慢性丙型肝炎病毒感染治療進(jìn)展及展望

陳國(guó)鳳 李 冰

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慢性丙型肝炎病毒感染治療進(jìn)展及展望

陳國(guó)鳳 李 冰

丙型肝炎病毒(hepatiti C virus，HCV)為單股正鏈RNA病毒，黃病毒屬，人群普遍易感。主要傳然源是丙型肝炎患者，主要傳播途徑有血液傳播、性傳播、母嬰傳播等。目前尚無(wú)針對(duì)HCV特異性預(yù)防疫苗，80%HCV感染者會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)槁愿腥?。慢性HCV感染具有隱匿性、進(jìn)展性等特點(diǎn)，30～50年后可能進(jìn)展為肝硬化或者肝癌。在發(fā)生率或流行率持續(xù)維持高水平的國(guó)家中，由于HCV導(dǎo)致的相關(guān)性肝硬化及肝細(xì)胞癌患者人數(shù)逐年增加，給患者家庭乃至整個(gè)社會(huì)帶來(lái)非常沉重的負(fù)擔(dān)。

據(jù)2013年全球數(shù)據(jù)調(diào)查顯示，全球慢性HCV感染者大約為(1.3～1.8)億，患者數(shù)量排名前31位的國(guó)家及地區(qū)的患者總數(shù)合計(jì)占全球總數(shù)的80%，中國(guó)與其他5個(gè)國(guó)家的患者人數(shù)總和占全球患者的50%[1]。2014年最新調(diào)查表明中國(guó)慢性HCV患者人數(shù)大約為1000萬(wàn)[2]。在中國(guó)患者癌癥病因調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，HCV已經(jīng)繼乙肝病毒之后成為導(dǎo)致中國(guó)肝細(xì)胞癌的另一個(gè)重要因素[3]。有效的抗病毒治療既可以降低慢性丙肝患者作為傳染源發(fā)生HCV傳染的風(fēng)險(xiǎn)，又是阻止病情進(jìn)展、減少肝硬化及肝癌發(fā)生的有效手段。所以，對(duì)于慢性丙型肝炎來(lái)講，無(wú)論是治療還是預(yù)防，清除病毒都是核心。

一、干擾素為基礎(chǔ)的抗病毒治療進(jìn)展

1. 治療方案：HCV是1989年由美國(guó)科學(xué)家Houghton等利用分子生物學(xué)技術(shù)克隆測(cè)序并正式命名，此后便開(kāi)始應(yīng)用干擾素(IFN)治療慢性丙型肝炎的探索之路。起初應(yīng)用普通干擾素300萬(wàn)IU每周3次皮下注射24～78周，持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率(SVR)僅有20%[4，5]。1998年McHutchison等開(kāi)始應(yīng)用干擾素聯(lián)合利巴韋林(RBV)抗病毒治療，SVR上升至40%～80%以上[6，7]。自2000年以后聚乙二醇干擾素(PEG-IFN)聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療方案(P-R方案)，SVR得以進(jìn)一步提升。抗病毒療效與HCV基因分型密切相關(guān)。HCV基因分型可分為1～6型。中國(guó)大陸患者以基因1b型為主，約占70%，其次為2a型，占10%～30%[8]。香港地區(qū)基因1b型為主，但基因6a型占第2位，約14%。由于人口流動(dòng)性大，獻(xiàn)血、吸毒等不同傳播因素影響病毒流行病學(xué)，導(dǎo)致某些邊境地區(qū)病毒基因型分布復(fù)雜。總體來(lái)說(shuō)，基因2型、3型HCV對(duì)干擾素治療效果好于其他基因型?？共《舅幬飸?yīng)用方案，見(jiàn)表1。PEG-IFN-α或普通IFN與RBV聯(lián)合療法，均優(yōu)于單用IFN。因此，如無(wú)RBV的禁忌證，均應(yīng)采用聯(lián)合療法。干擾素和利巴韋林的用藥禁忌證見(jiàn)表2。

表1 抗病毒藥物應(yīng)用方案

*體重≤75kg者 1000mg/d，體重>75kg者1200mg/d；**體重≤65kg者800mg/d；體重66～85kg者1000mg/d；體重86～105kg者1200mg/d；體重>105kg者1400mg/d。#沒(méi)有條件使用聚乙二醇干擾素(PEG-IFN)者，也可使用普通IFN-α (300～500)萬(wàn)IU，肌內(nèi)注射3次/周

表2 干擾素、利巴韋林應(yīng)用禁忌證

2. 抗病毒治療應(yīng)答：(1)生化學(xué)應(yīng)答:肝功能指標(biāo)如ALT和AST恢復(fù)正常。(2)病毒學(xué)應(yīng)答:HCVRNA作為檢測(cè)抗病毒治療應(yīng)答效果的指標(biāo)，不同試劑檢測(cè)敏感度有差異，國(guó)際上公認(rèn)的敏感度較高的HCV RNA檢測(cè)試劑最低檢測(cè)值可達(dá)到<15IU/ml。①快速病毒學(xué)應(yīng)答(RVR)：指治療4周時(shí)檢測(cè)血清HCV RNA低于最低檢測(cè)值；②早期病毒學(xué)應(yīng)答(EVR):指治療12周時(shí)檢測(cè)血清HCV RNA低于最低檢測(cè)值；③治療結(jié)束時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答(ETVR):治療結(jié)束時(shí)檢測(cè)血清HCV RNA低于最低檢測(cè)限；④部分應(yīng)答(PR)：治療12周時(shí)定量檢測(cè)HCV RNA雖未低于最低檢測(cè)值，但較基線降低2個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)(log)以上，為部分EVR(pEVR)；⑤持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)：治療結(jié)束至少隨訪24周時(shí)，檢測(cè)HCV RNA低于最低檢測(cè)限。獲得RVR或EVR者SVR較高，因此取得RVR或EVR可作為預(yù)測(cè)SVR的指標(biāo)；⑥無(wú)應(yīng)答(NR):指從未獲得EVR(pEVR)、ETVR及SVR者；⑦復(fù)發(fā)(relapse):指治療結(jié)束時(shí)檢測(cè)HCV RNA低于最低檢測(cè)值，但停藥后HCV RNA變?yōu)殛?yáng)性；⑧病毒突破(breakthrough):治療期間曾有HCV RNA載量降低或低于最低檢測(cè)值，但尚未停藥即出現(xiàn)HCV RNA上升或陽(yáng)轉(zhuǎn)。(3)組織學(xué)應(yīng)答:指肝組織病理學(xué)指標(biāo)，如肝臟炎癥壞死和纖維化的改善情況，可采用國(guó)內(nèi)外通用的肝組織分級(jí)(炎癥壞死程度)、分期(纖維化程度)或半定量計(jì)分系統(tǒng)來(lái)評(píng)價(jià)。(4)其他檢測(cè)指標(biāo)：肝纖維化改善可通過(guò)無(wú)創(chuàng)肝纖維化檢測(cè)工具如肝臟瞬時(shí)彈性檢測(cè)值(fibroscan)定期檢測(cè)肝臟硬度值(liver stiffness measurement, LSM)。

4.治療過(guò)程中安全性監(jiān)測(cè)及停藥標(biāo)準(zhǔn):因干擾素和利巴韋林都有一些不良反應(yīng)，故用藥期間除定期檢測(cè)HCV RNA外，還應(yīng)該定期檢測(cè)血常規(guī)、肝腎功能、甲狀腺功能等。發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)根據(jù)具體情況進(jìn)行相應(yīng)處理。(1)中性粒細(xì)胞絕對(duì)值降至0.75×106/ml或血小板計(jì)數(shù)降至50×106/ml時(shí)，PEG-IFN-α應(yīng)減量；中性粒細(xì)胞絕對(duì)值降至0.5×106/ml或血小板計(jì)數(shù)降至25×106/ml時(shí)，以及發(fā)生重度抑郁癥時(shí)PEG-IFN-α應(yīng)停用； 一旦粒細(xì)胞計(jì)數(shù)或血小板計(jì)數(shù)回升，可繼續(xù)應(yīng)用PEG-IFN-α治療，但應(yīng)減量,并密切監(jiān)測(cè)。(2)如果血紅蛋白降至100g/L以下，RBV劑量應(yīng)減量600mg/d；如血紅蛋白降至85g/L以下，應(yīng)停用RBV治療。(3)重型肝炎及嚴(yán)重?cái)⊙Y患者應(yīng)停止治療。(4)有過(guò)抑郁病史或有明顯抑郁癥狀的患者，在治療前應(yīng)請(qǐng)精神科醫(yī)生會(huì)診，根據(jù)情況采取抗抑郁治療；嚴(yán)重抑郁癥及有自殺傾向者須及時(shí)停藥并采取相應(yīng)治療措施。(5)任何HCV基因型，在治療12周時(shí)HCV RNA下降水平低于2lgIU/ml，或在治療24周時(shí)仍可檢測(cè)到HCV RNA(檢測(cè)敏感度為<15IU/ml)，預(yù)測(cè)獲得SVR概率極低，應(yīng)停止治療。

5.獲得SVR后隨訪：(1)獲得SVR的慢性丙肝患者，應(yīng)在治療結(jié)束后48周和96周復(fù)查ALT和HCV RNA，如ALT復(fù)常，HCV RNA持續(xù)低于最低檢測(cè)值可解除醫(yī)學(xué)隨訪。(2)獲得SVR的肝硬化患者，除上述監(jiān)測(cè)外還應(yīng)每1～2年監(jiān)測(cè)食管胃底靜脈，每6個(gè)月超聲檢查和檢測(cè)AFP監(jiān)測(cè)肝癌。

6.難治性丙肝患者治療：廣義的難治性丙肝患者既包括P-R治療應(yīng)答不佳，干擾素、利巴韋林不能耐受等情況，也涵蓋丙肝肝硬化患者以及合并糖尿病、自身免疫性肝病以及失代償期肝硬化等干擾素使用禁忌證等情況。由于我國(guó)仍存在人口基數(shù)龐大、各地區(qū)衛(wèi)生、經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平參差不齊、民眾對(duì)HCV認(rèn)識(shí)不足等實(shí)際情況，故導(dǎo)致部分患者就診時(shí)已進(jìn)展為肝硬化，累計(jì)難治性丙肝患者絕對(duì)數(shù)量增多。故臨床醫(yī)生需要針對(duì)各種難治性丙肝的不同情況，制定個(gè)體化治療方案。

經(jīng)正規(guī)治療未獲得SVR的患者，包括無(wú)應(yīng)答、復(fù)發(fā)、病毒突破，復(fù)發(fā)患者可考慮重復(fù)以上抗病毒治療方案，并適當(dāng)延長(zhǎng)療程。已經(jīng)發(fā)展為肝硬化、嚴(yán)重肝纖維化，白細(xì)胞、血小板降低，或其他原因?qū)е赂蓴_素、利巴韋林耐受不佳患者，較為常見(jiàn)的做法包括：降低干擾素劑量、降低利巴韋林劑量、增加每次應(yīng)用干擾素間隔時(shí)間、適當(dāng)延長(zhǎng)療程；或者對(duì)血小板減少、貧血、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少等不利因素進(jìn)行預(yù)先干預(yù)或治療過(guò)程中干預(yù)等方法。但上述情況應(yīng)用P-R治療獲得SVR的可能性很低，可以考慮應(yīng)用最新的全口服直接抗病毒藥物(directed antivirus agents，DAAs)治療。

二、直接抗病毒藥物研究及應(yīng)用

低分子抗病毒藥物，亦稱直接抗病毒藥物(DAAs)。2011年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)蛋白酶抑制劑Boceprevir(BOC), Telaprevir(TEL)上市,分別與P-R聯(lián)合治療，使基因1型初治慢性丙型肝炎患者SVR明顯提高的報(bào)告，拉開(kāi)了DAAs治療丙型肝炎的帷幕[9,10]。

DAAs更新?lián)Q代速度非常快，多種藥物組合應(yīng)用使得抗HCV治療的SVR上升至90%～95%，而且從一種DAA聯(lián)合P-R治療發(fā)展為2～3種DAAs口服藥物聯(lián)合使用，可以不用干擾素，也不用利巴韋林，即可取得極高的SVR。2014年在歐美國(guó)家第1代蛋白酶抑制劑已經(jīng)被更多的DAAs取代，其中就包括NS5B核苷酸聚合酶抑制劑Sofosbuvir(SOF)以及NS5A 復(fù)合型核苷酸聚合酶抑制劑Daclatasvir(DCV)。目前DAAs藥物的研發(fā)主要針對(duì)HCV的非結(jié)構(gòu)蛋白結(jié)構(gòu)(圖1)進(jìn)行的。如針對(duì)NS3/NS4A的蛋白酶抑制劑，針對(duì)NS5A的抑制劑(DCV等)；針對(duì)NS5B聚合酶抑制劑，包括核苷類(SOF等)和非核苷類。已經(jīng)上市的各種藥物組合方案也是基于不同的DAAs藥物針對(duì)HCV不同的非結(jié)構(gòu)蛋白合成酶的抑制劑組成的。

美國(guó)AASLD和歐洲的EASL、WHO均更新了慢性HCV感染的治療指南，干擾素和利巴韋林均已經(jīng)不作為常規(guī)、首選藥物進(jìn)行推薦。但在歐美發(fā)達(dá)國(guó)家也存在醫(yī)保報(bào)銷的問(wèn)題，故綜合患者收益與花費(fèi)，P-R治療仍可以作為一線治療組合[11～15]。由于DAAs的研發(fā)進(jìn)展非?？焖佟⒏咝В裕?015年的AASLD關(guān)于HCV的指南更新中特別強(qiáng)調(diào)由于丙肝治療的不斷進(jìn)展，需要隨時(shí)關(guān)注治療建議更新。(1)基因1型，應(yīng)考慮使用全口服DAAs治療的患者范圍如下：干擾素聯(lián)合利巴韋林治療不能取得SVR患者、干擾素不耐受、有干擾素應(yīng)用禁忌證的HCV感染患者，失代償肝病患者等。具體治療方案如下：①吉利德Harvoni(sofosbuvir+lediprevir, SOF+LDV)，療程12周，SVR12 90%～95%；②艾博維3D(ABT-450，ABT-267，ABT-333)療程12周，SVR12 90%～95%;③歐盟方案sofosbuvir+daclatasvir(SOF+DCV)。(2)基因1型，無(wú)條件采用全口服DAAs治療的患者，可應(yīng)用DAA聯(lián)合P-R，但失代償期肝硬化仍為禁忌。具體方案如下：①Telaprevir或Boceprevir聯(lián)合P-R治療，效果優(yōu)于P-R治療。但其療程仍需要40周，SVR率僅60%左右;②Simeprevir聯(lián)合P-R治療，推薦用于HCV基因型1b者及無(wú)Q80K多形性(without the Q80K polymorphism)的1a者，效果優(yōu)于PEG-IFN-α聯(lián)合RBV治療;③SOF聯(lián)合P-R：初治患者SVR達(dá)90%。(3)基因2型患者，可使用Sofosbuvir聯(lián)合RBV治療12周，效果優(yōu)于P-R治療24周。也可以使用SOF+LDV或SOF+DCV治療，效果更佳。

三、中國(guó)患者使用DAAs治療的經(jīng)驗(yàn)

雖然國(guó)外DAAs治療進(jìn)行的如火如荼，文獻(xiàn)報(bào)道各種基因型的慢性HCV感染患者，應(yīng)用DAAs治療12～24周，均取得良好效果。但在國(guó)內(nèi)DAAs治療慢性HCV感染的大幕還沒(méi)有正式拉開(kāi)。由于相應(yīng)法規(guī)限制，DAAs藥物在中國(guó)大陸還沒(méi)有被批準(zhǔn)上市，考慮到價(jià)格等問(wèn)題，預(yù)估正式上市時(shí)間不會(huì)早于2017年。國(guó)外報(bào)道的數(shù)據(jù)及經(jīng)驗(yàn)中，不論是BOC或是SOF及其他的DAAs，大多以初治患者為主。所以對(duì)于已經(jīng)發(fā)展至肝硬化的基因1b型、P-R治療失敗的經(jīng)治患者，應(yīng)用DAAs藥物治療有效率及安全性仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證，而這部分患者卻最有可能因?yàn)槭Т鷥敻斡不案伟┌l(fā)生率明顯偏高而成為DAAs國(guó)內(nèi)上市后第1批使用的患者，所以我們應(yīng)該在DAAs國(guó)內(nèi)上市之前就為他們優(yōu)選出最適合的方案。這個(gè)適合方案，既包括療效，也包括安全性指標(biāo)，同時(shí)還要關(guān)注到患者實(shí)際花費(fèi)?；谶@個(gè)目的，我們利用國(guó)際合作機(jī)會(huì)也開(kāi)展了小規(guī)模的real-life(真實(shí)世界)臨床觀察。

32名中國(guó)的基因1b型既往P-R治療失敗的慢性丙肝經(jīng)SOF聯(lián)合P-R治療12周，停藥觀察12周，總SVR12率50%(48周療程P-R治療組SVR率15%)，SOF聯(lián)合P-R治療SVR明顯高于P-R再次治療組，SVR的預(yù)測(cè)因素與P-R治療一致。45例中國(guó)的基因1b型既往P-R治療失敗的慢性丙肝患者，經(jīng)SOF+DCV治療，療程12周，抗病毒治療7天71%(32/45)患者HCV RNA低于檢測(cè)值(<15IU/ml)，治療28天100%(45/45)HCV RNA檢測(cè)不到，SVR12為100%(27/27)。13名中國(guó)的基因2a型既往P-R治療失敗的慢性丙肝患者經(jīng)SOF聯(lián)合利巴韋林治療12周，SVR12為85%(再次P-R治療總SVR僅為24%)。上述臨床觀察中均未發(fā)生DAAs相關(guān)性嚴(yán)重不良事件。以上研究證明DAA類低分子抗病毒藥物SOF、DCV應(yīng)用于中國(guó)P-R經(jīng)治患者療效及安全性均較好。

雖然我們對(duì)難治性丙肝患者應(yīng)用DAAs藥物治療的觀察樣本量不大，也不是嚴(yán)格的隨機(jī)對(duì)照研究，但仍然可以看出DAAs藥物抗病毒療效好，而且安全性好、不良反應(yīng)小，可用于各種原因?qū)е碌牟荒軕?yīng)用P-R治療的患者。所以，在未來(lái)的幾年，對(duì)慢性丙型肝炎來(lái)說(shuō)，醫(yī)務(wù)人員要做的不僅僅是治療，而是必須治愈。

理論上講所有慢性HCV感染人群都可以使用DAA藥物進(jìn)行抗病毒治療。但在中國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局尚未批準(zhǔn)DAA進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)的前提下，P-R治療仍是絕大多數(shù)中國(guó)患者的抗病毒方案。

四、展 望

當(dāng)前，慢性丙型肝炎的治療已經(jīng)進(jìn)入了病毒被徹底清除的時(shí)代。國(guó)外臨床研究已證明，對(duì)于基因1型無(wú)肝硬化慢性丙肝患者，SOF/LDV治療8周與12周療程SVR相似(94% vs 95%)。隨著研究病例及研究方案的不斷增多和完善，將來(lái)可能還有更好的治療方案，更多的治療療程徹底治愈慢性丙肝。盡管中國(guó)慢性丙型肝炎患者目前還不能在國(guó)內(nèi)直接購(gòu)買DAA類抗HCV藥物，但隨著我國(guó)醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)技術(shù)進(jìn)步、國(guó)家醫(yī)療政策支持、患者、家屬及醫(yī)護(hù)人員的迫切需求等諸多因素的強(qiáng)有力推動(dòng)，預(yù)計(jì)在不遠(yuǎn)的將來(lái)，中國(guó)丙肝患者一定會(huì)用上DAA類抗病毒藥物，免于承受干擾素、利巴韋林的不良反應(yīng)痛苦，實(shí)現(xiàn)丙肝的徹底根治。

HCV在血清及肝內(nèi)清除可以使大多數(shù)慢性丙肝患者完全擺脫HCV的陰影。但是對(duì)于已經(jīng)發(fā)展為嚴(yán)重肝纖維化甚至肝硬化的患者，尤其是年齡較大、患病時(shí)間較長(zhǎng)的患者，盡管HCV的清除可以延緩或者阻止疾病進(jìn)展，但仍有可能病情進(jìn)展為肝癌。已經(jīng)為肝硬化失代償期的患者仍然會(huì)發(fā)生某些致命的并發(fā)癥如消化道出血、昏迷等，所以，對(duì)于這類患者，在清除HCV后，未來(lái)治療的重點(diǎn)將轉(zhuǎn)為抗肝纖維化、預(yù)防肝癌及其他晚期并發(fā)癥。

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(修回日期：2015-06-05)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)臨床專項(xiàng)基金資助項(xiàng)目(13071110496)

100039 北京,解放軍第302醫(yī)院肝纖維化診療中心

陳國(guó)鳳，電子信箱：guofengchen302@163.com

陳國(guó)鳳，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師。中國(guó)人民解放軍第302醫(yī)院肝纖維化診療中心主任?，F(xiàn)任軍隊(duì)保健醫(yī)學(xué)委員會(huì)委員、中央首長(zhǎng)保健會(huì)診專家、中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)肝纖維化學(xué)組委員。國(guó)家自然科學(xué)基金、浙江省自然科學(xué)基金項(xiàng)目評(píng)審專家。從事傳染病臨床工作30年，對(duì)各型慢性肝病、肝纖維化、肝硬化的診斷、鑒別診斷和治療積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。發(fā)表論文40余篇，其中SCI論文6篇。主編專業(yè)書(shū)籍2部，參編10部。獲全軍醫(yī)療成果三等獎(jiǎng)4項(xiàng)。

R552

A DOI 10.11969/j.issn.1673-548X.2015.10.001

2015-05-27)