結(jié)直腸癌術(shù)后化療患者認(rèn)知功能及相關(guān)影響因素分析

仝太山 蘭光華 唐小偉

結(jié)直腸癌術(shù)后化療患者認(rèn)知功能及相關(guān)影響因素分析

仝太山1蘭光華2唐小偉3

目的 研究結(jié)直腸癌術(shù)后化療患者認(rèn)知功能損害特征及相關(guān)影響因素。方法選擇98例結(jié)直腸癌術(shù)后化療患者（研究組）和50例健康對(duì)照者（對(duì)照組）進(jìn)行韋氏成人智力量表中國(guó)修訂版（WAIS-RC）、臨床記憶量表（CMS）、連續(xù)操作測(cè)驗(yàn)軟件（CPT）、HR成套測(cè)驗(yàn)、威斯康星卡片分類測(cè)驗(yàn)軟件（WCST）、抑郁自評(píng)量表（SDS）、焦慮自評(píng)量表（SAS）、多維疲勞問(wèn)卷（MFI）、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（PSQI）等量表的評(píng)定。結(jié)果研究組WAIS、CMS、CPT、HR成套測(cè)驗(yàn)、WCST中的部分神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)得分較對(duì)照組差（P＜0.05）。研究組中，53.06%的患者存在抑郁癥狀，57.14%的患者存在焦慮癥狀，73.47%的患者存在睡眠障礙。研究組SDS、SAS、MFI以及PSQI總分與WAIS、CMS、CPT、HR成套測(cè)驗(yàn)、WCST中的部分神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)得分存在相關(guān)性（P＜0.05）。結(jié)論結(jié)直腸癌術(shù)后化療患者存在一定的認(rèn)知功能損害和心理問(wèn)題，兩者之間存在一定關(guān)系。

結(jié)直腸癌 化療 認(rèn)知功能 抑郁 睡眠質(zhì)量

結(jié)直腸癌是全球范圍內(nèi)常見的消化道惡性腫瘤之一［1］。化療腦（chemo-brain）又稱為化療相關(guān)認(rèn)知損害（chemotherapy induced cognitive impairment）是目前公認(rèn)的惡性腫瘤經(jīng)典化療方案中的不良反應(yīng)［2］。追溯至上世紀(jì)80年代，Silberfarb PM及其同事研究報(bào)道了化療能夠引起腫瘤患者的認(rèn)知功能損害［3］。但至目前為止，化療對(duì)患者認(rèn)知功能損害特點(diǎn)的研究仍然不足。本研究采用神經(jīng)認(rèn)知心理學(xué)測(cè)驗(yàn)對(duì)結(jié)直腸癌術(shù)后化療患者認(rèn)知功能的損害特點(diǎn)及相關(guān)影響因素進(jìn)行研究并討論，希望對(duì)結(jié)直腸癌術(shù)后化療患者的認(rèn)知功能損害特點(diǎn)能有更多了解，為患者術(shù)后認(rèn)知功能的康復(fù)以及生存質(zhì)量的改善等提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 經(jīng)臨床診斷確診為結(jié)直腸惡性腫瘤，并于2014年1月～10月在江南大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科進(jìn)行術(shù)后6周期化療結(jié)束后1周內(nèi)的患者98例。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)過(guò)病理診斷確診為結(jié)直腸惡性腫瘤患者，病理分型不限；（2）首次予規(guī)范化的聯(lián)合方案化療；（3）卡式功能狀態(tài)（Karn of sky Performance Status，KPS）評(píng)分≥60分；（4）年齡≤70歲；無(wú)特異性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征，視力和聽力正常，能理解問(wèn)卷內(nèi)容且正常交流，所有患者均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）新輔助化療患者；（2）原發(fā)性結(jié)直腸癌有腦轉(zhuǎn)移者或其他腫瘤轉(zhuǎn)移至結(jié)直腸的腫瘤患者；（3）既往或者現(xiàn)在患有神經(jīng)系統(tǒng)疾病；（4）糖尿病、高血壓、心臟病等慢性疾病患者；（5）使用阿片類止痛劑、抗焦慮抑郁劑等影響腦功能藥物，酒精依賴，檢查不合作及未能完成者。對(duì)照組來(lái)自本院腫瘤內(nèi)科住院患者的家屬和部分本院醫(yī)務(wù)人員，體格檢查健康，無(wú)視力和聽力障礙，無(wú)肢體功能活動(dòng)障礙以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。最終入選健康對(duì)照組50例。其中研究組男性50例，女性48例，平均年齡（57.55±10.61）歲，平均教育年限（5.83 ±2.78）年；健康對(duì)照組男性25例，女性25例，平均年齡（56.30±9.63）歲，平均教育年限（6.53±3.53）年。兩組在性別構(gòu)成、年齡結(jié)構(gòu)、教育年限方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明兩組研究對(duì)象之間具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 主要測(cè)驗(yàn)工具及量表 包括韋氏成人智力量表中國(guó)修訂版（Wechsler Adult Intelligence Scale revised in China，WAIS-RC）［4］、臨床記憶量表（Clinical Memory Scale，CMS）［5］、連續(xù)操作測(cè)驗(yàn)軟件（Continuous Performance Test，CPT）［6］、HR成套測(cè)驗(yàn)（Halstead Reitan Test Battery）［7］、威斯康星卡片分類測(cè)驗(yàn)軟件（Wisconsin Card Sorting Test，WCST）［8］、抑郁自評(píng)量表（Self-rating Depression Scale，SDS）［9］、焦慮自評(píng)量表（Self-rating Anxiety Scale，SAS）［10］、多維疲勞問(wèn)卷（Multidimensional Fatigue Inventory，MFI）［11］、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）［12］，PSQI＞7分為睡眠質(zhì)量差。

1.2.2 測(cè)驗(yàn)方法 神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)包括：（1）數(shù)字廣度-倒背、數(shù)字符號(hào)、連線測(cè)驗(yàn)A型（TMT-A）、連續(xù)操作測(cè)驗(yàn)測(cè)量注意力；（2）采用數(shù)字廣度-順背、無(wú)意義圖形再認(rèn)、聯(lián)想學(xué)習(xí)測(cè)量記憶力；（3）采用詞語(yǔ)流暢性測(cè)驗(yàn)、連線測(cè)驗(yàn)B型（TMT-B）、威斯康星卡片分類測(cè)驗(yàn)測(cè)量執(zhí)行功能。抑郁自評(píng)量表、焦慮自評(píng)量表、多維疲勞問(wèn)卷、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表測(cè)量研究組抑郁、焦慮、疲乏、睡眠質(zhì)量等相關(guān)心理影響因素。測(cè)試選擇在早晨安靜環(huán)境中進(jìn)行，約1.5 h，由同一經(jīng)過(guò)專業(yè)培訓(xùn)的精神科主治醫(yī)生進(jìn)行。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS16.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。數(shù)據(jù)中的定量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，各個(gè)定量指標(biāo)組間差異性比較時(shí)，先采用Kolmogorov-Smimov法檢驗(yàn)定量資料正態(tài)性，如符合正態(tài)分布采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，如不符合正態(tài)性分布，經(jīng)轉(zhuǎn)換后使其符合正態(tài)性后再行檢驗(yàn)；變量間相關(guān)分析采用Pearson或Spearman相關(guān)分析等，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組神經(jīng)認(rèn)知心理學(xué)測(cè)驗(yàn)結(jié)果 研究組與對(duì)照組相比：除數(shù)字廣度-倒背／順背、WCST正確數(shù)和分類數(shù)外，其余神經(jīng)認(rèn)知測(cè)驗(yàn)結(jié)果比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)結(jié)果比較（±s）

表1 兩組神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)結(jié)果比較（±s）

認(rèn)知測(cè)驗(yàn)研究組（n＝98）對(duì)照組（n＝50）t值P值注意數(shù)字廣度-倒背5.24±1.37 5.75±1.26 1.571 0.257數(shù)字符號(hào)58.58±14.62 78.90±9.86 3.085 0.009 TMT-A 36.73±14.22 28.80±6.13 2.564 0.013 CPT正確數(shù)25.76±3.02 30.95±1.73 2.771 0.010記憶數(shù)字廣度-順背9.19±1.02 9.75±1.17 0.875 0.917無(wú)意義圖形再認(rèn)16.18±7.44 22.30±5.96 2.615 0.034聯(lián)想學(xué)習(xí)9.91±2.80 19.68±2.73 2.485 0.016執(zhí)行功能TMT-B 98.89±14.25 74.35±16.61 4.650 0.016 VF 14.73±3.53 19.45±2.80 6.309 0.002 WCST總測(cè)驗(yàn)次數(shù)55.52±12.47 45.95±4.21 2.249 0.018正確數(shù)24.94±0.35 25.00±0.00 0.102 0.956持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)21.55±10.84 11.75±3.09 2.537 0.013隨機(jī)錯(cuò)誤數(shù)15.03±7.51 9.20±2.69 2.693 0.011分類數(shù)4.97±0.17 5.00±0.00 0.101 0.918

2.2 研究組抑郁和焦慮水平 無(wú)抑郁情緒患者46例（46.94%），有抑郁情緒患者52例（53.06%）；無(wú)焦慮患者42例（42.87%），有焦慮患者56例（57.14%）；同時(shí)伴有焦慮和抑郁情緒患者為40例（40.81%），伴抑郁患者中輕、中、重度抑郁者分別為31例（31.63%）、18例（18.37%）、3例（3.06%）；伴焦慮患者中輕、中、重度焦慮者分別為37例（37.76%）、16例（16.33%）、3例（3.06%）。

2.3 研究組疲乏水平 研究組MFI總分及各因子情況見表2。

表2 研究組MFI得分

2.4 研究組睡眠質(zhì)量 研究組PSQI得分范圍為3～19分，其中睡眠質(zhì)量差為72例（73.47%）。研究組與國(guó)內(nèi)常模［13］比較，僅催眠藥物因子分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），其余總分及各項(xiàng)因子分均高于國(guó)內(nèi)常模（P＜0.05）。見表3。

表3 研究組PSQI得分與國(guó)內(nèi)常模比較（±s）

表3 研究組PSQI得分與國(guó)內(nèi)常模比較（±s）

PSQI研究組（n＝98）常模（n＝112）t值P值睡眠質(zhì)量9.91±3.47 3.88±2.52 15.556 0.000 1.46±0.67 0.63±0.68 11.048 0.000入睡時(shí)間1.75±0.94 0.70±0.86 9.906 0.000睡眠時(shí)間1.26±0.98 0.70±0.58 5.147 0.000睡眠效率1.95±1.03 0.15±0.47 15.632 0.000睡眠障礙1.78±0.55 0.90±0.44 14.214 0.000催眠藥物0.10±0.49 0.06±0.24 0.726 0.470日間功能障礙1.61±0.85 0.73±0.83 9.294 0.000總分

2.5 研究組認(rèn)知功能測(cè)驗(yàn)與SDS、SAS、MFI、PSQI的相關(guān)性分析 TMT-A、TMT-B、WCST總測(cè)驗(yàn)次數(shù)、持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)、隨機(jī)錯(cuò)誤數(shù)與SDS、SAS、MFI以及PSQI總分呈正相關(guān)（P＜0.05）；數(shù)字廣度-倒背、數(shù)字符號(hào)、CPT正確數(shù)、數(shù)字廣度-順背、無(wú)意義圖形再認(rèn)、聯(lián)想學(xué)習(xí)、VF與SDS、SAS、MFI以及PSQI總分呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）。見表4。

表4 研究組認(rèn)知功能測(cè)驗(yàn)與SDS、SAS、MFI、PSQI的相關(guān)性（r）

3 討論

化療相關(guān)認(rèn)知損害的定義是患者在化療中或化療后注意、記憶、學(xué)習(xí)、推理能力、執(zhí)行、集中和空間感的損害［13］。研究發(fā)現(xiàn)接受輔助化療后，患者的額葉、扣帶回、海馬旁回和楔前葉區(qū)等大腦區(qū)域體積發(fā)生變化，而這些區(qū)域與注意、集中和視覺記憶能力有關(guān)［13］。神經(jīng)認(rèn)知功能主要包括注意、記憶和執(zhí)行功能等［14］。

注意是指心理認(rèn)知對(duì)一定事物的指向，并不是某個(gè)單一腦區(qū)的特性［14］。本研究中選用的數(shù)字符號(hào)測(cè)驗(yàn)及連線測(cè)驗(yàn)A主要檢測(cè)人類注意功能中的視知覺運(yùn)動(dòng)速度，均為計(jì)時(shí)性測(cè)驗(yàn)；連續(xù)操作測(cè)驗(yàn)可評(píng)定注意功能中選擇和保持能力。本研究發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌術(shù)后化療患者較對(duì)照組在數(shù)字符號(hào)、連線測(cè)驗(yàn)A、連續(xù)操作測(cè)驗(yàn)正確數(shù)上成績(jī)均較差，提示直腸癌術(shù)后化療患者存在注意功能障礙。記憶的定義是指?jìng)€(gè)體對(duì)其經(jīng)驗(yàn)的識(shí)記、保持和再現(xiàn)（回憶和再認(rèn)），是信息的輸入、編碼、儲(chǔ)存和提取［14］。數(shù)字廣度順背測(cè)驗(yàn)主要與瞬時(shí)記憶有關(guān)［15］，本研究結(jié)果表明研究組化療早期瞬時(shí)記憶成績(jī)下降，但無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；能夠反映短時(shí)記憶的無(wú)意義圖形再認(rèn)及聯(lián)想學(xué)習(xí)成績(jī)低于對(duì)照組，提示研究組化療后存在較為廣泛的記憶力損害。有研究表明記憶與內(nèi)側(cè)顳葉皮質(zhì)、邊緣系統(tǒng)尤其是海馬結(jié)構(gòu)關(guān)系密切［16］，提示化療后患者可能存在不同程度的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。

執(zhí)行功能反映大腦的額葉功能［14］。執(zhí)行功能障礙會(huì)影響注意和記憶［17］。WCST分類測(cè)驗(yàn)是反映執(zhí)行功能的經(jīng)典范式［8］，WCST各項(xiàng)成績(jī)的下降是結(jié)直腸癌患者化療后額葉受損的可能證據(jù)之一。與對(duì)照組相比，持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)差異可以反映研究組出現(xiàn)認(rèn)知轉(zhuǎn)移障礙以及執(zhí)行功能的控制能力和靈活性下降。隨機(jī)錯(cuò)誤數(shù)的數(shù)目增加提示研究組難以集中注意力或者出現(xiàn)思維混亂。分類數(shù)測(cè)驗(yàn)提示研究組主動(dòng)性下降、多樣性概念產(chǎn)生困難。連線測(cè)驗(yàn)B型和WCST分類測(cè)驗(yàn)一樣可反映執(zhí)行功能中的抑制控制和定勢(shì)轉(zhuǎn)移，詞語(yǔ)流暢性測(cè)驗(yàn)反映記憶過(guò)程中調(diào)用的能力，以上二者的結(jié)果均出現(xiàn)了較大變化，同樣提示研究組執(zhí)行功能受到損害。研究認(rèn)為執(zhí)行功能與額葉-紋狀體環(huán)路緊密相關(guān)［18］，依賴整個(gè)環(huán)路信息傳導(dǎo)的完整性，任意環(huán)路部位有損害都可能導(dǎo)致大腦的執(zhí)行功能障礙［19］，本研究提示術(shù)后化療患者額葉-紋狀體環(huán)路功能可能存在障礙。

本研究也初步探討了結(jié)直腸癌術(shù)后化療患者的心理生理狀態(tài)及認(rèn)知功能障礙的影響因素，發(fā)現(xiàn)化療患者存在普遍的焦慮、抑郁情緒，睡眠障礙及疲勞感，而認(rèn)知功能與抑郁焦慮情緒、癌因性疲乏以及睡眠障礙等因素存在相關(guān)性。

本次調(diào)查顯示結(jié)直腸癌術(shù)后化療患者存在抑郁或焦慮情緒分別為53.06%、57.14%，而抑郁焦慮共病患者達(dá)到40.81%，表明結(jié)直腸腸癌化療患者中普遍存在抑郁、焦慮等不良情緒。惡性腫瘤的診療過(guò)程，尤其是疾病生存期等問(wèn)題使患者產(chǎn)生較大心理壓力，化療藥物的各種毒副作用也影響了患者心身健康。患者在術(shù)后的化學(xué)治療過(guò)程中產(chǎn)生心理應(yīng)激反應(yīng)，出現(xiàn)抑郁、焦慮等不良情緒，大腦中多巴胺神經(jīng)元投射前額皮層次數(shù)頻繁增多導(dǎo)致多巴胺消耗嚴(yán)重，損害了認(rèn)知功能［20］。

癌因性疲乏（cancer-related fatigue，CRF）是一種主觀感覺的乏力或疲憊，包含了體力和腦力疲勞，呈持續(xù)性和普遍性，與癌癥本身以及影響生理功能的癌癥治療有關(guān)［21］。本研究結(jié)果顯示在結(jié)直腸癌化療患者中普遍存在疲乏感明顯現(xiàn)象，活動(dòng)減少在疲乏因素中最為明顯。化療患者的疲乏可以導(dǎo)致大腦海馬內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌因子濃度的升高或降低，減少突觸間的信息傳遞，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能損害［22］。一些研究也同樣證實(shí)化療患者的認(rèn)知功能與癌因性疲乏存在相關(guān)性，適量的運(yùn)動(dòng)能促進(jìn)學(xué)習(xí)記憶能力［23］，在睡眠質(zhì)量的調(diào)查中顯示有72例（73.47%）存在睡眠障礙，其中入睡時(shí)間、睡眠效率、日間功能障礙得分較常模差異明顯，催眠藥物得分最低，而睡眠效率得分最高。睡眠障礙會(huì)誘導(dǎo)異常基因發(fā)生改變，影響神經(jīng)遞質(zhì)的正常分泌狀態(tài)，導(dǎo)致大腦內(nèi)海馬及新皮層組織結(jié)構(gòu)損傷，神經(jīng)傳導(dǎo)過(guò)程出現(xiàn)改變，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能損害［24］。結(jié)合相關(guān)性研究結(jié)果，結(jié)直腸癌化療患者的認(rèn)知功能與睡眠質(zhì)量具有相關(guān)性，睡眠質(zhì)量較差的患者也往往受到認(rèn)知功能損害的影響。

化療對(duì)患者認(rèn)知功能的影響值得關(guān)注。本研究?jī)H為結(jié)直腸癌化療后早期認(rèn)知功能的觀察，可以認(rèn)為在注意、記憶、執(zhí)行功能方面，化療對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的認(rèn)知功能造成不良影響。患者的抑郁、焦慮、疲乏以及睡眠質(zhì)量與神經(jīng)認(rèn)知心理學(xué)測(cè)驗(yàn)存在相關(guān)性，可能影響化療后患者認(rèn)知功能損害。目前，對(duì)于化療相關(guān)認(rèn)知功能損害程度以及影響因素仍有待進(jìn)一步分析，國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究仍處于初級(jí)階段，但也漸漸得到重視，成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)之一，隨著一些新的技術(shù)如正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET）以及功能性磁共振的應(yīng)用，化療相關(guān)認(rèn)知功能損害的研究必將越來(lái)越深入。

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A study of cognitive function and its influencing factors in patients with colorectal cancer after chemotherapy．

TONG Taishan，LAN Guanghua，TANG Xiaowei．
Department of Clinical Psychology，Affiliated Hospital Jiangnan，University（Wuxi No．4 People＇s Hospital），Wuxi 214062，China

Objective To explore the impairment characteristics of cognitive function and its influencing factors in patients with colorectal cancer after chemotherapy.MethodsA total of 98 patients with colorectal cancer after chemotherapy in study group and 50 healthy people in control group were assessed with Wechsler Adult Intelligence Scale revised in China（WAISRC），Clinical Memory Scale（CMS），Continuous Performance Test（CPT），Halstead Reitan Test Battery，Wisconsin Card Sorting Test（WCST），Self-rating Depression Scale（SDS），Self-rating Anxiety Scale（SAS），Multidimensional Fatigue Inventory（MFI），Pittsburgh Sleep Quality Index（PSQI）.ResultsSome neuropsychological scores in WAIS，CMS，CPT，Halstead Reitan Test Battery and WCST in study group were significantly worse than those in control group（P＜0.05）.There were 53.06%patients with depressive symptoms，57.14%patients with anxiety symptoms and 73.47%patients with sleep disorder in study group.In study group，the neuropsychological scores in WAIS，CMS，CPT，Halstead Reitan Test Battery and WCS Twere significantly related with the total scores of SDS，SAS，MF Iand PSQI（P＜0.05）.ConclusionsThere are some cognitive function impairments andmental problems in patientswith colorectal cancer after chemotherapy and they are related with each other.

Colorectal cancer Chemotherapy Cognition function Depression Sleep quality

R735.3

A

2095－9346（2015）－06－0429－04

10.3969／j.issn.2095－9346.2015.06.009

2015－05－11）

（

2015－09－03）

1.214062 江蘇無(wú)錫，江南大學(xué)附屬醫(yī)院無(wú)錫第四人民醫(yī)院 2.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院 3.江蘇省揚(yáng)州五臺(tái)山醫(yī)院