你對結核桿菌知多少

李亮　段鴻飛

結核病是一種非常古老的傳染病。考古學家在2 000多年前的古埃及木乃伊身上就發(fā)現存在有骨結核的病灶。近年來通過DNA技術，發(fā)現結核病至少已經存在1.5萬年。古希臘希波克拉底時期（公元前460～370年），人們使用“Phthisis”或“Consumption”這樣的詞匯來描述結核病。希波克拉底認為結核病是當時傳播最廣泛的致死性疾病，他警告他的學生不要接觸晚期結核病患者，否則可能導致被感染而最終死亡。1699年，Lucca共和國（意大利）制定了世界上最早的結核病預防法，患者的衣物和寢具必須銷毀。18世紀歐洲工業(yè)革命時期發(fā)生結核病的大流行，當時人們稱之為“白色瘟疫”。1839年，德國醫(yī)師Johann Lukas Sch nlein 首次將結核病命名為“Tuberculosis”。

人們對結核病病原菌的認識也經歷了長期的過程。1720年，英國醫(yī)師Benjamin Marten推測，結核病是由“非常小的生物”引起的，一旦進入人體，這種小的生物會產生病灶，進而使患者發(fā)病。他大膽地推斷，如果健康人與結核病患者密切接觸，小生物可以從患者肺部咯出，健康人吸入后就可導致患病。1865年，法國軍醫(yī)Jean-Antoine Villemin發(fā)現結核病可以從人傳播到牛，以及從牛傳播到兔。他假設疾病是由特殊的病原微生物引起的。這個假設是對幾百年來有關結核病病因的顛覆，因為此前人們一直認為結核病是自發(fā)產生的。德國科學家羅伯特·柯赫是世界“細菌學之父”，他通過染色法找到了結核病的病因——結核分枝桿菌。1882年3月24日，時年38歲的柯赫在柏林生理學會晚會上發(fā)表了歷史性的報告，首次將結核病的病因歸于結核分枝桿菌感染。同年4月10日，他的論文在《柏林醫(yī)學周報》發(fā)表，引起醫(yī)學界的轟動。結核桿菌的發(fā)現是一件值得紀念的具有里程碑意義的大事。從此，人們同結核病的斗爭進入新時代。

認識結核桿菌

人們用肉眼是無法看到結核桿菌的，必須借助于顯微鏡，才能發(fā)現結核桿菌。在顯微鏡下，結核桿菌是一種呈短棒狀、稍彎曲的桿菌。它的個頭非常小，直徑1～4微米，大概相當于人頭發(fā)直徑的1/60。

結核桿菌喜歡氧環(huán)境 20%～40%氧分壓最適合結核桿菌生長。結核病灶常見于肺上葉也是這一緣故，因為肺上葉氧含量高。

結核桿菌喜歡低溫環(huán)境 研究發(fā)現，結核桿菌在-8℃～-6℃環(huán)境下存活4～5年，在-40℃環(huán)境下可長時間存活。

結核桿病生長緩慢 在培養(yǎng)皿上，結核桿菌14～24小時才能繁殖一代，而大腸桿菌20分鐘即可繁殖一代。

結核桿菌具有抗酸性 結核桿菌不宜著色。但以石碳酸為媒染劑被復紅染色后，不易為鹽酸乙醇脫色。這一特性被稱為“抗酸性”。這是痰涂片檢查結核桿菌的理論依據。

結核桿菌有“三怕” 一是怕熱。95℃加溫1分鐘，或高壓蒸汽30分鐘即可殺死結核桿菌。二是怕光。陽光直射2～7小時，紫外線照射10～20分鐘就可殺死結核桿菌。三是怕酒精。70%～75%酒精浸泡20～30分鐘也可殺死結核桿菌。如今人們常利用這“三怕”對結核病人生活的環(huán)境和使用的物品進行消毒，殺滅結核桿菌。

結核桿菌要進入人體引起發(fā)病，首先需要傳染源。結核病的傳染源主要是能夠排菌的肺結核病人。結核桿菌沒有運動能力，要實現從傳染源排出必須借助“交通工具”。這一交通工具就是飛沫核。結核病人咳嗽、打噴嚏時可以產生大量飛沫核，飛沫核直徑大約5微米，結核桿菌就借助飛沫核被排到空氣中。健康人吸入這樣的空氣，結核桿菌就進入了另一個人體。

結核桿菌進入人體后，大部分被人體免疫系統殺死，只有少部分結核桿菌能夠逃避人體免疫系統的“追殺”而在體內存活，于是健康人就感染了結核桿菌。據研究，健康人吸入結核桿菌后，僅有30%的可能被感染。

人感染結核桿菌后是否發(fā)病，取決于人體抵抗力與結核菌毒力的關系。若人體抵抗力強而結核菌毒力弱，結核桿菌仍可被殺死，人體沒有任何病變；若人體抵抗力弱而結核桿菌毒力強，結核桿菌就會大量繁殖，人體就會出現結核病灶和癥狀，這就是結核病。還有一種情況是人體抵抗力和結核桿菌毒力相當，人體內的結核桿菌就會處于“睡覺”狀態(tài)。但一旦條件合適（如人體抵抗力突然降低），這些“睡覺”狀態(tài)的結核桿菌就會蘇醒而重新繁殖，使人發(fā)病。發(fā)病后的病人就會成為新的傳染源而傳染更多的人體。研究發(fā)現，若不及時治療，一個傳染源可能傳染10～15個健康人。

許多致病微生物侵襲人體，都有一定的目的性，醫(yī)學上稱之為“靶器官”，引起相應器官或系統的疾病。據此，人們將致病微生物分為腸道致病菌、呼吸道致病菌等。但結核桿菌卻對人體所有的器官和系統均具有侵襲性。雖然結核桿菌主要侵襲人的肺部，引起肺結核。但結核桿菌也可以進入人體的血循環(huán)，通過人體內的血行播散，跑到人體的其他部位，引起淋巴結核、骨結核、腹腔結核、生殖系統結核等。

結核病的治療

同樣是肺部疾病，肺炎的療程為一周左右，而肺結核的療程卻至少六個月。如此長的療程看似難以令人滿意。但是，對結核病而言，目前的方案是幾代科學家們靈感、汗水、犧牲、奉獻帶給人類的貢獻。

歷史上的結核病化學治療——從單藥治療到18個月療程

在1882年羅伯特·柯赫發(fā)現結核桿菌是結核病的罪魁禍首前，結核病患者主要通過休息、曬太陽、補充營養(yǎng)，依賴人體抵抗力來對抗結核病。結核桿菌的發(fā)現，使人類同結核病的斗爭從被動防御發(fā)展為主動進攻，科學家通過設計化學合成的藥物來破壞細菌結構，殺滅細菌，使結核病的治療從此進入化學治療時代。

世界上第一個抗結核藥物鏈霉素在1943年問世。用于患者治療后，醫(yī)生觀察到一個奇怪的現象，與臥床休息的病人相比，使用鏈霉素的患者在治療6個月后死亡率顯著下降；但在5年后死亡率卻與臥床休息的患者相當。為什么一個有效的藥物在觀察更長時間后卻“無效”呢？通過對更多病人的治療和觀察，科學家們發(fā)現，使用鏈霉素后早期消滅了大量的結核桿菌，患者病情很快減輕；但隨后細菌在藥物的壓力下出現變異，產生了耐藥菌，藥物對耐藥菌變得無能為力，最后導致治療失敗。由此，科學家們認識到多個藥物聯合用藥，應作為抗結核治療的基本原則，以避免單藥治療引起的細菌耐藥。之后，陸續(xù)出現了其他的抗結核藥物，到上世紀六十年代，形成異煙肼、鏈霉素和對氨基水楊酸聯合治療方案，結核病不再是不治之癥。

中國的結核病研究者在上世紀70年代提出了結核病治療的五大基本原則：早期治療、規(guī)律服藥、藥物聯合、劑量適當、全程治療。其根本目的就在于避免耐藥發(fā)生，降低疾病復發(fā)。直到今天，這仍然是結核病化學治療的基本原則。

現代結核病化學治療——療程縮短到6個月的短程化學治療

然而，異煙肼、鏈霉素和對氨基水楊酸聯合方案也存在缺陷，一是療程長達18個月，二是鏈霉素需要肌肉注射而使患者不易堅持治療。臨床研究發(fā)現，有近半數的患者由于藥物不良反應或用藥不便而中斷治療。到1979年，中國結核病患病率仍然高達837/10萬，部分省（自治區(qū)）結核病患病率甚至超過1 000/10萬。

在當時的歷史背景下，北京市結核病胸部腫瘤研究所嚴碧涯教授領銜的團隊開啟了中國結核病短程化學治療的研究，該團隊也是世界上最早開展短程化學治療研究的團隊之一。根據結核桿菌在體內繁殖的特點和藥物的不同特點，她們提出使用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇的聯合方案。如果把這個聯合方案所用的藥物比作一支向結核桿菌發(fā)起攻擊的部隊，那么異煙肼和利福平就是炮兵，能迅速、大量消滅生長活躍的結核桿菌，降低病人的傳染性；而利福平和吡嗪酰胺是狙擊手，主要消滅生長緩慢和偶然繁殖的結核桿菌，減少病人復發(fā)的可能；乙胺丁醇則是配合正規(guī)部隊作戰(zhàn)的游擊隊，盡管戰(zhàn)斗力不是很強，但通過協同作戰(zhàn)減少耐藥性的發(fā)生。這個方案應用于臨床，收到了明顯效果，也是迄今為止抗結核治療最合理、最有效的方案，治愈率達到95%以上，不僅把療程縮短至6個月，而且所有藥物都可以口服，便于患者用藥。同期，英國、香港等國家或地區(qū)的研究者也得到類似結論。由于短程化學治療療程短、療效好和服藥方便等特點，在基礎條件薄弱的基層也有條件開展，成為結核病化學治療劃時代意義的進步。

在過去30年間，隨著結核病短程化學治療的推廣，中國傳染性肺結核患病率下降了3/4，結核病病死率下降超過4/5。世界衛(wèi)生組織總干事中島宏為此特別指出：“中國在結核病控制所做出的努力應被視為全世界學習的楷模。”目前，科學家們正在研究更短療程的抗結核方案。在不久的將來，有望用更短時間治愈這個長期危害人類健康的頑疾。