屠呦呦“三無”女科學(xué)家的科研之路

“屠老師最近幾天都沒怎么接受媒體采訪了，她說‘該說的她都已經(jīng)說過了。”10月9日，中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所工作人員對記者說。

伴隨著成為第一位獲得諾貝爾科學(xué)獎項的中國本土科學(xué)家、第一位獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎的華人科學(xué)家，中國女科學(xué)家屠呦呦一夜之間被推至全球輿論的前臺。

沒有預(yù)告、沒有通知，屠呦呦在家中通過電視得知了自己摘取諾獎的消息。那之后的幾天，這位85歲高齡的退休教授，一直在迎接鮮花和掌聲。前來祝賀的人們，甚至在她家門口的電梯外排起了二十多米的長隊。“一下子公布了（諾獎）這個消息，對我來說也是比較突然的。”10月8日，屠呦呦參加了由國家衛(wèi)計委、國家中醫(yī)藥管理局舉辦的慶功座談會，這也是她自獲獎后首次在公開場合亮相。

在短短12分鐘的發(fā)言里，這位被戲稱為沒有博士學(xué)位、留洋背景和院士頭銜的“三無”女科學(xué)家強調(diào)，諾貝爾獎榮譽屬于團隊、屬于國家：“2015年的諾貝爾獎是屬于中國的榮譽，同時也標(biāo)志著中醫(yī)藥研究得到了國際科學(xué)界的關(guān)注和認同，這是一個較高的認可。”

上世紀(jì)七十年代，經(jīng)過漫長的試錯之路，屠呦呦帶領(lǐng)團隊發(fā)現(xiàn)了青蒿素；經(jīng)過四十多年驗證，這一成果拯救了數(shù)萬人的生命，并終因此斬獲諾獎。然而，屠呦呦的科研之路并未也從未止步于此。

1981年，一場關(guān)于青蒿素的國際會議在北京召開。彼時，青蒿素在世界舞臺上嶄露頭角。會議主席、世界衛(wèi)生組織瘧疾化療科學(xué)工作組阿南德教授高興地說：“青蒿素的獨特結(jié)構(gòu)和抗瘧作用方式，是和任何已知的抗瘧藥毫無雷同之處，這就為今后設(shè)計合成新抗瘧藥提供了新思路。”

青蒿素的最終命運被阿南德言中。瑞典斯德哥爾摩當(dāng)?shù)貢r間2015年10月5日中午11時30分，2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎在當(dāng)?shù)氐目_琳斯卡醫(yī)學(xué)院揭曉，愛爾蘭醫(yī)學(xué)研究者威廉·坎貝爾、日本學(xué)者Satoshi Omura以及中國藥學(xué)家屠呦呦榮獲了該獎項。

“屠呦呦是第一個發(fā)現(xiàn)青蒿素對瘧疾寄生蟲有出色療效的科學(xué)家……瘧疾感染每年接近2億人。青蒿素被用于所有瘧疾肆虐的地區(qū)。當(dāng)青蒿素與其他藥物聯(lián)合使用治療時，可以減少超過20%因為瘧疾而引起的死亡。僅在非洲，這就意味著每年有10萬人被救。”這是諾貝爾獎委員會給出的獲獎理由。

早在2011年9月，屠呦呦就已獲得被譽為諾貝爾獎“風(fēng)向標(biāo)”的拉斯克醫(yī)學(xué)獎，她也因此成為諾獎的重要人選。

1972年11月，屠呦呦課題組就獲得了抗瘧有效組分青蒿素單體化合物。2015年10月，國際學(xué)術(shù)界傳來了遲到33年的認可。

“回憶當(dāng)年，中醫(yī)研究院的團隊為發(fā)現(xiàn)青蒿素所做的艱苦奮斗，是令人感動的，因為那時候是文化大革命（時期）……抗瘧研究為人類健康貢獻了來自中國中醫(yī)藥和現(xiàn)代科學(xué)相結(jié)合（研究而來）的青蒿素，這是傳統(tǒng)中醫(yī)藥送給世界人民的一份禮物。”屠呦呦道。

誠如斯言。青蒿素的成果，出自40多年前一個被命名為“523任務(wù)”的瘧疾防治科研項目。那支科研團隊，包括中國7個省市、60多家科研機構(gòu)、超過500名科研人員。

上世紀(jì)60年代，瘧疾肆虐東南亞。當(dāng)時正值越南戰(zhàn)爭，能否抵抗瘧疾，甚至成為越南戰(zhàn)場上美越雙方的“勝負手”。越南向中國尋求幫助，而當(dāng)時的中國，瘧疾也仍是一種惡性傳染病，1969年到1971年是高發(fā)年，其中1971年就有四千多萬人感染瘧疾。

1967年5月23日，中國人民解放軍總后勤部和國家科委在北京召開抗藥性惡性瘧疾防治全國協(xié)作會議，制定了三年科研規(guī)劃。防治抗藥性惡性瘧疾被定性為一項援外戰(zhàn)備的緊急軍工項目，以5月23日開會日期為代號，稱為“523任務(wù)”，一直沿用下來。

彼時，國家正處在“文化大革命”的動亂之中。在那個狂熱的年代，正常的科研工作幾乎陷于停頓癱瘓。而抗瘧疾研究項目的軍事背景，卻讓它能夠集中全國醫(yī)藥科研力量，迅速地開展起來。

“523任務(wù)”中醫(yī)藥協(xié)作組最先在針灸和中藥兩個方向上進行探索。中醫(yī)藥協(xié)作組遍尋古方、民間諺方、秘方，同時重點確定了10種有明確治療瘧疾作用的中草藥，利用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和化學(xué)技術(shù)進行分析研究。不過，這顯然不是一朝之功。

用針灸治療瘧疾的設(shè)想則很快被實踐否定。接替他們的，是由屠呦呦擔(dān)任組長的中醫(yī)研究院科研組。

1930年12月30日，屠呦呦出生于浙江寧波。“呦呦鹿鳴，食野之蒿”，《詩經(jīng)·小雅》的名句寄托了父母對她的美好期待。誰知詩句中的“野之蒿”，竟與她結(jié)下了一生情緣。

1951年，屠呦呦考入北京醫(yī)學(xué)院（現(xiàn)為北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部）藥學(xué)系生藥學(xué)專業(yè)，畢業(yè)后被分配到中醫(yī)研究院的中藥研究所工作。由于屠呦呦的專業(yè)屬于西醫(yī)，中藥所送她到中醫(yī)學(xué)習(xí)班，用兩年半的時間系統(tǒng)學(xué)習(xí)中醫(yī)藥。

1969年，屠呦呦被任命為中藥研究所“523任務(wù)”研究組組長，帶領(lǐng)4名小組成員尋找抗瘧藥物的線索。那一年，她39歲，職稱是助理研究員。

當(dāng)時，在冶金行業(yè)工作的丈夫李廷釗也同樣忙碌，為了不影響工作，他們咬牙把不到4歲的大女兒送到別家寄住，把尚在襁褓中的小女兒送回寧波老家。

“大女兒當(dāng)時接回來的時候都不愿叫爸媽，小女兒更是前兩年才把戶口從寧波遷回北京。”李廷釗說。對于今天家中擺滿女兒和外孫女照片的屠呦呦而言，當(dāng)年的她別無選擇，因為“523任務(wù)”就是黨和國家賦予她的使命。

要在當(dāng)時設(shè)施簡陋和信息渠道不暢的條件下、短時間內(nèi)對幾千種中草藥進行篩選，其難度無異于大海撈針。

屠呦呦及其團隊首先系統(tǒng)整理歷代本草醫(yī)籍，四處走訪老中醫(yī)，連群眾來信都不放過，終于在2000多種藥方中整理出一張含有640多種草藥、包括青蒿在內(nèi)的《抗瘧單驗方集》。

在第一輪的藥物篩選和實驗中，青蒿并沒有成為屠呦呦重點關(guān)注的對象。那時，她的注意力都集中在了胡椒上。

這種在中國極為常見的植物，對瘧原蟲的抑制率達到了84%。這是一個很讓人興奮的數(shù)據(jù)，但此后的深入研究卻事與愿違。屠呦呦發(fā)現(xiàn)，胡椒只能抑制瘧原蟲的裂變繁殖，滅殺效果卻非常不理想。

放棄了胡椒，她把目光又轉(zhuǎn)向了效果并不突出、卻在中醫(yī)藥典籍治瘧藥方中屢屢被提及的青蒿。

早在公元前2世紀(jì)，中國先秦醫(yī)方書《五十二病方》已經(jīng)對植物青蒿有所記載；公元340年，東晉的葛洪在其撰寫的中醫(yī)方劑《肘后備急方》一書中，首次描述了青蒿的抗瘧功能；李時珍的《本草綱目》則說它能“治瘧疾寒熱”。

但是，當(dāng)屠呦呦利用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)方法檢驗青蒿提取物的抗瘧能力時，結(jié)果卻并不理想，最初，青蒿提取物對瘧原蟲的抑制率為68%，但效果極不穩(wěn)定，有一次實驗，它的抑制率只有12%。

為什么在實驗室里青蒿的提取物不能很有效地抑制瘧疾？為什么同樣的提取物卻得出千差萬別的結(jié)果？屠呦呦一時找不到答案。她重新翻出古代醫(yī)學(xué)典籍，一本一本仔細翻查。直到1971年下半年的一天，東晉葛洪《肘后備急方·治寒熱諸瘧方》中的幾句話觸發(fā)了她的靈感：“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之。”

絞汁使用的辦法，和中藥常用的煎熬法不同。這是不是為了避免青蒿的有效成分在高溫下被破壞？一個閃念，推開了緊鎖青蒿素奧秘的大門。

此后的情節(jié)被眾多的講述者概括為：屠呦呦用沸點只有53℃的乙醚，成功提取了青蒿素。

其實，提取青蒿素實驗的真實過程是繁復(fù)冗雜的。

在2009年出版的專著《青蒿及青蒿素類藥物》中，屠呦呦提到了當(dāng)時的一系列實驗。這本專業(yè)性極強的書籍中記載的實驗過程，穿插著大量的化學(xué)分子式、專業(yè)術(shù)語和數(shù)據(jù)，在外行人看來如同“天書”。

書中，只有幾句高度概括的綱領(lǐng)性描述能夠大致明白，讀起來亦頗為艱澀：“青蒿成株葉制成水煎浸膏，95%乙醇浸膏，揮發(fā)油無效。乙醇冷浸，控制溫度低于60℃，鼠瘧效價提高，溫度過高則無效。乙醚回流或冷浸所得提取物，鼠瘧效價顯著增高且穩(wěn)定。”

據(jù)屠呦呦回憶，“那時藥廠都停工，只能用土辦法，我們把青蒿買來先泡，然后把葉子包起來用乙醚泡”。1971年10月4日，一雙雙眼睛緊張地盯著191號青蒿提取物樣品抗瘧實驗的最后成果。隨著檢測結(jié)果的揭曉，整個實驗室都沸騰了：該樣品對瘧原蟲的抑制率達到了100%！

“經(jīng)過實驗，用乙醚制取的提取物，對鼠虐猴虐的抑制率達到了100%。為了確保安全，我們試到自己身上，大家都愿意試毒。”屠呦呦說。當(dāng)時，在青蒿素動物實驗時，屠呦呦曾出現(xiàn)過轉(zhuǎn)氨酶升高等現(xiàn)象。老伴李廷釗至今都記得，那段時間屠呦呦每天回家一身的酒精味，因自己親自服藥試驗，導(dǎo)致肝中毒。

用乙醚制取的是一種黑色、膏狀的青蒿抗瘧物質(zhì)粗提物，離最終的青蒿素晶體尚有一段距離，但確定無疑的是，打開最后寶藏的鑰匙找到了。

1972年，該成果得到重視，研究人員后從這一提取物中提煉出抗瘧有效成分青蒿素。項目辦公室認為，這一成果“必須到海南臨床去看一看到底效果如何”。

在海南的高溫酷暑下，屠呦呦及其團隊親自喂患者藥物，整日守在病床旁邊觀察患者反應(yīng)及瘧原蟲血片檢查的結(jié)果，終于在極困難的情況下取得了首次30例患者痊愈的成功案例。

“（匯報這30例后）很震撼，很多單位都想做這件事。那很好，大家都來做。比如說資源的問題，青蒿素，云南、山東有些資源。資源好了，條件也可以簡化一點，等等一系列（問題都逐步解決）。”屠呦呦說。

1972年到1973年，青蒿素研究捷報頻傳。接下來的問題是：青蒿素到底是什么化合物？

這個難題交給了時任中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所研究員周維善。在吳照華和吳毓林兩位助手的幫助下，周維善最終測定出青蒿素的結(jié)構(gòu)，為一個罕見的含有過氧基團的倍半萜內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，而且，這個藥物的分子中不含氮，突破了60多年來西方學(xué)者對“抗瘧化學(xué)結(jié)構(gòu)不含氮（原子）就無效”的醫(yī)學(xué)觀念。

青蒿素的結(jié)構(gòu)被寫進有機化學(xué)合成的教科書中，奠定了今后所有青蒿素及其衍生藥物合成的基礎(chǔ)。

1978年11月，全國“523任務(wù)”領(lǐng)導(dǎo)小組召開青蒿素治療瘧疾科研成果鑒定會，宣告了青蒿素的誕生。1984年，科學(xué)家們實現(xiàn)了青蒿素的人工合成。

2011年，美國拉斯克獎將青蒿素列為“20世紀(jì)后半葉最偉大的醫(yī)藥學(xué)創(chuàng)舉”，獎杯頒給了青蒿素的第一個發(fā)現(xiàn)者屠呦呦，這也是所有參與“523任務(wù)”的科研工作者的榮譽。

“屠老師并不關(guān)注她的研究在中醫(yī)中藥領(lǐng)域的歸屬問題，也不關(guān)注對中醫(yī)是不是科學(xué)的爭論，她在心里堅信，傳統(tǒng)醫(yī)藥是個寶庫，而現(xiàn)代科技可以提高中藥療效。”王滿元眼中的屠呦呦，是一位在科研生涯中將中藥現(xiàn)代化作為畢生追求的醫(yī)藥科學(xué)工作者。

王滿元現(xiàn)為首都醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院中藥藥劑學(xué)系系主任。作為屠呦呦的關(guān)門弟子，他也是屠呦呦帶過的唯一一位博士生。

“青蒿素這個星星之火，雖然一直在燒，卻并沒有形成燎原之勢。”在中藥所里，盡管屠呦呦如同一個傳說，但真正在做青蒿素研究的人并不多，還是“按任務(wù)定規(guī)模”。被外界熟知的“青蒿素研究中心”也只是中藥所大樓9層的兩間實驗室和一間辦公室。

1992年，針對青蒿素成本高、對瘧疾難以根治等缺點，屠呦呦又發(fā)明出雙氫青蒿素這一抗瘧療效為前者10倍的“升級版”。

雙氫青蒿素被批準(zhǔn)為一類新藥后，她又將研究重點轉(zhuǎn)向了青蒿素對自身免疫性疾病的治療上。研究中她發(fā)現(xiàn)，青蒿素對紅斑狼瘡的治療效果明顯。直到2004年，雙氫青蒿素片獲得藥物臨床研究批件。

但是，這份批件一直塵封在屠呦呦的辦公桌里。一個現(xiàn)實的困境讓她無法開展臨床試驗——缺錢。

“當(dāng)時，沒有藥廠愿意提供經(jīng)費，因為雙氫青蒿素對紅斑狼瘡治療只是增加了藥物的適應(yīng)癥，藥物的制備工藝改變不大，對企業(yè)來說，利潤難以保證。”王滿元說。

此后，屠呦呦多方聯(lián)系相關(guān)藥廠，積極爭取科研立項，希望能申請到科研經(jīng)費，填補臨床試驗的巨大投入缺口，但始終無果。直到拉斯克獎頒獎，這份臨床研究批件才被重新得到關(guān)注。然而，此時這份落灰批件已經(jīng)過期。

“屠老師是一個特別執(zhí)著、堅定、事業(yè)心特別重的人，心無旁騖。”王滿元透露，屠老師平時有做剪報的習(xí)慣，尤其關(guān)注健康衛(wèi)生領(lǐng)域的重大事件和新聞，經(jīng)常讓他尋找相關(guān)資料補充知識。“非典”期間，屠呦呦曾與中國預(yù)防醫(yī)學(xué)科學(xué)院合作，研究青蒿素類藥物對非典疫情可能的治療效果。

“他們這一輩科學(xué)家，有著很強的國家榮譽感和集體歸屬感，也有著很堅定和樸素的科學(xué)信仰。她對我的影響是潛移默化的，從她身上，我學(xué)到了做科研、在找到你關(guān)注的方向后，就要堅定地走完科研道路。”王滿元說。

中醫(yī)科學(xué)院主樓廣場一側(cè)的墻上，寫著1958年毛主席對中國衛(wèi)生行業(yè)的期望：“中國醫(yī)藥學(xué)是一個偉大的寶庫，應(yīng)當(dāng)努力發(fā)掘，加以提高。”而這，也是屠呦呦科研生涯的寫照。

在10月8日的座談會上，屠呦呦最后說道：“我們國家要深化體制改革等等，正好諾貝爾獎來了，在中國還是第一次，零的突破，很多年輕同志怎么發(fā)揮他們的能力、他們的實力，形成新的激勵機制，這是我的心愿。”

而面對“十二月是否會去瑞典領(lǐng)獎”的問題，屠呦呦依然直言快語：“我的腰不好。醫(yī)生讓我盡快做手術(shù)。感覺怎樣，到十二月再說。我沒有告訴他們，我一定會去。我沒向他們做任何保證。”