氬氦刀冷凍消融聯合肝動脈插管化療栓塞治療原發性肝癌的療效研究

陳習波 宋華志 何遠春 羅 劍

氬氦刀冷凍消融聯合肝動脈插管化療栓塞治療原發性肝癌的療效研究

陳習波 宋華志 何遠春 羅 劍

目的探討氬氦刀冷凍消融聯合肝動脈化療栓塞(TACE)治療原發性肝癌的臨床療效。方法回顧性分析行介入治療的32例原發性肝癌患者的臨床資料，其中16例單純應用TACE治療(對照組)，16例采用 TACE 聯合氬氦刀冷凍消融治療(實驗組)，隨訪6月～2年。比較2組患者的6月、1年、2年的生存率，治療有效率，腫瘤壞死程度及AFP變化。結果實驗組與對照組半年、1年、2年的生存率分別為100.0%、75.0%、50.0%及93.7%、50.0%、31.2%，治療組與對照組治療總有效率分別為75.0%、43.7%，腫瘤完全壞死率分別為62.5%、18.8%，AFP轉陰率分別為62.5%、31.3%。2組間在1年、2年的生存率，治療總有效率，腫瘤完全壞死率及AFP轉陰率方面的差異均有統計學意義(P均<0.05)。結論氬氦刀冷凍消融聯合TACE治療原發性肝癌是一種有效的治療方法。

肝動脈灌注化療栓塞；氬氦刀冷凍消融術；原發性肝細胞癌

(ThePracticalJournalofCancer,2015,30:1710～1712)

原發性肝癌惡性程度高，外科手術是首選。早期肝癌一般無臨床癥狀，被確診時多屬中、晚期；我國肝癌患者多伴有乙肝、肝硬化及其他基礎病，多數患者難以耐受或拒絕手術，臨床多行肝動脈化療栓塞(TACE)治療肝癌。基于進一步提高肝癌療效的初衷，自2010年5月-2012年3月，我科聯合應用氬氦刀冷凍消融及TACE治療原發性肝癌，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

明確診斷為原發性肝癌的患者32例，其中男性22例,女性10例；年齡39～72歲,平均 56.7歲；癌灶直徑2.3～7.4 cm；單獨病灶21例，2個病灶11例。腫塊共35個，其中腫塊位于肝右葉29個，肝左葉6個。所有患者甲胎蛋白(AFP)均有不同程度升高，其中18例AFP>1 200 ng/mL。肝功能Child分級:A 級18例,B 級14例。將32例患者分為2組，16例單純應用TACE治療(對照組)，16例采用 TACE 聯合氬氦刀冷凍消融治療(實驗組)。2組患者在年齡、性別方面差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 治療方法

1.2.1 TACE術 采用 Seldinger 法穿刺右側股動脈以5 F RH導管至腹腔干造影，明確腫塊供血血管及門靜脈供血情況，初次TACE需行腸系膜上動脈、腎動脈、膈動脈及內乳動脈造影，了解有無異位供血血管后，引入Progreat微導管超選至腫瘤供血血管后予以灌注化療。具體灌注化療方案：奧沙利鉑100 mg、絲裂霉素20 mg(或吡柔比星40 mg)依次緩慢灌注1 h后，行碘化油10～20 ml+5-FU 0.25 G混合劑栓塞后再用明膠海綿顆粒栓塞，最后行DSA造影復查，術后常規予止血、抗感染、止吐及保肝等對癥支持治療。

1.2.2 TACE氬氦刀組治療 TACE術后2周內行氬氦刀治療，先行CT掃描肝臟病灶區間，根據病灶的數目、部位、大小、形態及周邊關系，取不同的固定體位和1～4個體表穿刺點并標記。定位成功后常規無菌操作，2%利多卡因局麻,CT引導自穿刺點分別置入1.47 mm氬氦刀于靶病灶遠端，再予CT掃描確認氬氦刀部位無誤，即行冷凍，15～20 min后復溫，兩次循環；復查CT判斷冰球大小，根據冰球與病灶的位置關系決定是否退移氬氦刀位置再行冷凍治療。術中及術后監測患者生命體征。

1.3 觀察指標

所有患者定期隨訪，隨訪時間為6月～2年，統計2組患者的生存率、治療有效率、腫瘤壞死程度、治療前后 Karnofsky's(KPS)評分及AFP變化。

1.4 療效評價

治療效果采用RECIST標準[1]分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)及進展(PD)。實體瘤壞死程度根據CT增強掃描及DSA 造影結果分為完全壞死(腫瘤區域不強化，且DSA 造影沒有腫瘤染色)、不完全壞死(腫瘤區域仍有強化，DSA 造影有腫瘤染色，腫瘤壞死范圍≥90%且<100%)、部分壞死(腫瘤區域仍有強化,DSA造影有腫瘤染色,腫瘤壞死范圍≥50%且<90%)。

1.5 統計學分析

采用SPSS 18.0軟件進行統計學分析,率的比較采用fisher精確檢驗，進行差異顯著性檢驗，P<0.05認為差異有統計學意義；均數采用單因素方差分析;生存分析采用Log-Rank法進行分析。

2 結果

2.1 手術不良反應

2組患者手術均順利完成，技術成功率100%，氬氦刀冷凍術后患者均有一過性疼痛，24～36 h后自行緩解。3例患者出現氣胸，肺壓縮5%～25%，給予吸氧、平臥后自行吸收；1例出現皮膚輕度凍傷，給予保持創面清潔干燥，4日后好轉。TACE術后均出現右上腹部不同程度脹痛、肝功能減低，有17例出現嘔吐，9例出現發熱，體溫37.8 ℃～38.6 ℃，給予對癥處理后于24～72 h后緩解。

2.2 治療效果

實驗組治療總有效率(CR+PR)為75.0%，對照組治療總有效率(CR+PR)為43.7%(表1)，2組治療總有效率有統計學差異(P<0.05)。根據病變的CT強化程度及DSA造影腫瘤血供情況來判斷腫瘤的壞死程度，結果見表2，實驗組腫瘤完全壞死率為62.5%，對照組腫瘤完全壞死率為18.8%，差異有統計學意義(P<0.05)。實驗組和對照組治療前后的KPS評分分別為：74.5±3.4，81.3±6.9及75.7±0.9,76.1±8.5，2組治療前后KPS評分變化有顯著性差異(P<0.05)。實驗組的 AFP 轉陰率為 62.5%(12/16)，對照組的 AFP 轉陰率為31.3%(6/16)，2組 AFP 轉陰率有統計學差異(P<0.05)，治療組治療前后 AFP 值的變化差異有統計學意義(P<0.05)。2組Karnofsky's評分、腫瘤大小及AFP治療前后變化的比較見表3。

表1 2組治療有效率比較(例，%)

表2 2組腫瘤壞死情況(例，%)

2.3 術后生存率

實驗組6個月、1年、2年的生存率為100.0%(16/16)、75.0%(12/16)、50.0%(8/16)，對照組6個月、1年、2年的生存率為93.7%(15/16)、50.0%(8/16)、31.2%(5/16)，2組在1年、2年的生存率方面的差異有統計學意義(P<0.05)，但6個月的生存率差異沒有統計學意義(P>0.05)。

表3 2組肝癌患者Karnofsky's評分、腫瘤大小及AFP治療前后變化的比較

3 討論

TACE將化療藥物直接灌注到癌灶供血血管，到達腫瘤部位藥物濃度較全身化療提高2～3倍，而供血血管的栓塞可明顯減少腫瘤的血供，亦可延長化療藥物與腫瘤的接觸時間，但腫瘤血管的再生成及腫瘤細胞的耐藥性，降低了TACE的療效，因此，目前肝癌的治療提倡聯合靶向治療。氬氦冷凍消融術是一種局部治療腫瘤的方法，甚至達到手術治療效果[2]。目前的研究認為，氬氦冷凍消融術殺死腫瘤細胞的主要機制包括:氬氣低溫系統使刀尖溫度在 1 min 內降至-140 ℃，細胞內冰晶形成，產生溶質-溶劑轉移，引起細胞脫水和破裂，導致細胞缺氧，小血管閉塞和限制腫瘤的抗腫瘤免疫能力，高壓氦氣在快速升溫過程中,腫瘤細胞內的冰晶膨脹，細胞的膜性結構遭到破壞并且破裂,造成細胞致死性的損傷[2]。TACE術栓塞了腫瘤供血動脈，可以減少穿刺通道的出血和動靜脈瘺的發生，氬氦刀冷凍后，癌細胞膜通透性增加，使得化療藥物更易進入細胞內，因此，氬氦刀與TACE聯合起到了協同作用。從本研究來看，氬氦刀聯合TACE治療原發性肝癌，患者的1年、2年生存率，腫瘤完全壞死率及AFP的減低都優于單獨應用TACE的治療效果。

在本研究的過程中，我們體會到，氬氦刀聯合TACE的治療效果主要和腫瘤的大小、腫瘤的發生位置和患者身體的整體狀況有關，Shimizu等研究了小于5 cm肝癌的氬氦刀冷凍治療[3]，發現小于5 cm肝癌的完全消融率為80.8%。也有文獻推薦腫瘤直徑<5 cm適合經皮冷凍消融術[4]，如腫瘤偏大，會引起冷凍范圍不足，只能達到減輕腫瘤負荷的目的，治療效果不佳。腫瘤位置也會影響治療效果[5]，如腫塊接近下腔靜脈或其他血管，為了防止血管損傷，在這種情況下,必須注意在冷凍治療時，要和血管有個安全的距離，這勢必會影響靠近血管邊緣的部分腫瘤組織的治療效果，如TACE能夠栓塞這一部分腫瘤組織的供血血管，則會提高氬氦刀冷凍治療的整體效果。本組肝癌大于5 cm的有5例，對照組2例，實驗組3例，由于在行TACE時，注重腫瘤邊緣的碘油充填，彌補了氬氦刀冷凍范圍不足導致療效下降的缺點。

并發癥的預防也是治療的關鍵，否則會讓患者產生對治療的恐懼，影響后續治療。本組病例中，TACE的并發癥主要是栓塞后綜合征，包括疼痛、嘔吐和發熱，經過對癥處理可自行好轉，嚴重的并發癥如肝腎功能衰竭、胃腸穿孔、膽脂瘤形成及肝膿腫形成等在本組病例中未出現，但要警惕，術前要完善各種檢查，術后常規水化、保肝、抑酸等對癥支持治療。氬氦刀冷凍術中要預防皮膚凍傷，有文獻報道[6]采用無菌溫鹽水手套覆蓋法保護刀桿周圍皮膚，溫度45 ℃～50 ℃，保溫時間持續2個冷熱循環過程。我們應用該方法保護局部皮膚效果明確。本組有1例因未放置無菌溫鹽水手套覆蓋刀桿周圍皮膚，出現皮膚輕度凍傷，但未予特殊治療，保持創面清潔干燥，4日后自行好轉。

總之,本研究顯示,經皮氬氦刀冷凍消融術聯合TACE治療原發性肝癌是一個相對安全、有效及科學的方法。

[1] Therasse P,Arbuck SG,Eisenhauer EA,et al.New guidelines to evaluate the respon se to treatment in solid tumors〔J〕.J Natl Cancer Inst,2000,92(3):205-216.

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[3] 舒建山，易峰濤，宋華志.氬氦刀聯合靶動脈栓塞化療對中晚期非小細胞肺癌的臨床療效研究〔J〕.實用癌癥雜志，2011，26(6)：613-616.

[4] Shimizu T,Sakuhara Y,Abo D,et al.Outcome of MR-guided percutaneous cryoablation for hepatocellular carcinoma〔J〕.J Hepatobiliary Pancreat Surg，2009，16(6):816-823.

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(編輯：甘 艷)

Efficacy of Argon-Helium Cryoablation Combined with Transcatheter Arterial Chemoembolization in the Treatment of Primary Hepatic Cancer

CHENXibo,SONGHuazhi,HEYuanchun,etal.

Objective To investigate the efficacy of Argon-Helium cryoablation combined with transcatheter arterial chemoembolization(TACE)for primary hepatic cancer.Methods A retrospective analysis of clinical data of 32 patients with primary hepatic cancer was conducted.The study group(n=16)were treated by Argon-Helium cryoablation combined with TACE,the control group(n=16)were treated by TACE.All the patients were followed-up for 6 months to 2 years.6-month,1-,2-year survival rates,total effective rates,complete necrosis rates and AFP negative rates of the 2 groups were compared.Results 6-month,1-,2-year survival rates in the study group and the control group were 100.0%,75.0%,50.0% and 93.7%,50.0%,31.2%,respectively,the total effective rates in the study group and the control group were 75.0%,43.7%,the complete necrosis rates in the study group and the control group were 62.5%,18.8%,AFP negative rate was 62.5%，31.3%,There had significant difference in 1-,2-year survival rates,total effective rate,complete necrosis rate and AFP negative rate between the 2 groups(P<0.05).Conclusion Argon-Helium cryoablation combined with TACE is an effective and safe treatment for primary hepatic cancer.

Transcatheter arterial chemoembolization(TACE);Argon-Helium cryoablation;Primary hepatic cancer

237005 安徽省六安市人民醫院(安徽醫科大學附屬六安醫院)

10.3969/j.issn.1001-5930.2015.11.038

R735.7

A

1001-5930(2015)11-1710-03

2015-01-01

2015-06-10)

Lu'anAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Lu'an,237005