復方血栓通膠囊聯合羥苯磺酸鈣治療早期糖尿病性視網膜病變的療效及對hs-CRP、VEGF和IGF-1水平的影響

裴 瑞，高 珩

(1.陜西省咸陽市第一人民醫院，陜西咸陽712000;2.西安交通大學醫學院第三附屬醫院，陜西西安710068)

糖尿病性視網膜病變(diabetiCRetinopathy，DR)是視網膜在長期缺血狀態下誘導視網膜新生血管形成的病變，視網膜新生血管形成是其主要病理特征，其發病率為30%～50%[1]。該病發病機制主要是因糖代謝紊亂、毛細血管改變和血流淤滯引起視網膜循環障礙，導致視網膜缺氧、缺血。炎癥參與DR的進展，隨著視網膜病變分期的升高其炎癥反應越強烈[2]。早期的視網膜病變(Ⅰ～Ⅲ期)通過綜合治療是可以逆轉的，但目前臨床上對增殖期視網膜病變尚無有效的治療方法，因此防治DR唯一有效的手段是早期診斷和早期治療[3]。復方血栓通膠囊的主要成分為三七、丹參和黃芪，具有活血化瘀和益氣養陰的作用，能擴張血管，降低血小板聚集，改善微循環[4]。羥苯磺酸鈣作為一種血管保護劑，可以改善局部血液循環，已廣泛應用于糖尿病腎病、DR中，療效顯著，但其對炎癥細胞因子的影響卻鮮有報道[5]。本研究觀察了血栓通膠囊聯合羥苯磺酸鈣治療早期DR患者的臨床療效及對血清高敏C反應蛋白(hs－CRP)、血管內皮生長因子(VEGF)和胰島素樣生長因子1(IGF－1)水平的影響，現將結果報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇我院2010年12月—2014年12月收治的早期DR患者64例，均符合1997年美國糖尿病協會提出的糖尿病診斷標準，均參照中華醫學會第三屆全國眼科學術會討論通過的標準證實有DR病變史[6]。排除高血糖未有效控制者，合并其他眼病者(如視網膜脫離、青光眼、葡萄膜炎、視神經疾病等)，合并有嚴重心、肝、腎和造血系統疾病者，已行手術治療者，妊娠或哺乳期婦女，有藥物過敏史者，近1個月內參加其他藥物臨床試驗者。研究取得醫院倫理委員會通過及患者、家屬知情同意。將患者隨機分為 2組:觀察組32例，男17例，女15例;年齡43～74(56.4±2.1)歲;病程10～61(35.8±1.3)個月;微血管瘤12例，出血斑15例，黃斑水腫5例。對照組32例，男16例，女16例;年齡42～76(55.3±1.2)歲;病程12～64(40.2±1.4)個月;微血管瘤13例，出血斑13例，黃斑水腫6例。 2組一般資料比較差異均無統計學意義(P均＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 對照組給予羥苯磺酸鈣片(寧夏康亞藥業有限公司，國藥準字H20030809)口服，3粒/次，3次/d，連用5個月。治療過程中要保證合理的飲食，可以口服降血糖藥物或皮下注射胰島素保證血糖水平平穩，對伴有高血壓、血脂等異常情況者給予降壓、降脂藥物處理。觀察組在對照組治療基礎上給予復方血栓通膠囊(廣東眾生藥業股份有限公司，國藥準字Z10960081)口服，500 mg/次，3次/d，連用5個月。

1.3 觀察指標 ① 2組治療前后進行視野、眼底血管熒光造影、OCT等檢查，觀察視野灰度值、血管瘤體積、出血斑面積、黃斑厚度變化。眼部血管瘤用X射線拍片及電子計算機X射線斷層進行定位及定性[7]。OCT檢查時以視盤及黃斑為中心對其周圍視網膜進行環形掃描，自動掃描3次后由計算機記錄并輸出平均值，計數黃斑厚度。②治療前后清晨抽取受檢者5 mL空腹靜脈血，將其注入EDTA抗凝管中，以3500 r/min離心10 min，取血清測hs－CRP、VEGF和IGF－1水平。血清hs－CRP測定采用免疫比濁法，血清VEGF、IGF－1測定采用酶聯免疫吸附法，具體操作按照說明書進行，試劑盒由北京華科泰生物技術公司提供。

1.4 療效判定標準[8]顯效:患者視力改善＞2行，眼底水腫病變大部分吸收，眼底出血以及眼底出血滲出病變明顯改善;有效:患者視力改善1～2行，眼底水腫病變部分吸收，眼底出血以及眼底出血滲出病變部分改善;無效:患者視力無改善，眼底水腫病變無吸收，眼底出血以及眼底出血滲出病變均無改善甚至加重。顯效+有效為總有效。

1.5 統計學方法 應用SPSS 17.0統計學軟件進行數據處理，計量資料用±s表示，計數資料用例(%)表示，應用t或χ2檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組臨床療效和復發情況比較 觀察組總有效率顯著高于對照組(P＜0.05);療程結束后1個月，觀察組復發率顯著低于對照組(P＜0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效和復發情況比較 例(%)

2.2 2組治療前后視野灰度值、血管瘤體積、出血斑面積、黃斑厚度比較 2組治療后視野灰度值、血管瘤體積均較治療前明顯降低(P均＜0.05)。觀察組治療后出血斑面積、黃斑厚度均較治療前明顯降低 (P均＜0.05)，對照組出血斑面積、黃斑厚度治療后無明顯變化(P＞0.05)。觀察組視野灰度值、血管瘤體積、出血斑面積、黃斑厚度改善程度均顯著優于對照組(P均＜0.05)。見表2。

表2 2組治療前后視野灰度值、血管瘤體積、出血斑面積、黃斑厚度比較(±s)

表2 2組治療前后視野灰度值、血管瘤體積、出血斑面積、黃斑厚度比較(±s)

注:①與治療前比較，P ＜0.05;②與對照組比較，P ＜0.05。

組別 n 時間 視野灰度值/% 血管瘤/μm3 出血斑/mm2 黃斑厚度/μm觀察組 32治療前治療后4.22±0.161.34 ±0.18①②18.40 ±2.3210.36 ±3.58①②2.91 ±0.631.07 ±0.67①②390.0 ±9.63300.1 ±3.20①②對照組 32治療前治療后4.24 ±0.182.26 ±0.19①19.08 ±2.6613.26 ±2.37①2.71 ±0.021.97 ±0.67400.2±11.63370.2±12.63

2.3 2組治療前后血清hs－CRP、VEGF和IGF－1水平比較 2組治療后血清hs－CRP、VEGF和IGF－1水平均較治療前明顯降低(P均＜0.05)，且觀察組明顯低于對照組(P均＜0.05)。見表3。

2.4 2組不良反應發生情況 2組在治療期間均未出現不良反應。

表3 2組治療前后血清hs－CRP、VEGF和IGF－1水平比較(±s)

表3 2組治療前后血清hs－CRP、VEGF和IGF－1水平比較(±s)

注:①與治療前比較，P ＜0.05;②與對照組比較，P ＜0.05。

組別 n 時間 hs－CRP/(mg/L) VEGF/(Pg/mL) IGF－1/(ng/mL)觀察組 32治療前治療后10.8 ±3.14.0 ±1.7①②141.3 ±27.285.6±14.9①②171.5 ±33.890.1 ±20.4①②對照組 32治療前治療后11.3 ±3.76.2±2.1①139.5 ±26.4102.5±21.7①169.4 ±33.5121.4 ±29.6①

3 討論

DR是糖尿病微血管并發癥中的一種，是一種具有特異性改變的眼底病變[9]。病變主要分為非增殖期和增殖期，非增殖期主要表現為眼底的微動脈瘤、靜脈串珠樣改變、點狀出血、硬性滲出等，如果病情進一步發展將會導致患者視力減退乃至失明[10]。本病發病機制目前尚不十分清楚，但與患者的病程、胰島功能、血糖、血液流變學及相關細胞因子等相關。糖尿病患者隨著病程的進展，出現胰島素及細胞代謝的異常，可引起患者眼組織、神經及血管微循環的改變，眼的血液供應及微循環降低，導致視功能受損。另外患者長期的高血糖狀態可使血紅蛋白糖基化，血紅蛋白糖基化后可使組織缺氧，紅細胞變形能力變差，血中血小板的黏附力及聚集功能升高，視網膜血液的有效灌流量減少，導致血液微循環障礙及微血栓的形成，出現缺氧缺血狀態，最終形成視網膜病變[11]。美國的一項流行病學研究顯示[12]，糖尿病病程在10年以內患者視網膜病變的患病率約為7%，病程10～15年患者患病率約為26%，病程超過15年患者患病率約為63%，其中增殖性病變占18%，完全失明者約占20%。因此，早診斷、早治療對于改善或延緩DR的發展，保護患者的視力顯得尤為重要。

目前，藥物干預仍是預防和治療DR的主要手段[13]。復方血栓通膠囊由丹參、三七、黃芪、玄參四味藥組成，三七可縮短凝血及凝血酶原時間，抑制血小板聚集、血栓形成及血管通透性的增加，改善血管微循環[14]。三七總皂苷、黃酮苷是三七中的有效成分，可以通過抗氧化作用抑制細胞的凋亡[15]。黃芪、玄參不僅可以改善微循環，而且有抗脂質過氧化等作用[16]。羥苯磺酸鈣能夠降低毛細血管的通透性，抑制還原酶的產生，減少山梨醇的形成，有助于減輕內皮細胞的滲透性及功能的紊亂性，降低血液黏稠度;可通過抑制和逆轉全血和血漿的高黏滯性、毛細血管高通透性、血小板高活性而抑制血栓形成，改善視網膜血液循環，降低視網膜血管的毛細血管脆性和高滲透性，穩定血－視網膜屏障，從而減輕視網膜滲出和出血[17]。羥苯磺酸鈣還有抗氧化作用，可增強微血管內皮細胞一氧化氮合成酶活性，抑制主動脈平滑肌細胞的增殖，增強內皮依賴性的動脈舒張作用，改善微循環[18]。肖賽筠等[19]報道，復方血栓通膠囊和羥苯磺酸鈣聯用可以改善血小板的聚集性，更可改善DR患者血液淤滯、毛細血管的閉塞。本研究結果顯示，觀察組臨床療效及視野灰度值、血管瘤、出血斑、黃斑水腫的改善情況均明顯優于對照組，復發率明顯低于對照組。

近來研究表明，炎癥反應參與DR的發展。非特異性炎癥因子hs－CRP可以刺激自由基的產生，增加氧化脂質代謝產物，引起局部炎癥，直接損傷內皮細胞，繼而導致血管內皮細胞功能障礙，最終引起DR，并且其血清水平與病變程度一致[20]。VEGF可以激活內皮細胞內某些基因，刺激血管內皮細胞增殖，上調血漿纖溶酶原激活物表達，導致細胞外基質變性，誘導新生血管形成，是目前所知最強的血管生成因子。正常情況下，血液中的IGF－1由于血－視網膜屏障的存在而無法進入眼組織，但在病理情況下，由于長期高血糖的作用，血－視網膜屏障破壞，蛋白質糖基化及交叉連接可以損傷視網膜，使IGF－1進入眼內;同時，由于炎癥作用使單核細胞侵入，導致IGF－1釋放，增加毛細血管內皮細胞和血管周圍的細胞合成DNA，導致內皮細胞增殖、新生血管的形成和纖維組織增加。本研究結果顯示，2組治療后血清hs－CRP、VEGF和IGF－1水平均明顯降低，并且觀察組較對照組降低更明顯。

綜上所述，復方血栓通膠囊聯合羥苯磺酸鈣治療早期DR效果顯著，長期堅持用藥，可有效改善患者臨床癥狀，減輕局部炎癥反應，延緩血管增殖，降低復發率，且無明顯不良反應，值得推廣應用。

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