關于滴眼瓶環氧乙烷滅菌工藝確認的探討

楊俊健　王輝　章浩偉

摘 要：按照新版GMP對滴眼劑無菌的要求，結合風險評估手段，對滴眼劑瓶的環氧乙烷滅菌工藝進行了確認，也探討了取樣點的選擇及取樣頻率設定、趨勢分析和偏差調查等問題。

關鍵詞：滴眼瓶；醫療器械；風險管理；過程確認

作為醫療器械行業的專用質量管理系統，ISO13485：2012規定了醫療器械的過程確認要求，同時，2010版藥品生產質量管理規范也將滴眼劑產品劃歸到無菌制劑[1]。滴眼瓶的滅菌方式也發生了變化，由以前的滴眼劑灌裝過程中的臭氧滅菌轉變成滴眼瓶的制造過程滅菌。按照新版GMP的管理精神要求，滴眼瓶滅菌過程的風險控制及QbD理念，需要對滴眼劑瓶的環氧乙烷滅菌過程進行過程確認（process validation），文章主要從滅菌的工藝驗證角度介紹醫療器械企業如何有效的執行滴眼劑環氧乙烷滅菌的工藝驗證。

1 過程確認的介紹

ISO13485：2003標準規定：當生產和服務提供過程的輸出不能由后續的監視或測量加以驗證時，組織應對任何這樣的過程實施確認，這包括僅在產品使用或服務已交付之后才顯現的過程。那么，我們需要理解“過程確認（Process Validation）”這個詞的含義。過程確認時通過提供客觀證據，認定一個過程生產的產品或結果能始終如一地滿意預定要求。這些“客觀證據”通常指確認活動的記錄、檢驗結果和確認報告等，也可以包括日常生產過程的質量統計數據。由于在實際生產過程中，絕大多數的過程不能被100%核實、查證，大多數的產品也不能被100%檢驗，因此，過程確認時醫療器械制造商實施過程控制，確保系統、設備、工藝和產品符合預定要求的重要方法。

對于醫療器械生產企業，應認識到過程確認對提高產品質量的重要性。除了滿足法規要求外，通過過程確認，可幫助企業全面了解設備、系統和過程，提高公司的工藝技術水平及質量控制水平，減少廢品和返工，降低生產成本，減少客戶投訴，改善客戶滿意度。

2 環氧乙烷滅菌過程的確認

過程檢查并確認滅菌器在滿載運行時，滅菌室的溫度均勻性已確認符合產品工藝要求。確定冷點在滅菌過程中能夠將裝載的微生物滅活。因滅菌器的生產過程裝載方式大多數是滿載，故只做滿載的性能確認。

2.1 環氧乙烷滅菌過程確認的風險評估

2.2 檢查并確認滅菌器熱分布測試所需儀器儀表精確，在檢定有效期范圍內，檢查情況見下表：

2.3 核查驗證中涉及的文件是否已經生效，檢查情況見下表：

2.4 滿載熱穿透確認[2]

裝滿車后（負載84箱），包裝形態為：內包裝采用聚乙烯塑料袋、外包裝采用雙楞瓦楞紙箱，紙箱尺寸為610mm×380mm×360mm。

產品擺放要求為：箱與箱及箱與柜壁的間距28mm；箱與箱及箱與柜壁的間距50mm；箱與柜頂的間距260mm。

滅菌工藝參數如下表：

按下圖熱分布方式放置熱電偶探頭，并將探頭包裝袋內，按操作規程進行滅菌，設定滅菌工藝52℃×8h，連續測定3批次（裝載位置不變），檢查并確認滅菌器在滿載運行時滅菌室內的溫度均勻，保溫期內最高、最低溫度與平均溫度的差值應≤±10℃，冷點溫度>52℃。運行測定結果見下表。

2.5 生物挑戰性確認

在做滿載熱穿透的同時，將35片生物指示劑一個生物指示劑生產，枯草桿菌的黑色芽胞變種（Atcc9372）其原始微生物含量為1.0×106cfu；）安放在產品相同的小包裝內其分布方式參照滿載時溫度確認布點圖。滅菌完畢，取出生物指示管，與一只對照管一起放置恒溫恒濕箱中，按生物指示劑使用說明書中所規定的培養溫度（30-35℃）、培養時間（24-48小時）進行操作。上述試驗應連續進行三次，確認滅菌過程的重現性。

生物指示劑培養結果判定標準：經過滅菌的生物指示劑如果出現混濁及顏色改變，表明滅菌失敗；如果保持原來的顏色表明滅菌效果達到。作為陽性對照的生物指示劑，經培養后顏色改變呈黃色并有混濁，如果以照沒有出現生工，認為測試無效。

結論：通過三批次的產品滅菌工藝驗證，滅菌后的生物指示劑全部為陰性，全周期的產品全部合格，現行的全周期滅菌工藝能夠確保產品的無菌要求。

3 結束語

文章主要做了全周期的環氧乙烷滅菌工藝的確認，對于半周期的滅菌效果確認和文章確認的方法一樣，故沒有再累述；在環氧乙烷滅菌的過程中，其滅菌效果的影響因素較多，多數企業可能會考慮到環氧乙烷滅菌器的設備運行，滴眼瓶的包裝形態等，但對于GMP角度來說，工藝驗證還應當包括了驗證中的文件控制、計量儀器確認、生物指示劑、驗證結果檢測的確認等很多影響因素，對于這些眾多因素可通過風險評估來確定風險類型、風險大小以及采取的降低風險措施，從而更好的保證驗證結果的合規性；滴眼瓶的環氧乙烷滅菌過程時，因開展條件所限，環氧乙烷滅菌器內的環氧乙烷實時濃度通過總體投入量來計算濃度，無法實現像凈化區內在線粒子的在線[3]監測。滴眼瓶的環氧乙烷滅菌后，產品上殘留的環氧乙烷衰減影響因素和衰減時間需要進一步的進行確認。

參考文獻

[1]國家食品藥品監督管理局.藥品生產管理質量規范[S].2012.

[2]GB18279-2000.環氧乙烷滅菌確認和常規控制[S].

[3]沈強，等.潔凈室粒子監測在線系統設計方案探討[J].信息技術，2010.

作者簡介：楊俊健（1982，1-），男，江蘇南通，本科學歷，藥師，研究方向：食品、藥品、醫療器械監管。

王輝（1981，5-），男，江蘇宿遷，本科學歷，藥師，研究方向：藥品生產質量研究。

章浩偉（1970，1-），男，上海，博士學歷，副教授，研究方向：醫療器械，臨床工程，中醫工程。