肝病患者血清鐵蛋白水平與肝臟炎癥程度及肝病類型的關(guān)系

趙晶晶，李嘉，劉潔，馬海霞，武婷

(1天津醫(yī)科大學(xué)研究生院，天津300070;2天津市第二人民醫(yī)院，天津市肝病醫(yī)學(xué)研究所)

血清鐵蛋白(SF)是鐵的主要貯存蛋白，調(diào)節(jié)機(jī)體鐵儲(chǔ)存與代謝。鐵蛋白廣泛存在于肝細(xì)胞中，當(dāng)肝臟炎癥或肝細(xì)胞受損時(shí)，鐵蛋白釋放入血液，肝臟Kupffer細(xì)胞或巨噬細(xì)胞分泌鐵蛋白增加。有研究顯示，SF在急、慢性肝損傷時(shí)可以明顯升高，但相關(guān)研究側(cè)重 SF 在 HBV［1］、HCV 感染［2］等單一病因肝病中的變化，少見SF升高在不同類型肝炎、不同程度肝臟炎癥中變化情況的研究。本文進(jìn)行了相關(guān)探討。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2013年2月～2014年6月于天津市第二人民醫(yī)院住院的急、慢性肝病患者203例，均符合2000年肝炎學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的《病毒性肝炎防治方案》［3］，2005年《慢性乙型肝炎防治指南》［4］，2012 年《肝功能衰竭診治指南》［5］和《藥物性肝損害的危險(xiǎn)因素，診斷規(guī)范及停藥標(biāo)準(zhǔn)》［6］診斷。男146例(71.9%)、女57例(28.1%)，年齡19～82(47.3±14.1)歲。203例SF升高患者中急性乙肝9例(4.4%)，慢性乙肝44例(21.7%)，乙肝后肝硬化30例(14.8%)，乙肝后肝細(xì)胞癌14例(6.9%)，丙肝54例(26.6%)，丙肝后肝硬化12例(5.9%)，丙肝后肝癌3例(1.5%)，慢乙肝肝衰竭5例(2.5%)，藥物性肝炎24例(11.8%)，戊型肝炎8例(3.9%)。研究對(duì)象入選標(biāo)準(zhǔn):①入院時(shí)SF水平高于正常值上限;②入院前6個(gè)月無鐵劑及血制品輸入史;③入院前6個(gè)月無出血史。排除標(biāo)準(zhǔn):①孕期與哺乳期婦女;②同時(shí)合并兩種或以上嗜肝病毒患者;③合并 EBV、CMV、HIV、梅毒等感染者;④住院期間未能明確肝損傷原因者;⑤大量乙醇攝入者(男＞40 g/d，女＞20 g/d);⑥同時(shí)合并其他惡性腫瘤。

1.2 方法

1.2.1 檢測(cè)方法 患者入院后24 h內(nèi)晨起抽取空腹外周肘靜脈血。采用免疫比濁法檢測(cè)SF，采用絡(luò)合法測(cè)定 SI，試劑盒均購自上海景源生物公司。ALT、AST、ALB均由全自動(dòng)生化分析儀(日立-7180)測(cè)定，試劑購自日本和光與中生北控。SF、SI正常值范圍分別為30 ～220 μg/L，8 ～33 μmol/L。

1.2.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料用中位數(shù)(四分位數(shù))表示，多組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)［Kruskal-Wallis H(K)檢驗(yàn)］，組間率的比較采用R×C χ2檢驗(yàn)，變量間的相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)分析法。P≤0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 203例肝病患者肝功能指標(biāo)與SF、SI的關(guān)系 見表1。結(jié)果顯示，SF與 ALT、AST均呈正相關(guān)，與 ALB呈負(fù)相關(guān)(P均 ＜0.01);SI與ALT、AST均呈正相關(guān)(P均 ＜0.01)，與 ALB有較弱相關(guān)性。

2.2 不同類型肝炎患者肝功能指標(biāo)、SF、SI水平的比較 見表2。

2.3 不同程度肝臟炎癥患者肝功能、SF、SI的比較見表3。

表1 203例肝病患者肝功能指標(biāo)與SF、SI的關(guān)系

表2 不同類型肝炎患者肝功能指標(biāo)、SF、SI水平的比較［中位數(shù)(四分位數(shù))］

表3 不同程度肝臟炎癥患者肝功能指標(biāo)及SF、SI的比較［中位數(shù)(四分位數(shù))］

3 討論

SF由肝臟合成，是機(jī)體鐵的主要貯存形式。健康狀態(tài)下，SF合成、分泌與清除保持動(dòng)態(tài)平衡，調(diào)節(jié)鐵的代謝，是鐵缺乏與鐵超載的預(yù)測(cè)指標(biāo)。SF分為重鏈(H鏈)和輕鏈(L鏈)兩種形式，不同組織內(nèi)SF的H鏈和L鏈構(gòu)成比例不同，直接影響SF功能［7］。

有研究表明，SF水平與肝臟炎癥程度相關(guān)，隨肝功能指標(biāo)升高而升高［8，9］。本研究發(fā)現(xiàn)，SF、SI分別與ALT、AST肝臟炎癥指標(biāo)呈正相關(guān)，SF與ALB呈負(fù)相關(guān)，與已有研究結(jié)果一致。肝細(xì)胞炎癥或壞死時(shí)，血清ALT、AST明顯升高，SF與肝臟炎癥指標(biāo)呈正相關(guān)，可能的機(jī)制為炎癥肝細(xì)胞合成SF明顯增加，同時(shí)壞死肝細(xì)胞釋放SF進(jìn)入血循環(huán)增加。鐵的另一貯存形式含鐵血黃素也從損傷肝細(xì)胞溢出，此外，肝臟將血液中的鐵轉(zhuǎn)化為組織鐵的能力降低，均導(dǎo)致SI升高。與此同時(shí)，受損肝細(xì)胞ALB正常合成功能受損，釋放減少，血清ALB水平降低。

戊肝、藥物性肝炎多表現(xiàn)為肝細(xì)胞急性炎癥損傷，且損傷程度重，SF與ALT、AST均在這兩種疾病中升高最顯著，肝臟Kupffer細(xì)胞或巨噬細(xì)胞以及受損肝細(xì)胞大量合成、分泌SF，SF成為預(yù)測(cè)肝臟急性損傷程度的反應(yīng)蛋白。有研究結(jié)果顯示，慢性HBV感染患者SF水平升高，并與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［8］。可能的解釋為慢性HBV感染后，機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)HBV發(fā)生反應(yīng)，肝細(xì)胞炎癥明顯，造成肝細(xì)胞實(shí)質(zhì)性損傷;此外，肝臟功能受損，清除SF能力下降，導(dǎo)致肝臟鐵蛋白及SF水平顯著增高［10］。HCV感染多表現(xiàn)為慢性隱匿肝損傷，近幾年，更多的國外學(xué)者開始關(guān)注SF在慢性丙肝患者中的表達(dá)情況［11］。與HBV感染不同的是，HCV感染患者肝功能炎癥指標(biāo)正常或輕度異常，而SF卻顯著升高，這可能由于HCV感染引起肝損傷的機(jī)制不同于HBV感染引起的機(jī)體免疫損傷，HCV感染可能是SF升高的一個(gè)獨(dú)立因素。通常臨床中多采用ALT、AST評(píng)估肝功能并指導(dǎo)治療，而本研究卻表明，對(duì)肝病患者，尤其是丙肝患者應(yīng)更注重SF的檢測(cè)。SI在不同類型肝炎患者中檢測(cè)水平差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但均在較高水平表達(dá)，推測(cè)機(jī)體鐵過載，尤其是SI，會(huì)加重肝臟的損傷。

在本研究中，SF、SI在急性肝炎與肝衰竭患者中顯著高于慢性肝炎、肝硬化、肝癌患者。急性肝炎與肝衰竭患者肝細(xì)胞炎癥、壞死嚴(yán)重，肝細(xì)胞迅速大量合成，壞死肝細(xì)胞則釋放SF到血循環(huán)，引起SF升高。肝衰竭患者，SF水平顯著高于正常，并且與肝臟損傷程度的進(jìn)展、3個(gè)月病死率相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，肝衰竭患者的ALT、AST并未顯著高于正常水平，出現(xiàn)“膽—酶分離”，而SF卻明顯高于正常，此時(shí)ALT、AST不能準(zhǔn)確評(píng)估肝臟實(shí)際損傷的嚴(yán)重程度，SF卻能更敏感地評(píng)估肝細(xì)胞壞死損傷情況［12］。此外，肝癌患者SF水平明顯升高，而 SI水平卻在正常值范圍，且明顯低于其他肝病者;除肝癌患者，急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化、肝衰竭患者SI水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這是因?yàn)镾F亞基構(gòu)成成分為H亞基和L亞基兩種，H亞基和鐵親和力小，L亞基和鐵親和力大。正常成年人肝臟SF以L亞基為主，而肝癌患者SF以H亞基為主，因其與鐵親和力小從而導(dǎo)致肝癌患者SI沒有升高。

綜上認(rèn)為，SF水平與肝臟炎癥程度正相關(guān)，SF能反映丙肝及肝衰竭患者的肝臟功能。本文屬于回顧性研究，觀察病例數(shù)相對(duì)較少，屬于橫斷面研究，有待通過擴(kuò)大樣本量，并對(duì)SF進(jìn)行縱向跟蹤監(jiān)測(cè)，觀察其隨病情變化情況，更好地驗(yàn)證本文結(jié)果，并指導(dǎo)臨床治療。

［1］裴豪，陸忠華，季瑞云，等.慢性乙肝患者血清鐵蛋白與肝組織病理學(xué)的關(guān)系［J］.臨床肝膽病雜志，2006，22(3):182-183.

［2］Vagu C，Suitana C，Ruta S.Serum iron markers in patients with chronic hepatitis C infection［J］.Hepat Mon，2013，13(10):e13136.

［3］中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲病學(xué)分會(huì)、肝病學(xué)分會(huì).病毒性肝炎防治方案［J］.中華肝臟病雜志，2000，8(6):324-329.

［4］中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南［J］.中華傳染病雜志，2010，29(2):65-77.

［5］中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)肝功能衰竭與人工肝學(xué)組、重癥肝病與人工肝學(xué)組.肝功能衰竭診治指南［J］.中華傳染病雜志，2013，31(3):129-136.

［6］禹錚，賈繼東.藥物性肝損害的危險(xiǎn)因素，診斷規(guī)范及停藥標(biāo)準(zhǔn)［J］.臨床肝膽病雜志，2013，29(9):674-677.

［7］程玉萍.血清鐵蛋白檢測(cè)在臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展［J］.山西醫(yī)藥雜志，2013，42(6):639-640.

［8］白玉，曹治宸，楊學(xué)農(nóng)，等.鐵代謝異常在乙型肝炎肝損傷的意義［J］.臨床肝膽病雜志，2001，17(1):25-27.

［9］Ozawa E，Abiru S，Nagaoka S，et al.Ferritin/alanine aminotransferase ratio as a possible marker for predicting the prognosis of acute liver injury［J］.J Gastroenterol Hepatol，2011，26(8):1326-1332.

［10］武抗抗，吳超.血清鐵蛋白水平在慢性病毒性肝炎中檢測(cè)意義的研究進(jìn)展［J］.中華臨床醫(yī)師雜志，2013，6(7):5568-5570.

［11］Wu J，Chen L，Chen Y，et al.Serum ferritin concentration predicts mortality in patients with hepatitis B virus-related acute on chronic liver failure［J］.Arch Med Res，2014，45(3):251-256.

［12］屈銳，劉銳，謝云波，等.鐵蛋白在慢性肝病和肝癌中表達(dá)情況的研究進(jìn)展［J］.醫(yī)學(xué)綜述，2009，15(23):3545-3548.