PP方案和GP方案治療晚期非小細胞肺癌的Meta分析

陳毅鵬 陳小霞

PP方案和GP方案治療晚期非小細胞肺癌的Meta分析

陳毅鵬 陳小霞

目的比較培美曲塞聯合順鉑方案(PP方案)與吉西他濱聯合順鉑方案(GP方案)治療晚期非小細胞肺癌的療效及不良反應。方法檢索Pubmed、Medline、Embase、Cochrane協作網、維普、萬方、CNKI等中外數據庫中PP方案和GP方案治療晚期非小細胞肺癌的相關文獻，應用Revman5.2進行數據處理。結果Meta分析結果顯示GP方案和PP方案在治療晚期非小細胞肺癌的近期療效和1年生存率方面的差異無統計學意義，在副作用方面，PP方案的血液毒性要小于GP方案。結論GP方案和PP方案治療晚期非小細胞肺癌的療效相近，但PP方案的副作用較GP方案小。

培美曲塞；吉西他濱；順鉑；非小細胞肺癌；Meta分析

(ThePracticalJournalofCancer,2015,30:1633～1638)

近年來，肺癌的發病率與死亡率明顯增高，而晚期 NSCLC大約占非小細胞肺癌患者60%，臨床上無法手術治療，鉑類藥物聯合培美曲塞或吉西他濱是晚期NSCLC患者常見的治療方案[1-3]。目前，培美曲塞聯合鉑類方案(PP方案)和吉西他濱聯合鉑類方案(GP)治療晚期NSCLC的有效性和安全性尚無定論。本研究對以往發表的PP方案和GP方案治療晚期NSCLC的文獻進行綜合分析，為臨床治療提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索Pubmed、Medline、Embase、Cochrane協作網、維普、萬方、CNKI等。檢索時間為自建庫至2014年12月為止。外文數據庫檢索詞為non-small cell cancer、NSCLC、pemetrexed，gemcitabine，中文數據庫檢索詞為非小細胞肺癌、培美曲塞、吉西他濱，檢索范圍：全部期刊，查看相關的論著，盡可能檢索已經發表的文獻。

1.2 病例選擇標準

納入標準：①必須是隨機對照研究；②治療對象經病理/細胞學檢查證實為晚期NSCLC患者；③治療為培美曲塞聯合鉑類(PP)方案與吉西他濱聯合鉑類(GP)方案。排除標準：①原始文獻不是隨機對照研究；②原始文獻治療方法設計不嚴謹，如治療效果評價不清楚等；③重復發表的文獻論文。

1.3 文獻質量評價與數據提取

采用Jadad評分量表[4]對各獨立研究進行方法學質量評估，包括隨機方案及其隱匿、盲法水平、退出與失訪病例的原因及倒數這3個方面進行評價，0～2分為低質量研究，3～5分為高質量研究。由2名評價員按照上述標準對納入的文獻進行評價。當評分有異議時交由第三方仲裁。數據提取的內容有：①一般信息，包括作者、研究時間、題目、出處、近期療效、藥物副作用情況等；②PP方案組和GP方案組人數；③臨床有近期療效的有效率、1年生存期、貧血、惡心、嘔吐等作為研究指標，近期療效的有效率指的是用藥2個周期，完全緩解和部分緩解所占的比例。

1.4 數據處理

應用Revman5.2進行數據處理。計數資料采用優勢比(OR)作為療效分析統計量；各效應量以95%可信區間(CI)表示，分析前首先進行同質性分析，若同質性檢驗結果為P>0.05，認為多個同類型的研究具有同質性，選用固定效應模型進行Meta分析。若P<0.05，認為研究間存在異質性，對造成異質性的因素進行亞組分析，若兩項研究組之間存在統計學異質性而無臨床異質性時，選擇隨機效應模型[5]。應用漏斗圖判斷偏倚。

2 結果

2.1 納入文獻的基本情況(表1)

在維普數據庫、中國知網、萬方數據庫中分別檢索出43篇相關文獻，通過閱讀題目和摘要、剔除重復發表、初篩后剩余13篇,進一步閱讀全文，選擇隨機對照臨床試驗，最后有4篇文獻[3,6-8]符合納入標準而進入研究范圍。共計510例患者，研究過程中，患者依從性良好，3篇文獻得分為3分，1篇文獻得分為4分。

表1 納入Meta分析的各項研究的主要信息

2.2 近期療效有效率

納入的4篇文獻[3,6-8]報道了近期療效的有效率，異質性檢驗結果顯示，χ2=0.71，自由度=3，P<0.05,I2=0%,說明研究的資料間不存在異質性，選用固定效應模型進行分析，GP組的有效率為26.83%(66/246)，PP組為33.71%(89/264)，Meta分析結果顯示，4項研究的OR,95%可信區間均跨過無效線,即表示GP組和PP組治療晚期非小細胞肺癌的近期有效率無統計學差異(OR=0.74；95%CI:[0.48,1.04]；P>0.05)。見圖1、2。

圖1 GP組和PP組近期有效率的Meta分析結果

圖2 GP組和PP組近期療效的漏斗圖

2.3 粒細胞減少發生率

有4篇文獻[3,6-8]報道了粒細胞減少，異質性檢驗結果顯示，χ2=7.72，自由度=3，P=0.05,I2=61%≥50%,說明研究的資料間存在異質性，選用隨機效應模型進行分析，GP組的粒細胞減少發生率為70.73%(174/246)，PP組為53.93%(144/267)，Meta分析結果顯示，4項研究的OR,95%可信區間未跨過無效線,即表示GP組和PP組粒細胞減少發生率的差別有統計學意義(OR=2.27；95%CI:[1.14,4.52]；P<0.05)。見圖3、4。

圖3 GP組和PP組粒細胞發生率的Meta分析結果

圖4 GP組和PP組粒細胞發生率的漏斗圖

2.4 血小板減少

有3篇文獻報道了血小板減少，異質性檢驗結果顯示，χ2=8.48，自由度=2，P=0.01,I2=76%≥50%,說明研究的資料間存在異質性。選用隨機效應模型進行分析，GP組的血小板減少發生率為55.67%(108/194)，PP組為23.59%(46/195)。Meta分析結果顯示，3項研究的OR,95%可信區間未跨過無效線,即表示GP組和PP組血小板減少發生率的差別有統計學意義(OR=4.31；95%CI:[2.74,4.80]；P<0.05)。見圖5、6。

圖5 GP組和PP組血小板減少發生率的Meta分析結果

圖6 GP組和PP組血小板減少發生率的漏斗圖

2.5 惡心嘔吐發生率

有3篇文獻[3,6-7]報道了惡心嘔吐，異質性檢驗結果顯示，χ2=3.46，自由度=2，P>0.05,I2=42%<50%,說明研究的資料間具有異質性。選用固定效應模型進行分析，GP組的惡心嘔吐發生率為46.39%(90/194)，PP組為49.74%(97/195)。Meta分析結果顯示，3項研究的OR,95%可信區間跨過無效線,即表示GP組和PP組惡心嘔吐發生率的差別無統計學意義(OR=0.88；95%CI:[0.58,1.34]；P>0.05)。見圖7、8。

圖7 GP組和PP組惡心嘔吐發生率的Meta分析結果

圖8 GP組和PP組惡心嘔吐發生率的漏斗圖

2.6 1年生存率

有3篇文獻[3,7-8]報道了1年生存率，異質性檢驗結果顯示，χ2=0.57，自由度=2，P>0.05,I2=42%<50%,說明研究的資料間具有同質性。選用固定效應模型進行分析，GP組的1年生存率為59.07%(127/215)，PP組為55.46%(132/238)。Meta分析結果顯示，3項研究的OR,95%可信區間跨過無效線,即表示GP組和PP組1年生存率的差別無統計學意義(OR=1.11；95%CI:[0.76,1.62]；P>0.05)。見圖9、10。

圖9 GP組和PP組1年生存率的Meta分析結果

圖10 GP組和PP組1年生存率的漏斗圖

3 討論

Meta分析是用統計學方法對具有相同研究目的的多個獨立原始研究結果進行系統的、定量的綜合分析，達到增大樣本量，提高統計學檢驗效能，改善對效應量的估計，從而提高結論的可信度，降低研究結果的不一致性，其具有全面、系統、客觀、定量的特點[9]。

目前，肺癌已經成為發病率及死亡率最高的惡性腫瘤之一，其發病率呈現持續上升趨勢。因為早期缺乏特異性臨床表現及受診斷技術的限制，70%～80%的患者確診時已到晚期,因此找到安全、有效的治療方案來治療晚期肺癌已成為肺癌治療工作者面臨的嚴峻而緊迫的工作任務[3]。自20世紀90年代以來，吉西他濱聯合鉑類(GP)方案是治療NSCLC的常見一線方案[10]。吉西他濱，為核苷酸還原酶抑制劑，作用于DNA合成期時的吉西他濱通過核苷酸磷酸化發揮細胞毒性作用，從而抑制細胞DNA的合成，抑制DNA復制和修復[11]，而鉑類藥物的主要靶點為增殖細胞的DNA。因此，吉西他濱與鉑類通過各自不同的藥物作用機制，共同抑制DNA修復，從而達到抗腫瘤的目的[12]。培美曲塞是一種新型抗代謝類抗腫瘤藥物，美國食品與藥品監督管理局于2008年9月30日批準培美曲塞作為局部晚期或轉移性NSCLC的一線治療藥物[13]，其作用機制是能高效抑制葉酸依賴性代謝途徑中的多個酶，如甘氨酰胺核苷甲?；D移酶(GARFT)、二氫葉酸還原酶(DHFR) 和胸苷酸合成酶(TS)，從而影響胸腺嘧啶和嘌呤核苷的合成，進而抑制腫瘤細胞DNA合成，達到抑制腫瘤細胞增殖的目的[14]。相關研究發現[15-16]，吉西他濱對NSCLC療效較好，但易導致白細胞和血小板減少，影響臨床治療的推廣。培美曲塞聯合鉑類藥物治療晚期NSCLC的Ⅱ期臨床研究[17]表明，培美曲塞聯合鉑類的不良反應發生率明顯較低，培美曲塞聯合鉑類方案的臨床效果是否優于其他抗腫瘤方案，需要更多的循證醫學證據。

本研究Meta分析結果顯示，PP方案和GP方案在治療晚期NSCLC的近期療效和1年生存率方面差異無統計學意義，即兩組方案的療效相似，在副作用方面，PP方案的血液毒性要小于GP方案。本研究納入文獻量較少，只有4篇，治療對象只有510例，文獻評分較低，血小板減少方面存在發表偏倚、選擇偏倚、引用偏倚等。所以，需要進一步開展大樣本量、隨機雙盲的隨機對照試驗，以便進一步驗證PP方案和GP方案治療晚期非小細胞肺癌的綜合療效，為臨床應用提供證據。

藥物經濟學研究發現，PP方案所需費用較高[18-19]，是其他方案的2倍左右，對大部分患者來說，藥物費用方面存在較大的經濟壓力，患者需根據自己身體狀況和經濟條件選擇適合自己的治療方案。

[1] 殷 柳,劉基巍,郭英昌,等.非小細胞肺癌治療現狀〔J〕.現代腫瘤醫學,2010,18(1):185-187.

[2] 岳 順，張大紅，秦曉冰，等.培美曲塞或多西他賽聯合順鉑治療晚期NSCLC臨床對照研究〔J〕.中華腫瘤防治雜志，2012,19(24)：1889-1891.

[3] 胡興勝，焦順昌，張樹才，等.培美曲塞及吉西他濱分別聯合順鉑治療初治晚期非小細胞肺癌安全行和有效性的隨機對照研究〔J〕.中國肺癌雜志，2012,15(10)：569-575.

[4] 曾憲濤，包翠萍，曹世義,等.Meta分析系列之三：隨機對照試驗的質量評價工具〔J〕.中國循證心血管醫學雜志，2012,4(3):183-185.

[5] 陳富超，時曉亞，李 鵬.多西環素與阿奇霉素隨機對照治療泌尿生殖感染的Meta分析〔J〕.中國醫藥，2010,5(12):1156-1157.

[6] 張海燕.PP方案和GP方案治療晚期非小細胞肺癌的臨床研究〔J〕.泰山醫學院學報,2011,32(10):761-762.

[7] 徐經芳.培美曲塞聯合順鉑與吉西他濱聯合順鉑治療晚期非小細胞肺癌的臨床研究〔J〕.現代腫瘤醫，2014,22(7)：1572-1574.

[8] 盧路定，韓光明，劉洪波，等.培美曲塞聯合順鉑治療晚期非小細胞肺癌的臨床療效觀察〔J〕.現代生物醫學進展，2014,14(14)：2719-2724.

[9] 鄭明華.Meta分析軟件應用與實例解析〔M〕.人民衛生出版社,2013.

[10] 陳 瑩,錢曉萍,劉寶瑞.非小細胞肺癌吉西他濱藥物耐藥相關基因研究進展〔J〕.中國肺癌雜志,2011,14(5):421-428.

[11] Luo Y，Zhang XR.The activity of gemcitabine in advanced non-small-cell lung cancer〔J〕.Chin J Lung Cancer,2001,11(1):74-75.

[12] Jassem J,Krzakkowski M,Roszkowski K,et al.A phase Ⅱ trial of gemcitabine plus cisplatin in patients with advanced non-small cell lung cancer:clinical outcomes and quality of life〔J〕.Lung Cancer,2002,35(1):73-79.

[13] 母連軍.培美曲塞獲準作為非小細胞肺癌治療的一線藥〔J〕.國外醫藥抗生素分冊,2008,29(6):285-286.

[14] Calvert H.An overview of folate metabolism:Features relevant to the action and toxicities of antifolate agents〔J〕.Semin Oncol,1999,26(2 Suppl 16):3-10.

[15] Oguri T,Achiwa H,Muramatsu H,et al.The absence of human equilibrative nucleoside transporter 1 expression predicts nonresponse to gemcitabine-containing chemotherapy in non-small cell lung cancer〔J〕.Cancer Lett,2007,256(1):112-119.

[16] Toffalorio F,Giovannetti E,De Pas T,et al.Expression of gemcitabine and cisplatin related genes in non-small-cell lung cancer〔J〕.Pharmacogenomics J,2010,10(3):180-190.

[17] Gronbog BH，Bremnes RM，Flotten O，et al.Phase Ⅲ study by the norwegian lung cancer study group:Pemetreced plus carboplatin compared with gencitabine plus carboplatin as first-line chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer〔J〕.J Clin Oncol,2009,27(19):3217-3221.

[18] 鄭永剛，安愛軍，曹晶杰，等.三種非小細胞肺癌二線方案的成本-效果分析〔J〕.中國醫學創新，2012,9(29):149-150.

[19] 劉 寶.4種非小細胞肺癌二線藥物治療方案費用比較研究〔J〕.中國藥房,2010,21(26):2403-2406.

(編輯：甘 艷)

Meta-analysis of PP and GP Regimen for Advanced Non-small cell Lung Cancer

CHENYipeng，CHENXiaoxia.

Objective To compare the efficacy and toxic reactions of pemetrexed combined with cisplatin (PP) or gemcitabine combined with cisplatin (GP)in the treatment of advanced non-small cell lung cancer(NSCLC).Methods Articles about PP and GP in the treatment of NSCLC were selected from Pubmed,Medline,Embase,Cochrane,VIP,CBM,CNKI.Meta analysis was completed using Revman5.2.Results Meta analysis results showed that there were no significant difference in efficacy of PP and GP in the treatment of NSCLC and 1-year survival rate.In side effects,PP had less blood toxicity in GP.Conclusion PP and GP for NSCLC have similar effect,but PP has less side effects than GP.

Pemetrexed;Pemcitabine;Cisplatin;Non-small cell lung cancer(NSCLC);Meta analysis

362011 國藥控股泉州有限公司(陳毅鵬)；50003 福建中醫藥大學藥學院 (陳小霞)

陳小霞

10.3969/j.issn.1001-5930.2015.11.015

R73-36

A

1001-5930(2015)11-1633-06

2015-02-09

2015-05-28)

StateDrugHoldingsQuanzhouCo.,Ltd,Fuzhou,362011