腫瘤氨基酸代謝PET顯像研究進(jìn)展

聶大紅，唐剛?cè)A

（1.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院 放 療科，廣東 廣 州 510080；2.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院 核 醫(yī)學(xué)科，廣東 廣 州 510080）

被稱為“活體病理顯像”的正電子發(fā)射斷層（PET）顯像作為現(xiàn)代最先進(jìn)的分子影像技術(shù)之一，已在全世界得到廣泛的應(yīng)用，在腫瘤早期診斷、全身顯像和動(dòng)態(tài)顯像方面比其他分子影像學(xué)技術(shù)具有明顯的優(yōu)勢(shì)，并可指導(dǎo)腫瘤治療。利用腫瘤代謝異常特點(diǎn)，PET可對(duì)腫瘤進(jìn)行糖代謝、類脂代謝、核酸代謝和氨基酸代謝顯像，PET代謝顯像在腫瘤分子顯像中占有重要地位，可解決代謝組學(xué)無(wú)法解決的活體腫瘤代謝顯像問(wèn)題。18F-氟代脫氧葡萄糖（18F-FDG）是目前常用的腫瘤PET顯像劑（藥物），已成功地應(yīng)用于臨床腫瘤的良惡性鑒別、腫瘤惡性程度評(píng)價(jià)以及腫瘤治療效果監(jiān)測(cè)等。但18F-FDG還存在特異性差、某些腫瘤細(xì)胞不攝取以及炎癥細(xì)胞也有攝取等問(wèn)題，從而造成對(duì)腫瘤鑒別診斷時(shí)會(huì)出現(xiàn)一定假陽(yáng)性或假陰性結(jié)果［1－2］。氨基酸代謝顯像是重要的代謝分子顯像，可彌補(bǔ)糖代謝的不足。本文在國(guó)內(nèi)外綜述［1－5］基礎(chǔ)上對(duì)腫瘤氨基酸代謝PET顯像基本原理、氨基酸PET藥物制備方法，以及氨基酸代謝PET顯像臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 基本原理

氨基酸是生命活動(dòng)中最基本的物質(zhì)，是生命代謝的物質(zhì)基礎(chǔ)。腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)除需要攝取葡萄糖，還需要大量氨基酸，尤其是構(gòu)成人體蛋白質(zhì)的L-α－天然氨基酸（圖1a）。腫瘤惡性化程度增強(qiáng)可引起腫瘤組織的快速生長(zhǎng)和細(xì)胞無(wú)限制增殖，需要攝取并消耗大量的氨基酸，導(dǎo)致機(jī)體氨基酸代謝缺陷［6］，因而腫瘤惡性化程度與氨基酸代謝異常密切相關(guān)。氨基酸代謝包括氨基酸參入蛋白質(zhì)的合成代謝和參與氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)的分解代謝。惡性腫瘤細(xì)胞增殖速率增加可引起氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)速率和參入蛋白質(zhì)合成速率增加，這樣腫瘤細(xì)胞攝取氨基酸機(jī)理涉及氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)和蛋白質(zhì)合成。對(duì)于腫瘤分子顯像，腫瘤細(xì)胞攝取氨基酸機(jī)制主要反映氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)而不是參入蛋白質(zhì)合成，且許多非天然氨基酸并不參入蛋白質(zhì)合成，卻涉及氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)［1，3－5］，可見氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)可能比氨基酸參入蛋白質(zhì)合成更為重要。

圖1 天然L-α－氨基酸結(jié)構(gòu)（a）及其放射性標(biāo)記位置（b）Fig.1 Structure（a）and radiolabeling position（b）of natural L-α-amino acids

在許多腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，某些氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體具有過(guò)度表達(dá)或上調(diào)作用［5］，而正常組織或炎癥組織中表現(xiàn)出低表達(dá)或不表達(dá)。惡性腫瘤細(xì)胞通過(guò)氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體可高度攝取氨基酸，滯留在腫瘤細(xì)胞中的氨基酸發(fā)生代謝或以原型氨基酸存在，因而氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體可作為研制氨基酸PET分子探針的特異性靶標(biāo)。由于腫瘤細(xì)胞對(duì)氨基酸的需求量遠(yuǎn)大于正常組織，將正電子核素標(biāo)記氨基酸引入體內(nèi)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)氨基酸選擇性攝取，因而腫瘤細(xì)胞中標(biāo)記氨基酸及其濃度可反映腫瘤細(xì)胞代謝和氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)狀況，從而可實(shí)現(xiàn)活體PET分子顯像。

氨基酸是通過(guò)膜相關(guān)的載體蛋白（即氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體）進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中已鑒別出20多種獨(dú)特的氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體［5］。氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)主要有：Na＋-依賴型氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，包括系統(tǒng)ASC（丙氨酸－絲氨酸－半胱氨酸優(yōu)先）、A（丙氨酸優(yōu)先）、N（底物為谷氨酰胺、天冬酰胺和組氨酸）、X－AG（轉(zhuǎn)運(yùn)L-谷氨酸、D-／L-天冬氨酸）和B0＋（轉(zhuǎn)運(yùn)中性和堿性氨基酸）［5－9］；Na＋-非依賴型氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，包括L（亮氨酸優(yōu)先）、y＋（CAT）（選擇性轉(zhuǎn)運(yùn)堿性氨基酸）、y＋L（轉(zhuǎn)運(yùn)中性和堿性氨基酸）、b0＋（轉(zhuǎn)運(yùn)中性和堿性氨基酸）、X－C（轉(zhuǎn)運(yùn)胱氨酸和谷氨酸）［5－9］。氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體系統(tǒng) A、系統(tǒng)L和系統(tǒng)ASC是最常見的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，其機(jī)理示于圖2［9］。對(duì)于不同氨基酸顯像劑，其涉及的氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)作用機(jī)理是不同的。利用不同氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑，可研究各種氨基酸顯像劑的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)理。2-氨基-2-去甲菠烷羧酸（BCH）為系統(tǒng)L和B0＋的抑制劑，L-絲氨酸為系統(tǒng)ASC的抑制劑，L-γ－谷氨酰基苯胺為系統(tǒng)ASCT2的抑制劑，α－甲氨基異丁酸（Me AIB）為系統(tǒng)A的抑制劑，L-谷氨酰胺為系統(tǒng)N的抑制劑，L-谷氨酸為系統(tǒng)X－C和系統(tǒng)X－AG的抑制劑，L-天冬氨酸為系統(tǒng)X－AG的抑制劑，L-精氨酸、L-賴氨酸和組氨酸為陽(yáng)離子氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)（y＋、y＋L、b0＋）的抑制劑，亮氨酸是 Na＋依賴B0和非Na＋依賴b0，＋r BAT轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的抑制劑，也是非Na＋依賴L轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的優(yōu)先底物［8］。

圖2 氨基酸（AA）轉(zhuǎn)運(yùn)體系統(tǒng)A（B）、系統(tǒng)L（C）和系統(tǒng)ASC（D）原理示意圖Fig.2 Schematic depiction of system A（B），system L（C），and system ASC（D）transporters

2 氨基酸PET藥物

理想的氨基酸PET藥物應(yīng)符合以下條件［1－3］：（1）能快速轉(zhuǎn)運(yùn)至腫瘤組織細(xì)胞內(nèi)，在腫瘤細(xì)胞內(nèi)具有較高的攝取和一定時(shí)間的滯留；（2）不與非蛋白質(zhì)和炎癥組織結(jié)合；（3）具有快速的血漿清除率；（4）在腦腫瘤中具有很好的血腦屏障通透性；（5）具有比較簡(jiǎn)便實(shí)用的標(biāo)記方法。目前用于臨床的各種標(biāo)記氨基酸顯像劑基本符合以上條件，但其合成難易程度、體內(nèi)生物分布以及放射性代謝產(chǎn)物各不相同，其作用機(jī)理也有所不同，因而其臨床應(yīng)用范圍有所不同。氨基酸PET藥物按其標(biāo)記位置可分為：［1-11C］氨基酸、標(biāo)記α－碳位氨基酸、標(biāo)記側(cè)鏈氨基酸和N-取代標(biāo)記氨基酸（圖1b）。臨床常用氨基酸PET藥物及其結(jié)構(gòu)見表1和圖3。

表1 臨床常用氨基酸PET藥物Table 1 Routine amino acid tracers f or clinical PET imaging

圖3 臨床常用氨基酸PET藥物的結(jié)構(gòu)Fig.3 Structures of routine amino acid tracers for clinical PET i maging

［1-11C］氨基酸包括［1-11C］天然氨基酸和［1-11C］非天然氨基酸。為不改變天然L-α-氨基酸原型結(jié)構(gòu)，11C通常標(biāo)記于天然氨基酸的羧基碳（-＊COOH）（圖1b C＊）。通過(guò)引入11C-羧基，可用于制備一系列反映蛋白質(zhì)合成的L-［1-11C］標(biāo)記天然氨基酸，即［1-11C］天然氨基酸［1］。其中，L-［1-11C］亮氨酸 （11C-Leu）、L-［1－11C］酪氨酸（11C－TYR）、L－［1－11C］苯丙氨酸（11C-Phe）和L-［1-11C］蛋氨酸（11C-Met），由于不會(huì)改變天然L-α－氨基酸側(cè)鏈及其基本原型結(jié)構(gòu)，參入蛋白質(zhì)合成，在臨床上用于蛋白質(zhì)合成比率的測(cè)定［1，10］。［1-11C］非天然氨基酸為11C標(biāo)記非天然氨基酸羧基碳（-＊COOH）的標(biāo)記氨基酸，如2－氨基-［1-11C］異丁酸（11C-AIB）、1－氨基－環(huán)戊烷基-［1-11C］羧酸（11C-ACPC）、1-氨基－環(huán)丁烷基-［1-11C］羧酸（11C-ACBC）等，不參與蛋白質(zhì)合成而反映氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)，已用于腫瘤 PET 顯像，但報(bào)道較少［1－2］。標(biāo)記α－碳位氨基酸（圖1b R＊2）報(bào)道也較少，如［α-11C-甲基］-α－氨基異丁酸（11CH3－AIB）、［α-11C-甲基］-L-色氨酸（11CH3－A MT）等［11］，其攝取機(jī)理主要反映氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)。

標(biāo)記側(cè)鏈氨基酸（圖1b R＊）包括標(biāo)記側(cè)鏈天然氨基酸和標(biāo)記側(cè)鏈非天然氨基酸。標(biāo)記側(cè)鏈天然氨基酸是指標(biāo)記天然氨基酸側(cè)鏈（R）后不改變其天然L-α－氨基酸原型結(jié)構(gòu)的標(biāo)記氨基酸（圖1），其藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)特性不會(huì)改變。只有很少數(shù)標(biāo)記側(cè)鏈天然氨基酸保持原型結(jié)構(gòu)不變，如 （C-甲 基）-L-蛋氨酸 （11C-MET）等。但絕大多數(shù)標(biāo)記天然氨基酸側(cè)鏈后其原型結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化，如（F-氟乙基）-L-酪氨酸（18F－FET）、2－18F－L－酪氨酸（2－FTyr）、2－18FL-氟代苯丙 氨酸、順式F-L-氟 代 脯 氨酸Cis-FPro）、以及（C-甲基）-L-半胱氨酸MCYS）［12］等，標(biāo)記側(cè)鏈原型結(jié)構(gòu)發(fā)生變化的天然氨基酸就變成了標(biāo)記側(cè)鏈非天然氨基酸。標(biāo)記側(cè)鏈非天然氨基酸包括標(biāo)記天然氨基酸側(cè)鏈后改變天然L-α－氨基酸原型結(jié)構(gòu)的標(biāo)記氨基酸和標(biāo)記非天然氨基酸側(cè)鏈的標(biāo)記氨基酸，亦即包括標(biāo)記側(cè)鏈D型氨基酸和標(biāo)記側(cè)鏈非天然L-α－氨基酸。前者典型例子如甲基）-D-酪氨酸、F-氟代甲基-D-酪氨酸（18FD-FMT）［13］以 及 （C-甲 基 ）-D-半 胱 氨 酸（11C-DMCYS）［14］等；后者典型例子較多，如L-3－18F－α－甲基酪氨酸（18F－FAMT）［2－4］、反式－1－氨基－3－18F－氟代環(huán)丁烷－1－羧酸（18F－FACBC）［1－5，8，11，15］、3－O－甲基－6－18F－L－多巴（18F－OMFD）［15］、S－2－氨基-［1-（F-氟 代 乙 基）-1 H-1，2，3-三 氮 唑-1基－丙酸（18F－AFETP）［4－5，15］、6－18F－L－氟代多巴（18F－FDOPA）［2，4－5，8，11，15］、6－18F－L－間－氟代酪氨酸（18F－FMT）［15］、1－氨基－3－18F－氟代環(huán)戊烷－1－羧酸（18F－FACPC）［5］、（4S）－4－（3－18F－氟丙基）－L－谷 氨 酸 鹽 （BAY 94-9392，18F-FSPG）［4］、4-18F-L-氟代谷氨酸（BAY85-8050，4F-GLU）［15］、L－（5－11C）－谷氨酰胺［16］、（2S，4R）－4－18F－L－谷氨酰胺 （18F－（2S，4R）4F－GLN）［4，15］、18F－（2S，4S）－4－（3-氟丙基）谷氨酰胺［16］、］-5-羥基色氨酸（11C－HTP）［11］、［β－11C］－L－多巴（11C－DOPA）［11］，以及 O－（3－18F－氟丙基）－L－酪氨酸（18F－FPT）［17］和 O－（3－18F－氟 丙 基）－L－色 氨 酸（18F－FPTP）［18］等。其 中，18F－FA MT［2－4］、18F－FET［2－4］、18F－DFMT［13］、2－Ftyr［2］、18F－FDOPA［2－4，19］、18F－FMT［20］、18F－Cis－Fpro［2］、18F－OMFD［15］、18F－FACBC［2－5，15］、18F－FACPC［5］、11C－HTP［19］、11C－DOPA［19］、BAY 94－9392［21］、BAY85－8050［15］和18F－（2S，4 R）4FGLN［22］是已應(yīng)用于臨床腫瘤顯像的PET藥物。在以上氨基酸類顯像劑中，大部分作用機(jī)制涉及氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)，只有少數(shù)涉及蛋白質(zhì)合 成［2，3－5］。2－FTyr和18F－Cis－FPro的 作 用 機(jī)制涉及氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)和蛋白質(zhì)合成［2］。18FFET、18F-D-FMT、F-L-氟代苯丙氨酸、18FFA MT、18F-OMFD、11C-HTP、11C-DOPA、18FFDOPA和18F-FMT攝取機(jī)理主要涉及氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng) L［2，4－5］，18F－FACBC 和18F－FACPC 主要涉及氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng) L和系統(tǒng) ASC［4－5］，18FCis-FPro主要涉及氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)A和系統(tǒng)B0＋［23］，18F-AFETP主要涉及陽(yáng)離子和中性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)［3］，BAY 94-9392主要涉及氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，BAY85-8050主要涉及系統(tǒng)和，18F-（2S，4R）4F-GLN主要涉及系統(tǒng)L和 ASCT［24］。

谷氨酰胺（Gln）是腫瘤細(xì)胞的主要呼吸燃料和重要的氮源，腫瘤細(xì)胞線粒體氧化的底物。腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)依賴于Gln及其中間代謝產(chǎn)物（如谷氨酸（Glu）、乳酸、脯氨酸、氨等），腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)速度與細(xì)胞內(nèi)Gln和Glu濃度密切相關(guān)，谷氨酰胺和谷氨酸在腫瘤代謝中起著重要作用［28］。最近，研究者也提出18F-FDG攝取呈陰性的惡性腫瘤可能通過(guò)另一代謝途徑即谷氨酰胺酵解途徑［24］。靶向谷氨酰胺酵解途徑的標(biāo)記側(cè)鏈谷氨酸（如BAY 94-9392）、標(biāo)記側(cè)鏈谷氨酰胺（如18F-（2S，4 R）4F-GLN），以及 N-取代標(biāo)記天然氨基酸（18F-FPGLU）可能是很有前景的氨基酸PET藥物。

3 制備方法

標(biāo)記氨基酸的核素有15O、13N、11C、18F、68Ga等，其中常用的核素為11C和18F。

3.1 11 C標(biāo)記

11C標(biāo)記包括路線A（酶法）、路線B（異腈鋰羧化法）、路線C（烷基化法）、路線D（腈化物羧化法）、以及路線E（腈化物還原法）（圖4）［29］，其中路線C應(yīng)用較多，而路線E較少使用。酶法已用于合成11C-Leu、11C-HTP和11C-DOPA等［11，29］，該法可得到目標(biāo)手性化合物；異腈鋰羧化 法 已 用 于 合 成11C-TYR、11C-Phe、11CMet、11C-AIB等，這些PET藥物也可用腈化物羧化法制備［29］。烷基化法常用于制備11C標(biāo)記氨基酸，甲基化試劑有11C-CH3I、11C-CH3Br、11CH3－triflate和11C－芐基溴，其中11C－CH3I是一常用的甲基化試劑，已廣泛用于含-SH、-OH和-NH基團(tuán)的化合物標(biāo)記，該法通常不會(huì)顯著改變氨基酸光學(xué)活性。常用氨基酸代謝顯像劑11C－MET 及 其 類 似 物11C－MCYS 可 用11CCH3I、11C-CH3Br和11CH3－triflate與-SH 反應(yīng)制備；11CH3－triflate與α-NH2發(fā)生烷基化反應(yīng)制備11C-Me AIB；11C-CH3I也可在活化α-C位上發(fā)生烷基化反應(yīng)，制備α-11CH3－氨基酸，如11CH3－AIB和11CH3－A MT 等［11］；11C－芐基溴可用于制備11C－DOPA 等［11，29］。

3.2 18F標(biāo)記

圖4 11 C標(biāo)記氨基酸的一般合成路線Fig.4 General routes to 11 C-labelled amino acids（R，R′，R″＝H，alkyl，aryl，OH）

18F標(biāo)記法分為親電法和親核法。親電法合成18F標(biāo)記物步驟相對(duì)簡(jiǎn)單，通常不會(huì)影響氨基酸的光學(xué)活性，但需要制備特殊親電試劑，且制備的18F標(biāo)記物成分較復(fù)雜、含載體、比活度較低。親核法可制備高比活度、無(wú)載體的18F標(biāo)記物，但某些18F標(biāo)記物合成步驟較繁瑣，且會(huì)影響氨基酸的手性，這時(shí)需要采用手性相轉(zhuǎn)移催化法。18F標(biāo)記氨基酸的一般合成路線示于圖5，圖中路線A為親電法。親核法包括：路線B（芳環(huán)氟代兩步法）、路線C（芳醛氟代多步法）、路線 D （Baeyer-Villiger氧化法）、路線 E（親核取代兩步法）、路線F（氟代烷基化法）、路線G（N-取代法）、以及路線 H （Click反應(yīng)法）（圖5）［29］，其中親核取代兩步法和氟代烷基化法應(yīng)用較多，且通常不會(huì)影響氨基酸的手性。親電法可用于18F取代芳香氨基酸PET藥物18F-FDOPA、18F-F MT、2-FTyr 和18F-OMFD的制備，這些PET藥物也可采用芳環(huán)氟代兩步法和芳醛氟代多步法合成，Baeyer-Villiger氧化法已成功用于18F-FDOPA放射合成［29］。氟代烷基化法已用于18F-FET、5-（3-18F-氟代丙氧基）-L-色氨酸（18F-FPTP）等；親核取代兩步法已廣泛用于多種氨基酸類PET藥物的制備，如18F-FACBC、18F-FACPC、18F-2S，4S-FSPG（BAY 94-9392）、BAY 85-8050、18F-FGl n 和18F-Cis-Fpro等［15］；Click 反 應(yīng) 法 已 用 于 制 備18F-AFETP［15］。N-取代法包括 N-氟代酰化法和N-氟代烷基法，前者已用于制備 N-（2-18F-丙酰基）-L-蛋氨酸乙酯（18F-FPMET）和 N-（2-18F-丙酰 基）-L-谷氨 酸 （18F-FPGLU）［27］；后者已用于制備3-18F-2-甲氨基丙酸（18F-FAMP）和3－18F-2-甲基-2-甲氨基丙酸（18F-MeFAMP）［5］。

18F標(biāo)記法最大進(jìn)展體現(xiàn)在18F-FDOPA放射合成方法的發(fā)展。親電方法制備18F-FDOPA相對(duì)簡(jiǎn)單，但比活度較低。為提高比活度，將18F－轉(zhuǎn)化為18F2，并進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為高比活度親電氟化試劑18F-selectfl uor，利用18F-selectfl uor制備18F-FDOPA放化產(chǎn)率約為19%［30］。早期親核法制備18F-FDOPA通常需要手性高效液相色譜（HPLC）分離純化，但親核法制備18FFDOPA也有較大進(jìn)展。最近采用“三步一鍋”同位素交換法可獲得比親電法更高比活度和放化產(chǎn)率18F-FDOPA，且不需要手性 HPLC分離純化，但該法獲得的是有載體18F-FDOPA，且合成時(shí)間過(guò)長(zhǎng)（105 min）［31］。親核手性相轉(zhuǎn)移催化法的應(yīng)用進(jìn)一步提高了18F-FDOPA比活度和校正放化產(chǎn)率（36%），且對(duì)映純度也較高，總合成時(shí)間縮短到63 min［32］。最近，銅介導(dǎo)親核氟化兩步法將18F-FDOPA合成時(shí)間縮短為60 min內(nèi)，校正放化產(chǎn)率達(dá)55%［33］。

圖5 18 F標(biāo)記氨基酸的一般合成路線Fig.5 Gener al r outes to 18 F-labelled amino acids

4 臨床應(yīng)用

氨基酸PET藥物在神經(jīng)精神疾病、腦瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、以及其他疾病PET顯像方面比18F－FDG具有一定優(yōu)勢(shì)［2，5］。

4.1 神經(jīng)精神疾病

多巴胺（DA）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)腦內(nèi)重要的神經(jīng)遞質(zhì)之一。DA參與運(yùn)動(dòng)、情感以及神經(jīng)內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)，它的改變會(huì)直接或間接導(dǎo)致腦功能障礙，如帕金森病（PD）、精神分裂癥、遺傳性舞蹈病等。DA神經(jīng)遞質(zhì)PET顯像劑主要為18F-FDOPA。18F-FDOPA 是L－多巴的類似物和DA神經(jīng)遞質(zhì)的前體，能通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)，被多巴脫羧酶脫羧轉(zhuǎn)變?yōu)?-18F-L-氟代多巴胺，分布于紋狀體，經(jīng)攝取、貯存、釋放及代謝而發(fā)揮生理作用。根據(jù)18F-FDOPA在紋狀體攝取和清除及其在中樞和外周血中代謝變化規(guī)律，可測(cè)定芳香族氨基酸脫羧酶（AADC）活性和神經(jīng)遞質(zhì)DA在腦內(nèi)分布，從而可用于評(píng)估體內(nèi)突觸前DA功能失調(diào)疾患的鑒別診斷［34］。18FFDOPA已用于PD的早期診斷、鑒別診斷、病程評(píng)價(jià)及療效評(píng)價(jià)等。18F-F MT與18FFDOPA相類似，都是AADC的底物。但18FFMT缺乏兒茶酚結(jié)構(gòu)，并不是兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶的底物。因而，18F-F MT 比18FFDOPA具有較好的體內(nèi)穩(wěn)定，可提高PET顯像的信／噪比，更便于觀察多巴胺能突出前功能［35］，但其臨床應(yīng)用報(bào)道較少。此外，具有與18F-FDOPA相類似結(jié)構(gòu)的11C-DOPA也可用于抗精神病治療監(jiān)測(cè)［36］。

4.2 腦瘤

增強(qiáng)磁共振成像（MRI）是評(píng)估腦瘤主要的影像學(xué)方法，但在確定腫瘤邊界和體積、評(píng)估非強(qiáng)化部分膠質(zhì)瘤、以及鑒別膠質(zhì)瘤術(shù)后殘留和壞死病灶方面，準(zhǔn)確性有限。18F-FDG在正常腦中具有高的生理攝取以及在炎癥組織中也有高攝取，在鑒別殘留和壞死組織方面缺乏特異性。靶向氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的氨基酸PET藥物能克服 MRI和18F-FDG 的某些局限性［4］。11CMET是一種最常用腦瘤PET藥物，與18FFDG相比，對(duì)高級(jí)別膠質(zhì)瘤診斷的靈敏度無(wú)顯著差異，但對(duì)低級(jí)別膠質(zhì)瘤檢出明顯優(yōu)于18FFDG。11C-MET對(duì)膠質(zhì)瘤術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)病灶診斷的臨床價(jià)值明顯優(yōu)于18F-FDG。一種涉及氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)L、可區(qū)分炎癥和腫瘤、不參與蛋白質(zhì)合成的新型標(biāo)記非天然氨基酸顯像劑11C-MCYS初步動(dòng)物和臨床實(shí)驗(yàn)表明，11CMCYS在腦瘤PET顯像方面比18F-FDG和11C-MET具有優(yōu)勢(shì)［12］。由于11C半衰期較短，許多18F標(biāo)記氨基酸也用于腦瘤顯像。其中，18F-FET和18F-FDOPA在原發(fā)性和復(fù)發(fā)性腦瘤PET顯像方面表現(xiàn)出與11C-MET等同的準(zhǔn)確性，且兩者在高級(jí)膠質(zhì)瘤顯像方面具有等同的臨床價(jià)值［37］。

4.3 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤來(lái)源于具有產(chǎn)生生物胺和多肽激素能力的內(nèi)分泌細(xì)胞。這些腫瘤一直被稱作為具有胺基前體攝取和脫羧（amine precursor uptake and decar boxylation，APUD）特性的腫瘤，即APUD瘤。APUD瘤細(xì)胞可攝取和脫羧諸如5-羥基-L-色氨酸（5-HTP）和L-二羥基苯丙氨酸（L-DOPA）的胺基前體，并且通過(guò)芳香氨基酸脫羧酶（AADC）作用，這些胺基前體脫羧轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的5-羥基-L-色胺和多巴胺。基于AADC在許多神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中具有活性，18F-FDOPA、11C-DOPA和11C-HTP也可用作與氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)L系統(tǒng)無(wú)關(guān)的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤顯像，但以18F-FDOPA 和11C-HTP較有臨床應(yīng)用價(jià)值［4］。18F-FDOPA較適合于類癌腫瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤／副神經(jīng)節(jié)瘤、胰腺胰島瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤以及甲狀腺髓樣癌PET顯像，可檢出CT、MRI以及其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤顯像無(wú)法鑒別的病灶［4］。11C-HTP可檢出比生長(zhǎng)抑素受體顯像（SRS）、CT和MRI更多的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病灶，其靈敏度可達(dá)90%。在胰島細(xì)胞瘤PET顯像方面，11C-HTP優(yōu)于18F－FDOPA［19］。

4.4 其他

許多腫瘤（如前列腺癌、肝細(xì)胞瘤、非小細(xì)胞肺癌等）組織中存在LAT1、ASCT2、、、系統(tǒng)A等氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體高表達(dá)，因而選用靶向腫瘤不同氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的氨基酸類PET藥物，可實(shí)現(xiàn)腫瘤氨基酸代謝顯像。例如，靶向LAT1和ASCT2的18F-FACBC對(duì)前列腺癌顯像優(yōu)于18F-FDG［4］；靶向XC－的BAY 94-9392在肝細(xì)胞瘤和非小細(xì)胞肺癌顯像方面優(yōu)于18FFDG，或彌補(bǔ)18F-FDG 的 不足［21］；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，靶向的18F-FPGLU在腦瘤、前列腺癌、肝細(xì)胞瘤、非小細(xì)胞肺癌顯像方面優(yōu)于18FFDG［27］；靶向氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng) L 的18F-FA MT可用于腦瘤、口腔癌、非小細(xì)胞肺癌等腫瘤PET顯像；靶向氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)A的11CMe AIB適用于頭頸部腫瘤、惡性淋巴瘤和胸部腫瘤的鑒別診斷。此外，11C-MET攝取機(jī)理涉及氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)和蛋白質(zhì)合成，11C-MET PET也可用于急性心梗的檢測(cè)［38］。

5 小結(jié)

氨基酸代謝顯像在代謝分子顯像中占有重要地位，在神經(jīng)精神疾病、腫瘤和心腦血管疾病的鑒別診斷方面可彌補(bǔ)18F-FDG的一些不足。近年來(lái)，氨基酸代謝顯像在氨基酸PET藥物研發(fā)及其臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用方面取得了較大進(jìn)展。

在PET藥物研發(fā)方面，主要體現(xiàn)如下。1）氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體是研制新型氨基酸PET藥物的重要靶點(diǎn)。靶向腫瘤氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體L、ASC、A和的PET藥物已用于臨床顯像研究，靶向陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體和等的PET藥物也正在研制中，顯示較好臨床應(yīng)用前景。2）氨基酸標(biāo)記新技術(shù)的研究。18F-FDOPA親核氟化和水解兩步法的研制成功，解決了18F標(biāo)記PET藥物合成的難題。Click反應(yīng)和68Ga標(biāo)記等新放化合成技術(shù)的應(yīng)用，加速了PET藥物轉(zhuǎn)化應(yīng)用。3）標(biāo)記側(cè)鏈氨基酸和N-取代標(biāo)記氨基酸的研制是氨基酸代謝顯像的重要發(fā)展方向，也可用于創(chuàng)制新型治療藥物［39］。

在PET顯像臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用方面，主要體現(xiàn)如下。1）腦瘤鑒別診斷是氨基酸代謝PET顯像的優(yōu)勢(shì)，11C-MET是最常用腦瘤PET藥物。11C-MCYS可區(qū)分炎癥和腫瘤，可望取代11C-MET。但11C半衰期較短，18F-FET 和18FFDOPA可獲得與11C-MET一樣的腦膠質(zhì)瘤PET顯像效果。2）18F-FDOPA將成為臨床應(yīng)用較廣的PET藥物，不僅可用于PD等神經(jīng)精神疾病的鑒別診斷，且可用于腦瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等PET顯像。3）建立氨基酸PET藥物庫(kù)，為精準(zhǔn)腫瘤診療提供個(gè)體化PET藥物。BAY 94-9392對(duì)肝細(xì)胞瘤和非小細(xì)胞肺癌、18F-FACBC對(duì)前列腺癌、18F-FDOPA對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等顯像方面優(yōu)于18F-FDG，針對(duì)不同腫瘤患者，選擇合適氨基酸PET藥物，可明顯提高腫瘤診斷的靈敏度和準(zhǔn)確性。

［1］ 唐剛?cè)A.腫瘤氨基酸代謝正電子發(fā)射斷層顯像［J］.第一軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2002，22（12增刊）：74-78.

［2］ Laver man P，Boer man O C，Corstens FHM，et al.Fluorinated amino acids f or tu mour i maging with positron emission tomography［J］.Eur J Nucl Med，2002，29：681-690.

［3］ Jager P L，Vaalbur g W，Pr ui m J，et al.Radiolabeled amino acids：basic aspects and clinical applications in oncology［J］.J Nucl Med，2001，42：432-445.

［4］ Huang C， Mc Conat hy J.Radiolabeled amino acids f or oncologic i maging［J］.J Nucl Med，2013，54（7）：1 007-1 010.

［5］ Mc Conathy J，Yu W，Jarkas N，et al.Radiohalogenated nonnatural amino acids as PET and SPECT tumor imaging agents［J］.Med Res Rev，2012，32（4）：868-905.

［6］ Mampassi D M，顧月清.與腫瘤有關(guān)的氨基酸代謝缺陷及其相關(guān)藥物的應(yīng)用［J］.藥物生物技術(shù)，Phar m Biotech，2012，19（4）：373-376.

［7］ Kanal Y，Endou H.Functional properties of multispecific amino acid transporters and their i mplications to transporter-mediated toxicity［J］.J Toxicol Sci，2003，28（1）：1-17.

［8］ Palacin M，Estevez R，Bertran J，et al.Molecular biology of mammalian plasma membrane amino acid transporters［J］.Physiol Rev，1998，78（4）：969-1 054.

［9］ Mc Conathy J，Good man M M.Non-natural amino acids f or tu mor i maging using positron emission to mography and single photon emission co m-puted to mography［J］.Cancer Metastasis Rev，2008，27：555-573.

［10］Vaalburg W，Coenen H H，Crouzel C，et al.Amino acids for the measurement of protein synthesis in vivo by PET［J］.Int J Rad Appl Instrum B，1992，19（2）：227-237.

［11］何山震，王淑俠，王朋，等.18F和11C標(biāo)記的氨基酸類分子探針的合成及應(yīng)用研究進(jìn)展［J］.核技術(shù)，2014，37（8）：080302-1-080302-7.

［12］Deng H，Tang X，Wang H，et al.S-［11C］met hyl-L-cysteine，［11C］MCYS：A new amino acid PET tracer for cancer i magi mg［J］.J Nucl Med，2011，52：287-293.

［13］Burger I A，Zitz mann-Kolbe S，Pr ui m J，et al.First clinical results of （D）-18F-fluoro met hyltyrosine（BAY 86-9596）PET／CT in patients with non-s mall cell lung cancer and head and neck squamous cell carcino ma［J］.J Nucl Med，2014，55：1 778-1 785.

［14］Huang T，Tang G，Wang H，et al.Synthesis and preli minar y biological evaluation of S-11C-met hyl-D-cysteine as a new amino acid PET tracer f or cancer i maging［J］.Amino Acids，2015，47：719-727.

［15］Huang C， Mc Conathy J.Fluorine-18 labeled amino acids for oncologic i maging with positron emission to mography［J］. Current Top Med Chem，2013，13：871-891.

［16］Wu Z，Zha Z，Li G，et al.［18F］（2S，4S）-4-（3-Fluoropropyl）glutamine as a tumor imaging agent［J］.Mol Phar m，2014，11（11）：3 852-3 866

［17］Tang G，Wang M，Tang X，et al.Synthesis and evaluation of O-（3-［18F］fluoropropyl）-L-tyrosine as an oncologic PET tracer［J］.Nucl Med Biol，2003，30（7）：733-739.

［18］He S，Tang G，Hu K，et al.Radiosynthesis and biological evaluation of 5-（3-［18F］fluoropropyloxy）-L-tryptophan f or tu mor PET i maging［J］.Nucl Med Biol，2013，40（6）：801-807.

［19］?ber g K.Molecular i maging radiotherapy：Theranostics for personalized patient management of neuroendocrine tu mors （NETs）［J］.Theranostics，2012，2（5）：448-458.

［20］Wilcox C E，Braskie M N，Kluth J T，et al.Overeating behavior and striatal dopamine with 6-［18F］-Fluoro-L-m-tyrosine PET［J］.J Obesity，2010：6.

［21］Baek S，Mueller A，Li m Y S，et al.（4S）-4-（3-18F-Fluoropropyl）-L-glutamate f or i maging of x C－transporter activity in hepatocellular carcinoma usingPET：preclinical and explorator y clinical studies［J］.J Nucl Med，2013，54：117-123.

［22］Venneti S，Dunphy M P，Zhang H，et al.Glutamine-based PET i maging facilitates enhanced metabolic evaluation of glio mas in vivo［J］.Sci Transl Med，2015，7：274-17.

［23］Langena K J，Muhlensiepen H，Sch mieder S，et al.Transport of cis-and trans-4-［18F］fluoro-L-proline in F98 glio ma cells［J］.Nucl Med Biol，2002，29：685-692.

［24］Ploess K，Wang L，Lieber man B P，et al.Co mparative evaluation of18F-Labeled glutamic acid and glutamine as tumor metabolic imaging agents［J］.J Nucl Med，2012，53：1 616-1 624.

［25］Prenant C，Theobald A，Haberkorn U，et al.Feasibility of labeledα-acetamido-aminoisobutyric acid as new tracer co mpound for kinetic labeling of neutral amino acid transport：preparation of（α-（N-［1-11C］acetyl）-andα-（N-［1-14C］acetyl）-a minoisobutyric acid［J］.Nucl Med Biol，1996，23：359-363.

［26］Awasthi V，Pathuri G，Agashe H B，et al.Synthesis and in vivo evaluation of p-18F-fluorohippurate as a new radiophar maceutical for assessment of renal f unction by PET［J］.J Nucl Med，2011，52：147-153.

［27］Hu K，Du K，Tang G，et al.Radiosynthesis and biological evaluation of N-［18F］labeled glutamic acid as a tumor metabolic imaging tracer［J］.Plos One，2014，9（3）：1-9.

［28］Krasikova R N，Kuznetsova O F，F(xiàn)edorova O S，et al.4-［18F］Fluoroglutamic Acid （BAY 85-8050），a new amino acid radiotracer for PET i maging of tu mors：synthesis and in Vitro characterization［J］.J Med Chem，2011，54：406-410.

［29］Er mert J，Coenen H H.Methods for11C-and18F-labelling of a mino acids and derivatives for positron emission to mography i maging［J］.J Label Co mpd Radiophar m，2013，56：225-236.

［30］Stenhagen ISR，Kirjavainen A K，F(xiàn)orsback S J，et al.［18F］Fluorination of an arylboronic ester using［18F］selectfluor bis（triflate）：application to 6-［18F］fluoro-L-DOPA［J］. Chem Commun，2013，49：1 386-1 388.

［31］Wagner F M，Er mert J，Coenen H H.Threestep，“one-pot”radiosynthesis of 6-fluoro-3，4-dihydroxy-l-phenylalanine by isotopic exchange［J］.J Nucl Med，2009，50：1 724-1 729.

［32］Libert L C，F(xiàn)ranci X，Plenevaux A R，et al.Production at the curie level of no-carrier-addedfluoro-l-dopa［J］.J Nucl Med，2013，54：1 154-1 161.

［33］Tred well M，Preshlock S M，Taylor N J，et al.A general copper-mediated nucleophilic18F fluorination of arenes［J］.Angew Chem Int Ed，2014，53：7 751-7 755.

［34］唐剛?cè)A.多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)正電子發(fā)射斷層顯像［J］.中華神經(jīng)科雜志，2002，35（5）：603，703.

［35］Wilcox C E，Braskie M N，Kluth J T，et al.Overeating behavior and striatal dopamine with 6-［18F］-fluoro-L-m-tyrosine PET［J］.J Obesity，2010，2010：6.

［36］Ito H，Takano H，Arakawa R，et al.Effects of dopamine D2 receptor partial agonist antipsychotic aripiprazole on dopamine synthesis in hu man brain measured by PET with L-［C］DOPA［J］.Plos One，2012，7（9）：e46488.

［37］Lapa C，Linsenmann T，Monoranu C M，et al.Co mparison of t he amino acid tracers18F-FET and18F-DOPA in high-grade glio ma patients［J］.J Nucl Med，2014，55：1 611-1 616.

［38］Mor ooka M，Kubota K，Kadowaki H，et al.11C-Methionine PET of acute myocardial infarction［J］.J Nucl Med，2009，50：1 283-1 287.

［39］Bhutia Y D，Babu E，Ramachandran S，et al.Amino acid transporters in cancer and their relevance to“glutamine addiction”：novel targets for the design of a new class of anticancer drugs［J］.Cancer Res，2015，75（9）：1 782-1 788.