442例異煙肼血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果分析

孫曉方 嚴(yán)文 任斐 岳英

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·論著·

442例異煙肼血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果分析

孫曉方 嚴(yán)文 任斐 岳英

目的 分析異煙肼血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果，指導(dǎo)臨床合理用藥。方法 采用回顧性分析的方法，收集我院2013年9月至2014年10月442例住院患者異煙肼的血藥濃度檢測(cè)結(jié)果，根據(jù)服藥標(biāo)準(zhǔn)的不同分為二組：標(biāo)準(zhǔn)劑量組(300 mg/d)355例(按體質(zhì)量再分為二組：<50 kg組92例，≥50 kg組263例)；個(gè)體化劑量組(5～8 mg·kg-1·d-1)87例。采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果 (1)442例血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果中，低于治療濃度者占45.70%(202/442)；正常血藥濃度者占31.67%(140/442)；高于治療濃度者占22.62%(100/442)。(2)個(gè)體化劑量組、體質(zhì)量<50 kg組、體質(zhì)量≥50 kg組低于治療濃度者分別占41.38%(36/87)、31.52%(29/92)、52.09%(137/263)；正常濃度者分別占28.74%(25/87)、35.87%(33/92)、31.18%(82/263)；高于治療濃度者分別占29.89%(26/87)、32.61%(30/92)、16.73%(44/263)，三組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=17.641，P<0.05)。(3)標(biāo)準(zhǔn)劑量下男、女性血藥濃度分別為(3.17±1.60)mg/L、(4.25±2.65)mg/L；每千克體質(zhì)量劑量分別為(4.97±0.80)mg/kg、(5.98±0.89)mg/kg；二者比較t值分別為-4.116、-11.132，P值均<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。個(gè)體化劑量下男、女性血藥濃度分別為(3.72±2.29) mg/L、(4.96±2.79)mg/L；每千克體質(zhì)量劑量分別為(6.24±1.34)mg/kg、(6.40±1.54)mg/kg；二者比較t值分別為-1.884、-0.418,P值均>0.05,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。標(biāo)準(zhǔn)劑量下41～65歲與>65歲年齡組血藥濃度分別為(2.76±1.45) mg/L、(3.86±2.75)mg/L；每千克體質(zhì)量劑量分別為(5.03±0.95)mg/kg、(5.62±1.05)mg/kg；二者比較t值分別為-2.341、-3.193，P值分別為0.024、0.002，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。個(gè)體化劑量下41～65歲與>65歲年齡組血藥濃度分別為(3.57±2.40)mg/L、(4.00±3.11)mg/L；每千克體質(zhì)量劑量分別為 (6.18±1.23) mg/kg、(6.92±2.56)mg/kg，二者比較t值分別為-0.327、-0.574,P值分別為0.745、0.604,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 建議體質(zhì)量≥50 kg以上的患者按每千克體質(zhì)量劑量用藥，加強(qiáng)血藥濃度監(jiān)測(cè)，減少低血藥濃度的發(fā)生率。

結(jié)核, 肺； 異煙肼； 血藥濃度

結(jié)核病是危害人類生命健康的主要疾病之一，我國(guó)是全球22個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一，同時(shí)也是WHO認(rèn)定的27個(gè)耐多藥和廣泛耐藥結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一。化學(xué)治療是結(jié)核病控制的基礎(chǔ)和最重要的手段，異煙肼是目前最重要的一線抗結(jié)核藥物之一，其血藥濃度與治療效果及不良反應(yīng)密切相關(guān)。血藥濃度的降低誘導(dǎo)了耐藥性的產(chǎn)生，血藥濃度的升高導(dǎo)致了藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。因此進(jìn)行血藥濃度的檢測(cè)，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化用藥，對(duì)提高治療效果、確保患者用藥安全有重要意義。

資料與方法

一、資料來(lái)源

1.患者選擇：采用回顧性調(diào)查方法，對(duì)我院2013年9月至2014年10月肺結(jié)核病患者應(yīng)用高效液相色譜(HPLC)法測(cè)定INH血藥濃度的結(jié)果進(jìn)行分析，研究對(duì)象均符合國(guó)家衛(wèi)生部 2008 年制定的《肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)》[1]。

2.一般資料：442例患者中，男283例，女159例；年齡18～83 歲，平均年齡(38.4±17.3)歲；體質(zhì)量35～100 kg,平均(58.4±10.6)kg。按照結(jié)核病治療規(guī)范，抗結(jié)核化療方案主要有：(1)2H-R-Z-S(E)/4H-R；(2)2H-R-Z-S(E)/7H-R-E。異煙肼300 mg/d 或5～8 mg·kg-1·d-1。利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇按常規(guī)劑量口服治療[2]。

3.排除標(biāo)準(zhǔn):既往患有慢性肝病且肝功能不全者；腎功能不全者；存在胃腸道疾病影響藥物吸收者；靜脈途徑給藥者；年齡在18歲以下的患者。

二、儀器與方法

1.血藥濃度檢測(cè)的樣本采集與處理：患者連續(xù)服藥1周后，即第8天晨起服藥后2 h抽取靜脈血2 ml，分離血清，采用HPLC法測(cè)定異煙肼的血藥濃度。

2.液相色譜儀：Agilent 1260 infinity(安捷倫公司，美國(guó))。

3.色譜條件：流動(dòng)相 0.02 mol/L磷酸二氫鉀-甲醇(90∶10)；流率0.9 ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)264 nm；柱溫25 ℃；進(jìn)樣量40 μl。

4.樣品的處理方法：取服藥2 h的患者血液2 ml，低速離心半徑12.88 cm,3000 r/min離心10 min[離心機(jī):HC-2518(中科中佳公司,中國(guó)安徽),SC-04(中科中佳公司,中國(guó)安徽)]；取血漿500 μl于1.5 ml EP管(Eppendorf公司，德國(guó))中，加入200 μl 10%三氯乙酸，渦旋混勻5 min后，高速離心半徑6.46 cm，14 000 r/min離心15 min，上清液用0.45 μm微孔濾膜過(guò)濾后進(jìn)樣。

三、異煙肼血藥濃度

正常范圍：3～5 mg/L[3]。

四、數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、不同服藥標(biāo)準(zhǔn)對(duì)INH血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果的影響

442例異煙肼血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果，低于治療濃度者占45.70%，正常血藥濃度者占31.67%，高于治療濃度者占22.62%。個(gè)體化劑量組與體質(zhì)量<50 kg組及體質(zhì)量≥50 kg組比較，三組之間血藥濃度監(jiān)測(cè)值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=17.641，P<0.05)。體質(zhì)量≥50 kg組分別與個(gè)體化劑量組及體質(zhì)量<50 kg組比較，χ2值分別為7.302和14.874，P值分別為0.026和0.001(P值均<0.05)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

個(gè)體化劑量組INH血藥濃度及每千克體質(zhì)量劑量與體質(zhì)量≥50 kg組比較，t值分別為2.067、8.624，P值分別為0.041、0.000，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。體質(zhì)量<50 kg組與體質(zhì)量≥50 kg組比較，二組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為2.924、21.927，P值分別為0.004、0.000)(表2)。

二、不同因素對(duì)INH血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果的影響

各種因素均會(huì)引起血藥濃度減低和增高。有無(wú)糖尿病、肝病、過(guò)敏史及是否初治對(duì)INH血藥濃度減低、正常和增高的發(fā)生率，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，χ2值分別為2.860、0.709、2.101、0.507，P值均>0.05；不同性別、不同年齡段患者血藥濃度減低、正常和增高的發(fā)生率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，χ2值分別為28.423、23.357，P值均<0.05(表3)。

個(gè)體化劑量組血藥濃度監(jiān)測(cè)值和每千克體質(zhì)量劑量、在不同性別及年齡段的患者之間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；標(biāo)準(zhǔn)化劑量組男性和女性比較，血藥濃度監(jiān)測(cè)值及每千克體質(zhì)量劑量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義； 41～歲年齡組與18～歲及>65歲年齡組比較，血藥濃度監(jiān)測(cè)值及每千克體質(zhì)量劑量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；18～歲和>65歲年齡組比較，血藥濃度監(jiān)測(cè)值及每千克體質(zhì)量劑量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表4)。

討 論

異煙肼是目前使用的重要抗結(jié)核藥，對(duì)結(jié)核分枝桿菌有高度的選擇性抗菌活性，對(duì)細(xì)胞內(nèi)外的結(jié)核分枝桿菌均有殺菌作用，廣泛應(yīng)用于結(jié)核病的治療。但是抗結(jié)核藥物低血藥濃度現(xiàn)象不容忽視。眾多研究指出，抗結(jié)核治療失敗或復(fù)發(fā)，以及耐藥的發(fā)生與低血藥濃度有關(guān)；不能保持有效藥物濃度的治療及低于規(guī)定的劑量、低于最低抑菌濃度(MIC)的藥物濃度，實(shí)質(zhì)上是誘導(dǎo)結(jié)核分枝桿菌對(duì)抗結(jié)核藥物產(chǎn)生耐藥的重要因素[4]。本研究中，結(jié)核病患者INH低血藥濃度發(fā)生率為45.7%。

目前，成人使用INH的劑量分為兩種標(biāo)準(zhǔn)：(1)每日300 mg(體質(zhì)量<50 kg或≥50 kg)。(2)按體質(zhì)量給藥(5～8 mg·kg-1·d-1)，但在臨床中，選用標(biāo)準(zhǔn)劑量(300 mg/d)方法者居多，達(dá)到80.3%。按標(biāo)準(zhǔn)劑量服藥且體質(zhì)量≥50 kg患者的低血藥濃度發(fā)生率遠(yuǎn)高于個(gè)體化劑量組及體質(zhì)量<50 kg組的患者；體質(zhì)量≥50 kg組INH血藥濃度監(jiān)測(cè)值及每千克體質(zhì)量劑量也低于個(gè)體化劑量組及體質(zhì)量<50 kg組的患者。

異煙肼的血藥濃度個(gè)體差異較大，與個(gè)體吸收差異、年齡、體質(zhì)量、性別、病理生理狀態(tài)，以及其他合并癥用藥情況等因素有關(guān)。本研究中性別、年齡因素對(duì)血藥濃度減低、正常和增高的發(fā)生率具有影響，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通常情況下老年人肝、腎功能較年輕人有所減退，可能會(huì)對(duì)藥物的代謝有影響。但對(duì)表4做進(jìn)一步分析，不同性別及年齡段的患者，在每千克體質(zhì)量劑量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的情況下，血藥濃度監(jiān)測(cè)值差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這點(diǎn)也間接地證明了國(guó)外學(xué)者M(jìn)cllleron等[5]的研究，即每千克體質(zhì)量劑量是影響INH血漿藥物濃度的重要因素之一。

表1 不同服藥標(biāo)準(zhǔn)對(duì)INH血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果的比較

注 表中括號(hào)外數(shù)值為“例數(shù)”；括號(hào)內(nèi)數(shù)值為“構(gòu)成比(%)”

表2 不同服藥標(biāo)準(zhǔn)血藥濃度監(jiān)測(cè)值及每千克體質(zhì)量劑量的情況

注 表中括號(hào)外數(shù)值為“例數(shù)”；括號(hào)內(nèi)數(shù)值為“構(gòu)成比(%)”

表4 不同劑量標(biāo)準(zhǔn)下性別、年齡血藥濃度監(jiān)測(cè)值及每千克體質(zhì)劑量的比較

注a:表示與18～歲年齡組比較。標(biāo)準(zhǔn)劑量組：41～歲與>65歲年齡組血藥濃度監(jiān)測(cè)值比較，t=-2.341，P=0.024；每千克體質(zhì)量劑量比較，t=-3.193，P=0.002。個(gè)體化劑量組：41～歲與>65歲年齡組血藥濃度監(jiān)測(cè)值比較，t=-0.327，P=0.745；每千克體質(zhì)量劑量比較，t=-0.574，P=0.604

雖然有患者按每千克體質(zhì)量劑量用藥，但是仍然有41.38%的低血藥濃度發(fā)生，這可能與N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶2(NAT2)基因型有關(guān)。有研究表明除每千克體質(zhì)量劑量外，NAT2基因型是影響INH血藥濃度的另外一個(gè)重要因素，而且對(duì)INH 血藥濃度的影響占有更重要的地位[6]。INH在體內(nèi)的代謝主要是在NAT2的作用下乙酰化為乙酰異煙肼，后者再進(jìn)一步由酰胺酶等代謝轉(zhuǎn)化。N-乙酰化酶代謝分為快代謝和慢代謝型，快乙酰化基因型患者的血藥濃度明顯低于慢乙酰化型患者[7]。另外，也有研究表明異煙肼血藥濃度較低可能還與患者較低的腸滲透性和吸收不良相關(guān)[8]。有資料表明，結(jié)核病患者每增加1 mg/kg的藥物劑量，異煙肼的的血藥濃度增加0.327 mg/L[3]，對(duì)于血藥濃度較低的患者可適當(dāng)增加藥物用量。本研究眾多因素中每千克體質(zhì)量劑量是影響血藥濃度的重要因素，因此臨床用藥過(guò)程中要充分考慮體質(zhì)量的因素。按每千克體質(zhì)量劑量用藥雖然不能避免低血藥濃度的發(fā)生，但是個(gè)體化用藥的患者，在不同性別及年齡段血藥濃度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這點(diǎn)與標(biāo)準(zhǔn)化用藥有差異；同時(shí)個(gè)體化用藥與標(biāo)準(zhǔn)劑量下體質(zhì)量≥50 kg組的患者相比、低血藥濃度發(fā)生率可以減少10.7個(gè)百分點(diǎn)，能夠減少低血藥濃度的發(fā)生率。

本研究不足之處，在于缺乏基因型數(shù)據(jù)；缺乏合并用藥的數(shù)據(jù)，如潑尼松龍會(huì)促進(jìn)異煙肼代謝，無(wú)法排除藥物間的互相影響；加之異煙肼的具體服用方法及服藥飲水量不詳，這些因素對(duì)結(jié)果難免會(huì)造成一些偏差。另外，高血藥濃度對(duì)機(jī)體的藥物不良反應(yīng)需要進(jìn)行進(jìn)一步研究。

“適量”是治療結(jié)核病的原則之一，異煙肼因受眾多因素影響，低血藥濃度發(fā)生率很高。在結(jié)核病治療過(guò)程中，建議體質(zhì)量≥50 kg以上的患者(尤其是高體質(zhì)量患者)按每千克體質(zhì)量劑量給藥，達(dá)到用藥劑量個(gè)體化，減少低血藥濃度的發(fā)生率。同時(shí)加強(qiáng)血藥濃度監(jiān)測(cè)，可根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整給藥劑量，提高結(jié)核病的治愈率，減少?gòu)?fù)發(fā)及耐藥的發(fā)生。

[1] 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部．肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)(WS288-2008).北京：人民衛(wèi)生出版社，2008.

[2] 王黎霞，陳明亭.抗結(jié)核藥品管理手冊(cè).2版.北京：人民軍醫(yī)出版社，2011:9.

[3] 張潔，黃淑萍，吳狄.我院結(jié)核病患者利福平和異煙肼血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果分析.中國(guó)藥房，2010，21(30)：2842-2844.

[4] Um SW, Lee SW, Kwon SY, et al. Low serum concentrations of anti-tuberculosis drugs and determinants of their serum levels. Int J Tuberc Lung Dis, 2007, 11(9): 972-978.

[5] 唐神結(jié)，許紹發(fā)，李亮.耐藥結(jié)核病學(xué).1版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2014:314.

[6] Mcllleron H, Wash P, Burger A, et al. Determinants of rifampin,isoniazid,pyrazinamide,and ethambutol pharmacokinetics in a cohort of tuberculosis patients.Antimicrob Agents Chemother,2006,50(4):1170-1177.

[7] 劉誠(chéng)誠(chéng)，金海霞，徐建，等.結(jié)核病患者N_乙酰基轉(zhuǎn)移酶2基因型與異煙肼血藥濃度關(guān)系的研究.中國(guó)防癆雜志，2013，35(3)：179-182.

[8] 劉會(huì)民，張潔，張永進(jìn)． 我院異煙肼血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果分析.天津醫(yī)學(xué)，2011，23(6): 27-28.

(本文編輯：薛愛(ài)華)

Analysis of isoniazid concentration of plasma from 442 tuberculosis patients

SUN Xiao-fang，YAN Wen，REN Fei，YUE Ying.

The First Department of Tuberculosis, Xi’an Tuberculosis and Chest Tumor Hospital，Xi’an 710061，China

SUN Xiao-fang,Email: xf2sun@163.com

Objective To evaluate the plasma concentrations of isoniazid from the patients in order to guide the clinical therapy. Methods The isoniazid concentrations of plasma from 442 patients during September 2013 and October 2014 were analyzed retrospectively and divided into two groups by drug standards：355 patients of standard dose group (300 mg/d) which were divided into two groups by weight (92 cases of less than 50 kilograms of weight and 263 cases of more than 50 kilograms of weight), 87 patients of individual dose group (5-8 mg·kg-1·d-1). The date were analyzed by SPSS software package version 18.0 usingt-text and Chi-square test,P<0.05 was statistically significant. Results Of the 442 patients, the incidence of below the treatment concentration was 45.7% (202/442), the incidence of normal blood drug concentration was 31.7% (140/442), and the incidence of higher than the therapeutic concentrations was 22.6% (100/442). The incidence of below the treatment concentration of individual dose group, weight less than 50 kg group and weight higher than 50 kg group was 41.4% (36/87), 31.5% (29/92) and 52.1% (137/263), respectively. The incidence of normal blood drug concentration was 28.7% (25/87), 35.9% (33/92) and 31.2% (82/263). The incidence of higher than the therapeutic concentrations was 29.9% (26/87), 32.6% (30/92) and 16.7% (44/263). There was a significant difference among the three groups (χ2=17.641,P<0.05). The male and female blood drug concentration of standard dose group was (3.17±1.60) mg/L and (4.25±2.65) mg/L, respectively. Per kilogram of body weight dose was (4.97 ± 0.80) mg/kg and (5.98 ± 0.89) mg/kg, respectively.tvalue was -4.116 and -11.132,Pvalues were less than 0.05. The difference was statistical significant. The male and female blood drug concentration of individual dose group was (3.72±2.29) mg/L and (4.96±2.79) mg/L. Per kilogram of body weight dose was (6.24±1.34) mg/kg and (6.40±1.54) mg/kg, respectively.tvalue was -1.884 and -0.418.Pvalues were higher than 0.05. The difference was no statistical significant. The blood drug concentration of groups between 41-65 years old and older than 65 years with standard dose was (2.76±1.45) mg/L and (3.86±2.75) mg/L. Per kilogram of body weight dose was (5.03±0.95) mg/kg and (5.62±1.05) mg/kg.tvalue was -2.341 and -3.193,Pvalue was 0.024 and 0.002, respectively. The difference was statistical significant. The blood drug concentration of groups between 41-65 years old and older than 65 years with individual dose was (3.57±2.40) mg/L and (4.00±3.11) mg/L.tvalue was -0.327 and -0.574,Pvalue was 0.745 and 0.604. The difference was no statistical significant. Conclusion In order to reduce the incidence of low blood concentrations, we recommended that the patients with body quality of more than 50 kg taking the dose of medication by per kilogram of body quality and strengthen the blood drug concentration monitoring.

Tuberculosis, pulmonary； Isoniazid； Plasma concentration

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.11.011

710061 西安市結(jié)核病胸部腫瘤醫(yī)院結(jié)核一科

孫曉方，Email：xf2sun@163.com

2015-01-12)