式構型鉑配合物抗癌藥物的探討

摘 要：人們一直認為反式構型鉑配合物無抗癌活性.但是，近來研究發現，一些反式構型的鉑配合物顯示了良好的抗癌活性.本文綜述了這些配合物的結構、活性以及抗癌機理.

關鍵詞：鉑配合物；胞毒性；平面配位體；抗癌活性

一、反式構型鉑配合物的抗癌活性

1.平面配位體反式構型Pt（Ⅱ）配合物

此類配合物的通式為trans-〔PtCl2（L）（L′）〕，其中離去基團L和L′至少有一個是平面配位體，它有三種基本類型：1）L=L′=吡啶、N-甲基咪唑（N-MeIm）或噻唑（Tz）；2）L=喹啉（quin）、L′=R′R″SO（R′=Me，R″=Me，CH2Ph或Ph）；3）L=喹啉（quin），L′=NH3.

從表1可見，大多數具有平面配位體的反式鉑配合物都有抗癌活性，而且，細胞毒性比相應的順式配合物要高。某些含喹啉配位體的反式鉑配合物其ID50值已經大體與順鉑相當。可見，用喹啉取代trans-〔PtCl2（NH3）2〕中的一個NH3分子使化合物的性質發生了極為重要的變化。

在〔PtCl2（R′R″SO）（quin）〕系列配合物中抗癌活性的大小依R′R″SO的性質而定，含有較惰性的亞砜配位體的配合物是胞毒性最大的化合物，如trans-〔PtCl2（Me2SO）（quin）〕和trans-〔PtCl2（MeBzSO）（quin）〕的胞毒性與順鉑相當。這可能與亞砜作為一種惰性配位體存在有利于鍵的穩定有關。有趣的是，在trans-〔PtCl（R′R″SO）（diamine）〕+系列中，含較不穩定的亞砜配位體的配合物具有最高的抗腫瘤活性。可見，即使是同類配位體，在不同類型的配合物中所起的作用也是截然不同的。

從表1中的L1210/DDP的數值可以看出，所有的配合物都具有明顯較低的抗藥因子。有一些配合物的ID50值與相應的細胞敏感性數值相當。因此，體積較大的平面配位體的反式配合物的一般特征是此類配合物與順鉑無交叉抗藥性，即反式配合物對抗順鉑細胞有活性。類似地，反式配合物與〔Pt（R，R-dach）SO4〕也是非交叉抗藥性的。這提示反式鉑配合物可以與順鉑或〔Pt（R，R-dach）SO4〕聯合用藥。反式喹啉配位體Pt（Ⅱ）配合物氧化為相應的Pt（Ⅳ）配合物時，也顯示了比較好的體內抗癌活性。

2.亞胺基醚為配位體的反式鉑（Ⅱ）配合物

此類配合物的通式為式中R=烷基或苯基，R′=烷基.此類配合物實際上是〔PtCl2（NH3）2〕中的NH3被亞胺基醚取代的產物.從幾何異構來看，除了有順反式外，由于CN鍵的存在，還可形成E和Z構型，并且可以產生順式和反式三種不同的幾何異構即trans-ZZ，trans-EE，trans-EZ和cis-ZZ，cis-EE，cis-EZ.化合物結構見圖1。

Resistance factor，defined as ID50（resistance）/ID50（senitive），is given in parentheses.

3.混胺配位體反式鉑配合物

此類配合物一般有兩類：trans-〔PtCl2（NH3）（RNH2）〕和trans-〔PtCl2（OH）2（NH3）（RNH2）〕.Loyd R.Kelland等〔3〕合成了41種反式配合物，發現，反式Pt（Ⅳ）的二羥基配合物即trans-〔PtCl2（OH）2（NH3）（RNH2）〕的抗癌活性一般而言要比其相應的Pt（Ⅱ）配合物高。但是，并不是所有的反式Pt（Ⅳ）配合物都有活性，當其中R為脂肪烴、脂環烴、芳環或雜環化合物時，配合物顯示較好的抗癌活性。而當R為短脂肪鏈、嗎啉、吡啶、喹啉等環時，配合物沒有活性。此外，這些反式配合物對三種抗順鉑的細胞系顯示了相似的反應模式：對41McisR與順鉑無交叉抗藥性，對CH1cisR與順鉑有部分交叉抗藥性，對A2780cisR與順鉑有部分或較高的交叉抗藥性。

二、反式鉑配合物的抗癌機理研究

M.V.Beusiche等〔1〕認為反式鉑配合物的抗癌機理與順鉑是不同的，對抗順鉑細胞胞毒性的持久度及用NCI比較程序獨立分析支持這種觀點。影響胞毒性和細胞內抗順鉑的原因包括攝取變化、內源硫醇如谷胱苷肽和金屬硫酮的活性和DNA修復率變化。這些因素都受結構變化的影響，反式鉑配合物中，這種結構變化是以trans-〔PtCl2（NH3）2〕為基本結構進行的。A.Eastman等〔4〕通過測定含有標記胸苷的trans-〔PtCl2（Py）2〕發現，這種化合物抑制了分子內DNA的合成。因此，反式鉑配合物的抗癌機理也呈現在DNA的鍵合上。值得注意的是，有一些反式鉑配合物不能提供氫鍵的配位體，而迄今為止分子中存在能提供氫鍵的配位體被認為是化合物與DNA鍵合以及具有抗癌活性的必要特征。trans-〔PtCl2（NH3）2〕的鍵區專一性在—GC—位置增加鍵合與順鉑有點不同〔5，6〕。平面配位體的存在可能強調了這種差異對隨后生成的加合物的結構和構型變化的影響.M.Kharatishvili等〔8〕證實了喹啉作為平面配位體對trans-〔PtCl2（NH3）（quin）〕與DNA的鍵合是有影響的。

三、結論

trans-EE有抗癌活性的原因也是它抑制了DNA的合成.此外，亞胺基醚鉑配合物的抗癌機理也涉及到增加的攝取或與細胞內硫醇不同的反應性。

反式混胺鉑配合物是一類值得注意的化合物，尤其是其Pt（Ⅳ）配合物，它可能是一類極有發展前途的新型抗癌藥物。目前，對反式異構鉑配合物的抗腫瘤機理的研究十分有限，對反式鉑配合物的構效關系也不完全清楚。研究并揭示鉑配合物的抗癌機理對尋找新的更為有效、毒副作用更小的抗癌藥物具有重要意義。

參考文獻：

[1]Beusichem MV，Farrell N.Activation of the trans geometry in platinum antitumor complexes.Synthesis，characterization，and biological activity of complexes with the planar ligands pyridine，N-methylimidazole，thiazole，and quinoline，crystal and molecular structure of trans-dichlorobis（thiazole）platinum（Ⅱ）.Inorg Chem，1992，31：634～639.

[2]Coluccia M，Nassi A，Loseto F，et al.A trans-platinum complex showing higher antitumor activity than the cis congeners.J Med Chem，1993，36：510～512.

[3]Kelland LR，Bamard CFJ，Evans IG，et al.Synthesis and in vitro and in vivo antitumor activity of a series of trans platinum antitumor complexes.J Med Chem，1995，38：3016～3024.

作者簡介：

關蒙恩（（1962.2— ），女，滿族，北京市人，東北師范大學本科畢業，副教授，研究方向：高等有機化學、煤化工技術。

（作者單位：遼源職業技術學院）