50采用相同的標(biāo)準(zhǔn)分別定義為50%的改善。

1.6不良反應(yīng) 隨時(shí)記錄患者的不良事件如：發(fā)熱、寒戰(zhàn)、皮疹、腹痛、腹瀉及胃部不適等。每4 w測(cè)定1次血常規(guī)、肝腎功。出現(xiàn)不良反應(yīng)則給予對(duì)癥處理。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)用均數(shù)加減標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間均數(shù)比較用t檢驗(yàn)，組間率比較用χ2檢驗(yàn)。用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理。P<0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 100例RA患者中，治療6、12、18、24 w時(shí)兩組療效比較ACR20差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），ACR50比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），實(shí)驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組，見表1。

2.2兩組在治療過程中均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng) 實(shí)驗(yàn)組的肝功能異常、胃腸道癥狀、白細(xì)胞減少發(fā)生率高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），兩組的不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥治療后均消失。兩組均未發(fā)生發(fā)熱、寒顫、腎功能不全等不良反應(yīng)，見表2。

3討論

RA是以侵蝕性、對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的慢性、全身性自身免疫性疾病。我國(guó)患病率約為0.32%～0.36%。早期診斷，選擇合理治療方案，防止關(guān)節(jié)破壞，提高患者的生活質(zhì)量至關(guān)重要。傳統(tǒng)治療藥物包括非甾體類抗炎藥（NSAIDs），改變病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs），糖皮質(zhì)激素和生物制劑。艾拉莫德是一種新型DMARD，研究發(fā)現(xiàn)艾拉莫德能選擇性抑制環(huán)氧合酶-2（COX-2），減少炎癥組織中前列腺素的產(chǎn)生；抑制炎癥組織釋放緩激肽[3]。因此它不同于傳統(tǒng)的NSAIDs，不僅具有抗炎鎮(zhèn)痛作用，且胃腸道反應(yīng)小。艾拉莫 德[4]能抑制IL-1β、TNF-α，IL-8以及單核細(xì)胞趨化因子-1（MCP-1）。在RA患者體內(nèi)提取的滑膜細(xì)胞中，艾拉莫德能夠顯著降低IL-1、IL-8及集落刺激因子的生成。它能抑制抗原特異性T細(xì)胞增殖；降低RA患者B細(xì)胞產(chǎn)生的IgG和IgM水平[5]；刺激成骨細(xì)胞分化和骨的構(gòu)建；抑制滑膜細(xì)胞共刺激因子表達(dá)和細(xì)胞因子的產(chǎn)生等。甲氨蝶呤作為傳統(tǒng)改變病情抗風(fēng)濕藥，通過抑制細(xì)胞內(nèi)二氫葉酸還原酶，使嘌呤合成受抑制，同時(shí)具有抗炎作用。多中心隨機(jī)對(duì)照研究[6]發(fā)現(xiàn)艾拉莫德50 mg/d組的療效和甲氨蝶呤組相近，抗炎作用和甲氨蝶呤組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在Hara研究中[7]，甲氨蝶呤治療無(wú)效的RA患者加用艾拉莫德后，與單用甲氨蝶呤相比，療效好，耐受性好。對(duì)于活動(dòng)性RA，關(guān)節(jié)侵蝕性更強(qiáng)，更易出現(xiàn)系統(tǒng)性損害，單一用藥治療效果往往欠佳。本研究通過聯(lián)合艾拉莫德和甲氨蝶呤治療活動(dòng)性RA發(fā)現(xiàn)，在治療的6、12、18、24 w兩組療效差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，聯(lián)合用藥組的療效優(yōu)于單一用藥組。兩組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，其主要不良反應(yīng)為肝功能異常、胃腸道反應(yīng)、皮疹、白細(xì)胞減少，予對(duì)癥治療后消失。說明聯(lián)合用藥在提高活動(dòng)性RA療效同時(shí)，并不增加不良反應(yīng)，即療效好，耐受性好，從而為活動(dòng)性RA提供新的治療方案。

參考文獻(xiàn)：

[1]Arnett FC，Edworthy SM，Bloch DA，etal.The American Rheumatoid Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis[J].Arthritis Rheum，1988，31（3）：315-324.

[2]Aletaha D，Ward MM，Machold KP，et a1.Remission and active disease jn rheumatnid arthritis：defining criteria for disease activity states[J].Arthritis Rheum，2005，52：2625-2636.

[3]Tanaka K，Shimotori T，Majino S，et al.Pharmacological studies on 3-formylamino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-one（T-614），a novel antiinflammatory agent.3rd communication：the involvement of bradykinin in its analgesic actions[J]..J Pharmacobiodyn，1992，15（11）：641-647.

[4]Yamamoto M，Urata N，Yamamoto T，et a1.Effect of a disease.Modifying antirheumatic drug，iguratimod（T614）on inflammatory cytokine production[J].Jpn Pharmacol Ther，2007，35（9）：551-559.

[5]Tanaka K，Yamanloto T，Aikawa Y，et al.Inhibitory effects of an anti-rheumatic agent T-614 on immunoglobulin production by cultured B cells and rheumatoid synovial tissues engrafted into SCID mice.[J].Rheumatology（Oxford），2003，42（11）：1365-1371.

[6] Lu LJ1， Bao CD， Dai M，etal. Multicenter， randomized， double-blind， controlledtrialoftreatmentofactive rheumatoid arthritis with T-614compared with methotrexate，Arthritis[J].Rheum， 2009，61（7）：979-987.

[7]HaraM1，AbeT，SugawaraS，et al.Long-term safety study of iguratimod in patients with rheumatoid arthritis[J].Mod Rheumatol，2007，17（1）：10-16.編輯/張燕