畜禽維生素K的非凝血功能

黨曉鵬

中圖分類號：S816.7 ? ? 文獻標識碼：A ? ? 文章編號：1673-1085（2015）05-0053-03

20世紀30年代中期，Dam證明雞的凝血缺陷能用蔬菜中的脂溶性因子來預防，而這種脂溶性物質不同于維生素A、D或E，故命名這種脂溶性因子為維生素K。1939年，Dam和Karrer合作從苜蓿中分離出維生素K，并證明它是一種醌類，稱之為葉綠醌。1939年，Doisy等從鮮肉中提取出第二種形式的維生素K即甲基萘醌。葉綠醌和甲基萘醌是天然維生素K的兩種主要類型。

在畜禽體內，有生物活性的是維生素K2，而維生素K1和維生素K3經吸收后都要在肝臟中轉化為維生素K2才能發揮功能。不同維生素K的吸收效率不同，一般在10%～70%之間。維生素K1的吸收率較低，沉積率較高;而維生素K3正相反。

畜禽體內維生素K轉運主要依賴極低密度脂蛋白（VLDL）和低密度脂蛋白（LDL）。迄今尚未發現維生素K有血漿轉運的特異性載體。

維生素K最經典的生理作用是凝血功能。隨著對維生素K功能研究的不斷深入，發現其除凝血功能外，還有參與骨骼代謝、促進糖代謝、抗腫瘤、維持心血管健康等功能。

1 ?維生素K與骨骼代謝

維生素K作為谷氨酸羧化酶的輔酶參與骨羧基谷氨酸蛋白 （BGP）轉錄后的修飾。BGP是由成骨細胞產生和分泌的一種非膠原蛋白，具有骨代謝調節激素的作用。有報道稱，維生素K調節骨骼發育是通過羧化反應完成的。羧化反應使骨骼中的維生素K依賴性蛋白質（主要是骨鈣素）活化，將無活性的谷氨酸殘基（Glu）轉化為有活性的羧基谷氨酸（Gla）?；罨蟮墓氢}素與Ca等陽離子有很高的親和力并能和羥基磷灰石結合，促進骨骼礦化，從而改善了骨骼質量[2]。在骨肉瘤細胞和大鼠成骨細胞培養液中加入維生素K，發現成骨細胞分泌堿性磷酸酶和骨鈣素增多，鈣沉積加速，可促進骨形成[3]。研究表明，維生素K攝入與骨健康相關。骨質疏松癥病人連續服用維生素K六個月后，骨密度增加，總骨鈣素濃度增加，尿鈣的排泄量減少。有研究顯示，一般人群通過膳食攝入維生素K的量不能充分保證骨鈣素完全羧化，羧化不全骨鈣素濃度隨維生素K攝入增加而降低。這些文獻提示維持正常骨功能所需要的維生素K的量遠高于維持凝血所需要的維生素K量。因此，從維持骨骼健康而言維生素K推薦量應大幅高于目前的推薦量。肉雞試驗研究結果表明，肉仔雞在保持正常的凝血狀態時維生素K的需要量為0.5mg/kg，而為了獲得最佳的骨骼質量，肉仔雞0～3周、4～5周和6～7周的維生素K需要量分別為 8、2和2mg/kg。0～3周肉仔雞血清骨鈣素的羥基磷灰石結合力、骨骼折斷力、骨骼撓度和骨灰分重等隨著維生素K水平的添加呈線性增加。骨礦密度和骨礦含量隨著維生素K水平的添加呈二次曲線增加[4]。一些依據骨計量學及骨生物力學等方面評價維生素K對動物骨骼發育影響的實驗結果顯示，提高維生素K的量能明顯促進幼禽和幼畜的骨骼生長發育。實際動物生產中，營養性的維生素K缺乏導致凝血障礙的例子并不多，但影響骨骼發育的病例卻并不鮮見。

2 ?維生素K與糖代謝

動物實驗表明，維生素K攝入量較低的小鼠比攝入量較高的小鼠血糖水平高，且胰島素的釋放高峰較后者延遲[5]。人醫的臨床試驗也證實，健康年輕男性短時間內通過補充維生素K能明顯改善胰島素的功能，并能促進外周組織對血糖的代謝[6，7]。近期有研究發現維生素K水平與胰島素敏感指數呈正相關。除去空腹及餐后血糖狀態及胰島素濃度等因素，發現胰島素敏感指數（ISI）是一個復合性的評估胰島素敏感性的指標，其中包含了胰島B細胞對血糖的反應以及肝臟對胰島素的敏感性[8，9]。高胰島素正糖鉗夾試驗已經顯示胰島素敏感指數與胰島素的敏感性有較大聯系。雖然現在的研究還不能完全證實維生素K的攝入與胰島B細胞的反應及胰島素的敏感性有關，但所有的結果均揭示低維生素K攝入與糖代謝紊亂及最后發展為糖尿病有密切關系[10，11]。維生素K與胰島素抵抗及糖代謝相關的機制尚不完全清楚，但胰臟內確實存在維生素K。最近的實驗證明：維生素K依賴性骨鈣素可以提高胰島素的敏感性及改善胰島細胞的功能，這種作用部分是通過脂聯素的表達來實現的[12，13]。

3 ?維生素K與抗腫瘤

近年來，研究人員發現維生素K可以抑制癌癥細胞的生長，能對多種腫瘤細胞產生細胞毒性，選擇性的抑制線粒體DNA的復制和修復，表現出對癌癥細胞獨特的細胞毒性，導致其凋亡和壞死，且對機體正常組織和細胞的毒性較小。維生素K主要通過產生自由基、耗竭細胞的ATP等方式抑制細胞增殖。外源活性氧或一些可以產生氧自由基的化合物如醌類化合物，直接作用于細胞，可打破細胞內環境的穩定，即細胞內 Ca2+濃度升高，能量缺失，谷胱甘肽被氧化及NADPH、蛋白巰基和脂質的氧化等。有人提出氧自由基可能是細胞凋亡過程中起關鍵作用的中間體[14]。維生素K是天然的具有萘醌結構的化合物，有報告稱維生素K能抑制白血病細胞、肝癌細胞等腫瘤細胞的生長。維生素K的不飽和鏈對腫瘤細胞也有抑制作用。雖然維生素K抑制腫瘤細胞的作用機制還不十分清楚，但維生素K是天然萘醌類物質，其萘醌核進行氧化還原反應，產生氧自由基，誘導DNA片段化和半胱天冬酶（Caspase）的活化，二者都是細胞凋亡的標志。多項研究表明維生素K有抑制癌癥細胞增殖的作用，維生素K可以通過抑制RAS/MAPK信號傳導途徑來抑制癌癥細胞增殖從而降低肝癌的復發率。研究提示維生素K與血管緊張素轉化酶抑制劑可以顯著降低實驗性肝癌的發生[15]。近年來有研究表明，維生素K類藥物尚具有抑制腫瘤生長及誘導其凋亡的作用[16]。維生素K促肝癌細胞凋亡的試驗研究表明，維生素K對HepG2細胞的生長有明顯抑制作用，并誘導腫瘤細胞發生凋亡，細胞核固縮、核染色質聚集或斷裂[17]。在HepG2 細胞凋亡過程中，凋亡相關基因Caspase-3轉錄水平較用藥前增強。維生素K具有促肝癌細胞凋亡的作用，且與Caspase-3基因表達有關[18]。維生素K對人肝癌細胞株 SMMC-7721凋亡的影響及其基因表達的變化的試驗結論表明，維生素K能抑制SMMC-7721細胞增殖，并誘導其發生凋亡[19]。

4 ?維生素K與心血管疾病

冠狀動脈鈣化是冠心病的一項獨立危險因子， 維生素K通過維生素K依賴的鈣化抑制劑——基質Gla蛋白質（Matrix Gla Protein，MGP），不僅能抗氧化，而且能促進平滑肌增殖和降低血小板粘附，阻止冠狀動脈鈣化[20]。維生素K在心血管健康中所起的作用也被其它研究結果所支持，比如體內敲除基質Gla蛋白的小鼠會發生機體廣泛的動脈鈣化。維生素K依賴性7-Gla羧化酶可能與動脈粥樣硬化的發生有關。因為這種酶存在于動脈壁上，而不存在于靜脈。其他的基質Gla蛋白質已被報道存在于精液、尿、線粒體、鯊魚骨骼軟骨（shark skeletal cartilage）和蛇毒中。一些大型的以人群為基礎的流行病學研究的結果也支持膳食攝入維生素K有利于心血管健康，可降低冠心病的發生率[21]。

綜上所述，維生素K生理功能的廣泛性大大超過了其經典的凝血功能。機體大部分組織都有維生素K依賴性反應，產生維生素K依賴性蛋白質。這些蛋白質的Gla殘基是經過轉錄后的修飾作用產生的，具有參與骨骼代謝、促進糖代謝、抗腫瘤、維持心血管健康等不同的生理功能。

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