微粒體環氧化物水解酶(EPHX1)基因多態性與泌尿系惡性腫瘤易感性的Meta分析

何 立 陳志遠 王 敏 蔣冠軍 汪志順 劉修恒

微粒體環氧化物水解酶(EPHX1)基因多態性與泌尿系惡性腫瘤易感性的Meta分析

何 立 陳志遠 王 敏 蔣冠軍 汪志順 劉修恒

目的探討微粒體環氧化物水解酶(EPHX1)編碼基因多態性與泌尿系惡性腫瘤的遺傳易感性的關系。方法按照制定的檢索策略，檢索相關數據庫中的文獻，獲取有關EPHX1基因多態性與泌尿系惡性腫瘤易感性的病例-對照研究，提取相關數據進行Meta分析。以病例組和對照組基因型分布的比值比(OR)及其95%可信區間(CI)作為效應指標。結果共納入EPHX1 Y113H 多態位點的6篇文獻，累計病例806例，對照1 156例。納入的結果使用Meta分析顯示EPHX1 Y113H 基因多態性與泌尿系惡性腫瘤易感性無相關性[(CC vs TT：OR=1.33，95%CI：0.87～2.05，P>0.05)；(CT vs TT：OR=1.11，95%CI：0.93～1.33，P>0.05)；(CC/CT vs TT：OR=1.11，95%CI：0.95～1.30，P>0.05)；(CC vs CT/TT：OR =1.24，95%CI：0.86～1.78，P>0.05)]。EPHX1 H139R 多態位點共4篇文獻，累計病例491 例，對照760 例。Meta分析顯示EPHX1 H139R 基因多態性與泌尿系惡性腫瘤易感性無相關性[(GG vs AA：OR=0.74，95%CI：0.40～1.08，P>0.05) ；(AG vs AA：OR=1.04，95%CI：0.83～1.32，P>0.05)；(GG/AG vs AA：OR=1.00，95%CI：0.79～1.27，P>0.05)；(GG vs AG/AA：OR=0.72，95%CI：0.41～1.27，P>0.05)]。結論EPHX1 Y113H或H139R基因多態性與泌尿系惡性腫瘤易感性無明顯相關性。

微粒體環氧化物水解酶；EPHX1；泌尿系惡性腫瘤；基因多態性；腫瘤易感性

(ThePracticalJournalofCancer,2015,30:1621～1624)

泌尿系統惡性腫瘤是危害人類健康的嚴重疾病，尋找監測、早期診斷及評估預后的腫瘤標志物對泌尿系惡性腫瘤至關重要。眾所周知，泌尿系惡性腫瘤的發生、發展是環境因素及遺傳易感性等多種因素相互作用的結果。人類微粒體環氧化物水解酶(EPHX1)基因位于常染色體1q42.1上，長約35.48kb，包含9個外顯子和8個內含子，編碼微粒體環氧化物水解酶，其第3外顯子(exon 3)發生T→C轉換，使EPHX1 第113位氨基酸由組氨酸(Tyr)轉變為精氨酸(His)，第4 外顯子(exon 4)發生A→G轉換，使EPHX1 第139位氨基酸由組氨酸(His)轉變為精氨酸(Arg)[1]，該突變可增加泌尿系惡性腫瘤的易感性[2]。EPHX1 存在于很多組織的內質網中，主要對多環芳香烴類致癌物質起水解解毒作用[3]。目前，有許多研究關EPHX1 Y113H基因多態性或EPHX1 H139R基因多態性與泌尿系惡性腫瘤易感性的關系，但結果仍不一致。因此，本研究通過Meta分析驗證EPHX1 Y113H或H139R基因多態性與泌尿系惡性腫瘤易感性的關系。

1 材料與方法

1.1 檢索方法

使用檢索詞檢索國內外相關數據庫，以“microsomal epoxide hydrolase/EPHX1/ mEH”或“微粒體環氧化物水解酶”、“genetic polymorphism”或“基因多態性”、“泌尿系統惡性腫瘤”為檢索詞在PubMed、CBM、Embase、萬方等數據庫中進行文獻檢索。所有檢索更新至2014年12月。

1.2 文獻納入和排除標準

納入標準：①符合EPHX1基因多態性與泌尿系惡性腫瘤易感性的論著；②必須關于人類的病例對照研究；③能獲取等位基因頻率或基因型頻率的數據來評估OR值及95%CI；④符合Hardy-Weinberg平衡(HWE)；⑤相同研究重復發表的僅納入最近發表或樣本量最多的文獻。排除標準：①綜述或評論類文章；②重復研究；③具有家族血緣關系的腫瘤；④無法計算遺傳平衡。

1.3 資料提取

兩名研究者根據納入和排除標準獨立地提取數據并最終達成共識。資料提取包括：第一作者姓名、文獻發表年份、研究所在國家、研究對象種族、腫瘤類型、病例組和對照組基因型頻率、是否進行HWE檢驗。不同種族可分為亞洲人群和歐美人群。

1.4 統計學分析

應用STATA 12.0軟件進行統計分析，基因型或單體型在病例組和對照組中分布的比較用比值比(OR)表示，各研究間異質性差異的判定采用卡方檢驗。當P<0.05 時，有明顯的異質性，則用隨機效應模型，否則用固定效應模型[4-5]。結果用OR值和95%CI 表示，以P<0.05為差異有統計學意義，統計檢驗用雙側檢驗，異質性檢驗水準定為P<0.05。漏斗圖和Egger檢驗可評估文獻潛在的發表性偏倚，P<0.10時提示有潛在的發表偏倚[6]。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

根據檢索策略、納入及排除標準，最終篩選出符合條件的6篇文獻納入分析[7-12]，包括1660例患者和2440例對照。均為英文文獻，其中3個研究分析了亞洲人群[7，10，12]，另外3個研究均分析歐美人群[8，9，11]。見表1。

表1 納入文獻的基本情況

2.2 Meta分析結果

納入文獻的結果在CC vs TT、CT vs TT、CC/CT vs TT、CC vs CT/TT基因型的比較模型中均無異質性。各遺傳模型Meta分析結果顯示，EPHX1 Y113H 基因多態性與泌尿系惡性腫瘤的遺傳易感性無相關性[(CC vs TT：OR=1.33，95%CI：0.87～2.05，P>0.05)；(CT vs TT：OR=1.11，95%CI：0.93～1.33，P>0.05)；(CC/CT vs TT：OR=1.11，95%CI：0.95～1.30，P>0.05)；(CC vs CT/TT：OR =1.24，95%CI：0.86～1.78，P>0.05)]。EPHX1 H139R 基因多態性與泌尿系惡性腫瘤易感性無相關性[(GG vs AA：OR=0.74，95%CI：0.40～1.08，P>0.05)；(AG vs AA：OR=1.04，95%CI：0.83～1.32，P>0.05)；(GG/AG vs AA：OR=1.00，95%CI：0.79～1.27，P>0.05)；(GG vs AG/AA：OR=0.72，95%CI：0.41～1.27，P>0.05)]。

2.3 敏感性分析

通過逐一剔除各個研究，合并的OR值及95%CI 在整個人群中并未受到明顯的影響。

2.4 文獻發表偏倚分析

評估發表偏倚可通過漏斗圖和Egger’s檢驗。漏斗圖顯示所有研究基本對稱，Egger’s檢驗的結果也顯示無明顯的發表性偏倚，表明結果可信度相對較高，見圖1及圖2。

圖1 EPHX1 Y113H 基因多態性與泌尿系惡性腫瘤易感性Meta分析漏斗圖(CC vs CT/TT)

圖2 EPHX1 H139R 基因多態性與泌尿系惡性腫瘤易感性Meta分析漏斗圖(AG vs AA)

3 討論

盡管已知泌尿系惡性腫瘤與吸煙、接觸芳香胺等因素有關，但僅有小部分暴露于這些危險因素的人會發展為泌尿系惡性腫瘤，提示泌尿系惡性腫瘤可能與人群或個體的腫瘤易感性有關，這成為目前探索泌尿系惡性腫瘤發病機制的突破口。EPHX1是參與Ⅱ相反應的一種重要藥物代謝酶，大多數環境致癌物在體內經Ⅰ相代謝酶(如細胞色素P450)的活化產生終致癌物。該酶主要催化終致癌物碳氧三圓環環氧橋結構的開環，水解高度親電子的環氧化物。環氧化物由于具有高度極性的碳-氧鍵而高度活化，易與DNA、蛋白質等生物大分子共價結合，形成加合物而導致細胞毒性或遺傳物質突變。EPHX1 最典型的底物是多環芳烴及其代謝物，起水解解毒作用。因此，EPHX1活性的改變導致個體對環境中毒物或致癌物的解毒作用不同，從而對腫瘤的易感性不同。

已發表的研究證實，多種腫瘤的易感性與EPHX1活性的改變有關，如結腸直腸癌[13]、食管癌[14]，但沒有研究證實EPHX1活性的改變與卵巢癌[15]和肺癌[16]明顯相關。部分研究結果顯示EPHX1 Y113H 基因多態性或EPHX1 H139R 基因多態性與泌尿系惡性腫瘤易感性有關，部分研究卻顯示無關。這種不一致性可能是小樣本單一病例對照研究造成的，對此，我們收集大樣本研究并進行分析。然而，本篇Meta分析仍具有一定的局限性。比如，對照組沒有統一標準，對照組人群中可能存在危險因素最終導致泌尿系惡性腫瘤的發生，并且沒有根據性別、年齡、生活方式、環境因素等進一步分層分析。綜上所述，本研究表明EPHX1 Y113H 基因多態性或EPHX1 H139R 基因多態性與泌尿系惡性腫瘤易感性之間無關聯性。今后尚需大樣本、多中心研究進一步證實該結論的可靠性。

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(編輯：吳小紅)

The Relationship Between Microsomal Epoxide Hydrolase(EPHX1)Polymorphism and Genetic Susceptibility to Malignant Tumor of Urinary System ：a Meta-analysis

HELi，CHENZhiyuan，WANGMin，etal

Objective To explore the relationship between microsomal epoxide hydrolase(EPHX1) polymorphism and genetic susceptibility to malignant tumor of urinary system .Methods Both English and Chinese language databases were searched for relevant literature on the relationship between EPHX1 polymorphism and malignant tumor of urinary system using a preformulated search strategy.Data on the association were evaluated using odds ratio(ORs) with 95% confidence intervals(CIs).Results 6 studies were included based on the selection criteria，involving 806 cases and 1156 controls examined the EPHX1 polymorphism Y113H.There was no significant association between the EPHX1 polymorphism Y113H and susceptibility to malignant tumor of urinary system by meta-analysis [(CC vs TT：OR=1.33，95%CI：0.87～2.05，P>0.05)；(CT vs TT：OR=1.11，95%CI：0.93～1.33，P>0.05)；(CC/CT vs TT：OR=1.11，95%CI：0.95～1.30，P>0.05)；(CC vs CT/TT：OR =1.24，95%CI：0.86～1.78，P>0.05)].A total of 4 studies involving 491 cases and 760 controls examined the EPHX1 polymorphism H139R.There was no significant association between the EPHX1 polymorphism H139R and susceptibility to malignant tumor of urinary system [(GG vs AA：OR=0.74，95%CI：0.40～1.08，P>0.05)；(AG vs AA：OR=1.04，95%CI：0.83～1.32，P>0.05)；(GG/AG vs AA：OR=1.00，95%CI：0.79～1.27，P>0.05)；(GG vs AG/AA：OR=0.72，95%CI：0.41～1.27，P>0.05)].Conclusion There is no correlation between polymorphism of EPHX1 Y113H and susceptibility to malignant tumor of urinary system，as well as EPHX1 polymorphism H139R.

Microsomal epoxide hydrolase；EPHX1；Malignant tumor of urinary system；Genetic polymorphism；Cancer susceptibility

430060 武漢大學人民醫院

劉修恒

10.3969/j.issn.1001-5930.2015.11.012

R73-36

A

1001-5930(2015)11-1621-04

2014-12-22

2015-04-07)

People’sHospitalofWuhanUniversity，Wuhan，430060