碳酸鑭對透析患者血管鈣化的影響及其可能機制*

楊璞 楊京新 謝礎能

血管鈣化作為慢性腎病一種常見并發癥，其嚴重程度在一定程度上關系到慢性腎病患者心血管事件發生率及病死率，尤其是接受維持性血液透析治療的患者。相關研究表明FGF23（成纖維細胞生長因子23）、PTH（甲狀旁腺激素）、高磷血癥等均可能引發或加重血管鈣化，而血管鈣化被稱為維持性透析患者病死率的預測因子[1]。為此采取有效措施監測、預防血管鈣化至關重要。碳酸鑭屬于稀土化合物，主要是通過控制透析患者血磷達到治療的目的，同時相關研究表明碳酸鑭在血管鈣化中有預防作用[2]，但其作用機制尚不明確。基于此，本研究通過探討碳酸鑭對透析患者血管鈣化的影響及可能機制，以預防或減少血管鈣化發生。報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院2013年1月-2014年8月收治的30例規律透析患者為研究對象。納入標準：（1）臨床確診為終末期腎臟病，維持血液透析至少3個月；（2）透析期間通過飲食指導、生活方式改變等保持血磷在1.78 mmol/L以上；（3）年齡18歲以上，磷結合劑治療超過1個月；（4）自愿并簽訂知情同意書。排除標準：（1）惡性腫瘤；（2）妊娠期或哺乳期婦女；（3）吞咽障礙、腸梗阻等病癥；（4）藥物過敏、中途退出者。其中男22例，女8例，年齡23~82歲，平均（56.4±12.4）歲，透析時間平均（3.5±0.5）個月。基礎病：高血壓腎病5例，慢性腎小球腎炎15例，糖尿病腎病5例，多囊腎3例，原因不明2例。

1.2 方法 本組30例患者均維持血液透析治療，3次/周，4 h/次，透析機型號為金寶AK96，聚砜膜透析器膜面積1.3~1.5 m2，血流量、透析液流量分別為200~280 mL/min、500 mL/min，設置透析液鈣濃度1.5 mmol/L，透析過程中嚴格監測患者血鈣水平，若出現高鈣血癥，則及時調整為低鈣透析液（鈣濃度1.25 mmol/L）。本組患者經維持血液透析治療后出現血管鈣化現象，對此給予患者碳酸鑭（英國HamolLimited生產，國藥準字H20120054）治療，治療前均接受肝腎功能、膽固醇（高/低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯）、白細胞計數等檢查。碳酸鑭用藥方案：起始劑量為750 mg/d，分3次口服（三餐服用），間隔2~3周根據患者血磷水平適當增減，3次/d，連續服用12周。碳酸鑭治療結束后繼續原有碳酸鈣用藥方案，1個月后再次評價。

1.3 觀察指標 觀察和記錄治療前后血磷、血鈣、iPTH（血清全段甲狀旁腺素）、FGF23（成纖維細胞生長因子23）、25（OH）D（血清25羥維生素D）等指標，其中FGF23通過ELISA法測定，碳酸鑭治療前后采集患者血液標本，分離血清后將其保存在-80 ℃冰箱中，嚴格按照ELISA試劑盒使用說明書操作。iPTH、25（OH）D通過自動放射免疫分析法測定，相關試劑盒由天津協和醫藥科技有限公司提供。

1.4 統計學處理 使用SPSS 18.0統計學軟件分析上述數據，計量資料用（x-±s）表示，采用t檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后血鈣、血磷等指標比較 碳酸鑭治療后血磷、FGF23水平與治療前比較，差異均有統計學意義（P<0.05）；而血鈣、iPTH及25（OH）D治療前后比較差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

2.2 碳酸鑭停藥后繼續服用碳酸鈣1個月相關指標變化 碳酸鑭停藥時、碳酸鈣服用1個月時患者血磷、FGF23水平比較，差異均有統計學意義（P<0.05）；而停藥時、繼續服用1個月碳酸鈣時患者血鈣、iPTH及25（OH）D水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

表1 治療前后血鈣、血磷、iPTH、FGF23及25（OH）D水平變化比較（x-±s）

表2 碳酸鑭停藥后繼續服用碳酸鈣1個月相關指標比較（x-±s）

2.3 不良反應情況 30例患者碳酸鑭治療期間出現不良反應6例（20.00%），其中便秘4例，給予15~40 mL/d杜密克口服治療后好轉；皮疹2例，未特殊處理，自行緩解。

3 討論

流行病學調查顯示，維持血液透析患者易發生冠狀動脈疾病，占40%~70%；1/2以上終末期腎病患者因心血管疾病死亡，而維持性血液透析是終末期腎病患者治療的重要手段。維持透析患者常伴有不同程度的鈣磷代謝紊亂癥狀，長時間處于高磷血癥狀態不僅可能引發甲狀旁腺功能亢進等繼發性并發癥，而且可能加重血管鈣化，引發心腦血管事件發生，是導致患者死亡的高危因素[3]。相關研究表明，血管鈣化是終末期腎病患者心血管疾病發生及其死亡的獨立危險因素，特別是維持血液透析治療患者，為此維持血液透析治療期間采取有效措施預防血管鈣化成為當下研究的重要課題。維持血液透析患者血管鈣化發生原因較多，如基礎病（高血壓、糖尿病、高血脂）、鈣磷代謝紊亂、甲狀旁腺功能亢進等[4-5]，其中高磷血癥、高鈣血癥（鈣磷代謝異常）近年來受到眾多學者及醫師的高度關注。

維持血液透析患者發生高磷血癥不可避免，這與人體腎功能惡化有關。對此，除了在飲食上低磷、提高透析充分性外，還需給予磷結合劑口服治療，以有效控制患者高磷血癥[6]。目前臨床磷結合劑類型較多，用藥劑量也存在一定的差異，導致臨床療效有所不同。過去常見磷結合劑為含鈣或鋁磷結合劑，其中含鋁磷結合劑中含有重金屬，短期使用效果較好，但長時間服用可能引發、中樞神經系統損傷及鋁中毒等并發癥，因此其臨床使用有限[7]。碳酸鈣在血磷降低、血鈣上升、酸中毒糾正中有重要作用，且價格便宜，受到廣大醫師及患者的青睞，在臨床比較常用。但若鈣劑用量過多，可能導致鈣超載，致使冠狀動脈及外周血管鈣化，且血鈣磷乘積越大，轉移性鈣化風險越高[8]。在這種形勢下一種新型磷結合劑——碳酸鑭逐漸成為臨床常見抗高磷血癥用藥，其含有的三價陽離子鑭能高度親和磷（是碳酸鈣的2倍）。現代藥理學研究表明，碳酸鑭于消化道酸性環境下可與食物中的磷酸鹽結合，生成磷酸鑭復合物（難以被消化吸收及溶解），有效抑制磷酸鹽吸收，進而降低人體內磷酸鹽、磷酸鈣含量；且少數被吸收鑭經由膽汁、腸壁分泌排入腸道中，隨后以糞便形式排出以外，以降低血磷[5，9]。體外試驗發現，碳酸鑭與人體血清白蛋白等血漿蛋白結合度較高，約99%以上。動物實驗表明，大部分組織中鑭濃度慢慢上升，且明顯比血漿鑭濃度高，同時研究發現鑭消除的主要方式為經膽汁排泄。Hutchison等[10]研究發現，不同用藥治療5周及隨訪20周內，碳酸鑭治療組患者中血磷控制率高達65%，且其高鈣血癥相比碳酸鈣治療組明顯減少（P<0.05），同時能明顯降低甲狀旁腺激素水平。有文獻研究表明，透析患者普遍存在血管鈣化現象，且該現象發生與血磷、FGF23等水平密切相關[11]。透析患者多數存在高磷血癥，血磷明顯上升，觸發FGF23釋放（部分上升數千倍以上），而FGF23屬于循環磷調節因子，其主要作用為維持磷酸鹽正常及維生素D代謝，同時它直接參與血管鈣化，是心血管事件獨立危險因子[12]，為此控制血磷水平對減少心血管事件發生具有十分重要的意義。本研究表1中顯示，經碳酸鑭治療后，患者血磷、FGF23水平較治療前明顯下降（P<0.05），而血鈣、iPTH、25（OH）D水平治療前后無顯著差異（P>0.05），這與碳酸鑭不含鈣、鋁、不會引發血鈣上升，同時也可能與碳酸鑭降低血FGF23水平獨立于血鈣、iPTH有關。

郭曉丹等[13]通過觀察碳酸鑭、碳酸鈣兩組患者FGF-23、血鈣、血磷等指標，發現兩組血鈣、iPTH水平比較差異無統計學意義（P>0.05），而兩組FGF-23、血磷水平比較差異有統計學意義（P<0.05），同時發現FGF-23與血磷水平呈正相關性。本研究表2顯示，碳酸鑭治療后血磷、FGF-23水平明顯比碳酸鈣治療后低（P<0.05），提示碳酸鑭在降低維持血液透析患者血磷、FGF-23水平上有獨特的優勢。另外，相關研究表明，碳酸鑭主要是通過抑制細胞內氧化應激反應，激活胞外信號調節激酶達到抑制內皮細胞株凋亡（氧固醇誘導）[14-15]，因此推測碳酸鑭可能是通過抑制炎癥反應以預防或治療冠狀動脈粥樣硬化血管鈣化。

綜上所述，碳酸鑭能有效治療透析患者高磷血癥，同時有效預防或治療血管鈣化，且可能是通過降低患者血磷、FGF-23水平以防治血管鈣化，值得臨床進一步研究應用。

[1]卞小燕.碳酸鑭在血液透析患者高磷血癥中應用近況[J].陜西醫學雜志，2013，42（7）：909-910.

[2]陳曉霞，盧媛，樓季莊，等.碳酸鑭治療維持性透析患者并發高磷血癥療效觀察[J].疑難病雜志，2014，13（6）：604-607.

[3]馬杰，于陽，李雪梅，等.短期應用碳酸鑭對維持性血液透析高磷血癥患者的血磷及血FGF23的影響[J].中國血液凈化，2014，13（9）：632-635.

[4]閔亞麗，楊靜，藍天座，等.碳酸鑭治療維持性血液透析患者高磷血癥療效觀察[J].中國藥業，2014，23（1）：89-90.

[5]徐利鴛，劉毅，吳秀娟，等.維持性血液透析患者的血管鈣化情況及危險因素分析[J].醫學研究雜志，2012，41（4）：95-98.

[6]盧志，魏芳，王立華，等.碳酸鑭與碳酸鈣對維持性血液透析患者FGF23的影響[J].中國醫院藥學雜志，2014，34（5）：390-392.

[7]陳孜瑾.維持性血液透析患者礦物質和骨異常（CKD-MBD）與血管鈣化相關分析[D].上海：上海交通大學，2012.

[8]賈鳳玉，徐斌，龔德華，等.維持性血液透析患者心血管鈣化的發生率及分布特點[J].腎臟病與透析腎移植雜志，2014，23（5）：401-406.

[9]梁艷萍.不同鈣濃度透析對血液透析患者鈣磷代謝和血管鈣化的影響[J].國際醫藥衛生導報，2014，20（22）：3419-3421.

[10] Hutchison A J. Improving phosphate-binder therapy， away forward[J].Nephro Dial Transplant，2005，100（1）：18-19.

[11]王濤.不同鈣濃度透析液對維持性血液透析患者血管鈣化的影響[J].河北醫科大學學報，2011，32（5）：521-523.

[12]張曉娟，郭華，唐少文，等.碳酸鑭與傳統磷結合劑治療維持性血液透析患者高磷血癥的Meta分析[J].中華腎臟病雜志，2013，29（5）：339-346.

[13]郭曉丹，凌毅生，林春華，等.磷結合劑對于血液透析高磷血癥患者成纖維細胞生長因子23水平的影響[J].臨床腎臟病雜志，2014，14（3）：136-140.

[14] Liu H， Zhang C， Huang K. Lanthanum chloride suppresses oxysterolinduced ECV-304 cell apoptosis via inhibition of intracellular Ca（2+） concentration elevation， oxidativestress， and activation of ERK and NF-kB signaling pathways[J]. J Biol Inorg Chem，2011，12（16）：671-681.

[15]高聰普，陳寶平，時軍，等.碳酸鑭對慢性腎臟病四期伴有高磷血癥患者血磷、甲狀旁腺激素及成纖維細胞生長因子23影響的臨床研究[J].中國醫師進修雜志，2013，36（31）：61-62.