養正消積膠囊配合介入化療或放療治療原發性肝癌有效性和安全性的Meta分析

楊立波，韓碩龍，高學東

薈萃分析

養正消積膠囊配合介入化療或放療治療原發性肝癌有效性和安全性的Meta分析

楊立波，韓碩龍，高學東

目的 系統評價養正消積膠囊配合介入化療或放療治療原發性肝癌的臨床療效及安全性。方法 計算機檢索PubMed、EM-base、中國知網、萬方數據、中國博士學位論文全文數據庫、中國優秀碩士學位論文全文數據，全面收集養正消積膠囊治療原發性肝癌的所有隨機對照試驗。采用RevMan 5.3軟件進行Meta 分析。結果 共納入8個文獻，共1 868 例患者。Meta 分析結果顯示：試驗組與對照組相比，其實體腫瘤近期療效有效率(OR=1.36，95%CI 1.12～1.65，P=0.002)、生活質量(OR=1.96，95%CI 1.52～2.54，P<0.01)及體質量升高率(OR=1.97，95%CI 1.45～2.66,P<0.01)的差異均有統計學意義；其血白細胞下降(OR=0.35，95%CI 0.25～0.50，P<0.01)、血小板下降(OR=0.39，95%CI 0.28～0.54，P<0.01)及惡心嘔吐發生率(OR=0.30，95%CI 0.21～0.41，P<0.01)的差異均有統計學意義。結論 養正消積膠囊配合介入化療或放療治療原發性肝癌，能縮小腫瘤，改善生活質量、提供體質量，減輕放化療的不良反應。

養正消積膠囊；原發性肝癌；Meta分析；系統評價；隨機對照試驗

原發性肝癌(簡稱肝癌)起病隱襲，進展迅速、預后差，其全球發病率位居惡性腫瘤第5位，病死率位居腫瘤相關死亡第3位。我國是肝癌高發區，每年新增的肝癌患者占全球的1/2以上[1，2]。肝癌早期缺乏典型的臨床癥狀體征或無任何臨床癥狀，一旦出現臨床癥狀體征，大多數患者已處于中晚期，手術切除率僅20%[3]，且術后復發率高。在多種惡性腫瘤中，肝癌是中醫藥治療最常見到效果的腫瘤之一。中醫藥在減少放化療不良反應、改善臨床癥狀、提高生存質量、控制復發等方面表現出獨特優勢，已成為學術界研究的熱點。

養正消積膠囊主要由黃芪、人參、莪術、半枝蓮等藥組成，是一種具有健脾益腎、化瘀解毒功效的中藥復方制劑[4]。與肝內動脈介入化療或放療聯用，有助于提高放化療療效、改善患者生存質量、減輕對血液系統和肝臟的毒性作用。本研究旨在系統評價養正消積膠囊配合介入放化療治療肝癌的的臨床療效及安全性，以期為其臨床實踐提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準 (1)隨機對照試驗；(2)確診為肝癌且不能手術的中、晚期患者；(3)試驗組采用介入治療或放療聯合養正消積膠囊治療，對照組采用單純介入治療或放療，2組患者其他治療措施(指除養正消積膠囊外的任何其他藥物或非藥物治療)一致；(4)治療周期和使用劑量不限。

1.2 排除標準 (1)重復發表或數據不詳的文獻；(2)臨床前研究；(3)未設置對照組。

1.3 結局指標 (1)實體腫瘤近期療效：完全緩解(CR)指所有可見的病變完全消失并至少維持4周以上；部分緩解(PR)指腫塊病灶的最大徑及其最大垂直徑的乘積減少>50%，并維持4周以上；好轉(MR)指腫瘤病灶的兩徑乘積縮小25%～50%，無新病灶出現；穩定(SD)指腫瘤病灶的兩徑乘積縮小<25%，或增大<25%，無新病灶出現；惡化(PD)指腫瘤病灶兩徑乘積增大>25%，或出現新病灶。有效=CR+PR+MR。(2)生存質量(Karnofsky評分)：升高指治療后較治療前提高≥10分；穩定指治療后較治療前變化<10分；下降指治療后較治療前下降≥10分。(3)體質量：升高指治療后較治療前增加≥1.0 kg；穩定指治療后較治療前增加或降低<1.0 kg；下降指治療后較治療前降低≥1.0 kg。(4)不良反應發生情況。

1.4 檢索策略 計算機檢索 PubMed、EMbase、中國知網、萬方數據、中國博士學位論文全文數據庫、中國優秀碩士學位論文全文數據庫，檢索時限均從建庫起至2015年6月19日。手工檢索相關資料(包括中國臨床試驗登記庫)及各論文參考文獻目錄。

1.5 質量評價 按照 Cochrane系統評價手冊方法進行質量評價(主要是隨機序列的產生、分配隱藏、盲法等)。由2位研究者獨立根據納入標準納入試驗，并相互核對，分歧通過討論或由第三方協助解決。

1.6 統計學方法 采用RevMan 5.3軟件對數據進行分析。各研究結果間異質性分析采用Cochrane Q檢驗和計算I2值，當Q檢驗P>0.1或I2<50%時認為有統計學同質性，采用固定效應模型進行分析；反之采用隨機效應模型進行分析。計數資料采用優勢比(OR)及其 95%可信區間(95%CI)表示效應量大小。采用漏斗圖分析發表偏倚。圖形對稱，表示沒有發表偏倚，反之表示存在發表偏倚。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 納入研究的基本特征 共檢索到相關文獻69篇，通過閱讀題目、摘要刪除重復文獻和非臨床研究文獻，再結合納入標準和排除標準，進一步閱讀全文進行篩選，最終納入8篇文獻[5～12]，共1 868例患者。各研究的基線組間均衡可比。所有研究均聲明隨機分組，但無法判斷隨機分組的方法和分配隱藏的實施情況，各納入研究的基本特征和質量評價見表1。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 實體腫瘤近期療效分析： 8個研究[5～12]均報道了實體腫瘤近期療效，異質性檢驗結果顯示各研究間無統計學異質性(P=0.64，I2=0%),采用固定效應模型進行分析。分析結果顯示試驗組實體腫瘤近期療效的有效率(53.75%)高于對照組(48.61%)，其差異有統計學意義(OR=1.36，95%CI 1.12～1.65，P=0.002)，見圖1。漏斗圖分析顯示兩側對稱，不存在發表偏倚，見圖2。

2.2.2 生活質量療效分析： 4個研究[6,8～10]報道了生活質量療效，異質性檢驗結果顯示各研究間無統計學異質性(P=0.98，I2=0%),采用固定效應模型進行分析。分析結果顯示試驗組生活質量的升高率(53.83%)高于對照組(37.15%)，其差異有統計學意義(OR=1.96，95%CI 1.52～2.54，P<0.01)，見圖3。漏斗圖分析顯示兩側對稱，不存在發表偏倚，見圖4。

表1 納入研究的基本特征和質量評價

2.2.3 體質量療效分析： 3個研究[6,8,10]報道了生活質量療效，異質性檢驗結果顯示各研究間無統計學異質性(P=0.22，I2=35%),采用固定效應模型進行分析。分析結果顯示試驗組體質量的升高率(35.30%)高于對照組(21.77%)，其差異有統計學意義(OR=1.97，95%CI 1.45～2.66,P<0.01),見圖5。漏斗圖分析顯示兩側基本對稱，不存在發表偏倚,見圖6。

2.2.4 安全性分析：

2.2.4.1 血白細胞下降發生率[5，7，11，12]異質性檢驗結果顯示各研究間無統計學異質性(P=0.32，I2=15%),采用固定效應模型進行分析。分析結果顯示試驗組血白細胞下降發生率(17.85%)低于對照組(37.64%)，其差異有統計學意義(OR=0.35，95%CI 0.25～0.50，P<0.01)。見圖7。

2.2.4.2 血小板下降發生率[5，7，11，12]異質性檢驗結果顯示各研究間無統計學異質性(P=0.55，I2=0%),采用固定效應模型進行分析。分析結果顯示試驗組血小板下降發生率(20.60%)低于對照組(40.16%)，其差異有統計學意義(OR=0.39，95%CI 0.28～0.54，P<0.01)。見圖8。

2.2.4.3 惡心嘔吐發生率[7，11，12]異質性檢驗結果顯示各研究間無統計學異質性(P=0.81，I2=0%),采用固定效應模型進行分析。分析結果顯示試驗組惡心嘔吐發生率(28.57%)低于對照組(57.14%)，其差異有統計學意義(OR=0.30，95%CI 0.21～0.41，P<0.01)。見圖9。

3 討 論

3.1 本系統評價的臨床意義 目前，介入化療或放療是不能手術的中、晚期肝癌患者首選的治療方法，但其不良反應較多，部分患者不易耐受。中醫認為，絡脈與經脈共同構成人體的脈絡系統，而惡性腫瘤的產生與痰濁、瘀血等凝聚于絡脈有關，其治療應以通絡為原則。惡性腫瘤是一種虛實夾雜、虛而留積的病變，脾腎兩虧是其發病的病理基礎。腫瘤放化療在殺癌細胞的同時也使正常組織器官和病灶發生變性壞死，造成內在瘀毒未盡，外在毒邪侵入體內與內在瘀毒相感，瘀毒互結于體內，一系列瘀毒內結的臨床證候，導致機體各種功能和生存質量下降。因此，肝癌的治療應以健脾益腎為主，并輔以化瘀解毒，通絡抗癌，配合放化療蕩滌痰濁瘀血癌毒，改善臟腑生理功能，使瘀去結消，熱清毒化。

養正消積膠囊以“健脾益腎、化瘀解毒”為大法，方中黃芪、女貞子健脾益腎、益氣養陰、提高免疫功能，使肝癌在放化療過程中呈現的脾腎兩虛得以盡快恢復，共立為君藥。人參、靈芝補脾氣、益精氣，輔助君藥以恢復虧耗脾腎之精氣；莪術化瘀散結，既破肝經之積血，又調肝經之氣滯；絞股藍清熱利濕，解毒消腫、補益脾胃，共為臣藥。白術、茯苓和中益氣、健脾益腎；白花蛇舌草、半枝蓮、白英，清熱解毒，散結消腫，共同加強絞股藍清熱解毒之功；雞內金消脾胃之積，土鱉蟲破血逐瘀，搜剔絡脈瘀滯之邪；茵陳清熱利濕、健脾和胃，共用為佐藥。徐長卿散瘀通絡，引藥力直達病所，用為使藥。全方在健脾益腎基礎上，突出了扶正不留邪，祛邪不傷正的治療原則，切中配合放化療治療肝癌之脾腎兩虧、瘀毒內結之病機。

3.2 本系統評價的局限性 (1)納入的8篇文獻均未對隨機細節(隨機序列的產生和分配隱藏的實施)進行報道，有2個研究[6，8]采用了安慰劑對照的雙盲設計，表明其在方法學上有一定的局限性。(2)所納入的文獻均未報道遠期療效，僅部分文獻[5，7，11，12]報道了安全性數據，因而削弱了本研究關于遠期療效和安全性評價的證據強度。(3)所納入的文獻缺乏國外相關文獻，降低了本系統評價結論的外推性。

Meta分析結果顯示，養正消積膠囊配合介入化療或放療治療原發性肝癌，能縮小腫瘤，改善生活質量、提供體質量，減輕放化療的不良反應。所納入的8個試驗的研究周期為4～12周，故養正消積膠囊的遠期療效尚不能得出結論。要為臨床實踐提供高質量的證據，開展更多長期的大樣本隨機對照試驗是非常必要的，這對進一步證實養正消積膠囊的有效性和安全性具有重大意義。

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Meta-analysis ofYangzhengxiaojicapsule combined with interventional chemotherapy or radiotherapy in the treatment of primary hepatocellular carcinoma

YANGLibo,HANShuolong,GAOXuedong.HebeiYilingHospital/HebeiYilingMedicalResearchInstitute,HebeiProvince,Shijiazhuang050035,China

Objective To systemic evaluate the clinical efficacy and safety ofYangzhengxiaojicapsule combined with interventional chemotherapy or radiotherapy in the treatment of primary liver cancer.Methods Computer retrieval PubMed, EM and base, CNKI, Wanfang Data, Chinese doctoral dissertations full text database, China outstanding master's Degree Dissertation Full-text data, comprehensive collected all randomized controlled trials ofYangzhengxiaojicapsule in the treatment of primary hepatocellular carcinoma (HCC). Meta-analysis was performed using RevMan 5.3 software.Results A total of 8 literatures were included, and a total of 1 868 patients were included. Meta-analysis results showed: compared the experimental group and the control group, recent effect of treating solid tumor (OR=1.36, 95%CI 1.12-1.65,P=0.002), quality of life (OR=1.96, 95%CI 1.52-2.54,P<0.01) and body mass increased rate (OR=1.97, 95%CI 1.45-2.66,P<0.01) were significant different; the white blood cells decreased rate (OR=0.35, 95%CI 0.25-0.50,P<0.01), platelet decreased rate (OR=0.39, 95%CI 0.28-0.54,P<0.01) and nausea vomiting occurred rate (OR=0.30, 95%CI 0.21-0.41,P<0.01)’s differences were different statistical significance.ConclusionYangzhengxiaojicapsule combined with interventional chemotherapy or radiotherapy in the treatment of primary hepatocellular carcinoma can decrease tumor size, improve life quality, raise the quality of donor and reduce the adverse effects of radiotherapy and chemotherapy.

Yangzhengxiaojicapsule; Primary hepatocellular carcinoma; Meta-analysis; System evaluation; Randomized controlled trials

050035 石家莊，河北以嶺醫院/河北以嶺醫院研究院

10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.10.025

2015-07-09)