合并支氣管擴張的慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者病原譜及耐藥性分析

劉平莉

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合并支氣管擴張的慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者病原譜及耐藥性分析

劉平莉

目的 探討合并支氣管擴張的急性加重期慢性阻塞性肺疾病(AECOPD)感染病原菌分布及其耐藥情況，指導臨床合理用藥。方法 選擇筆者醫院2010年1月～2014年4月住院的98例合并支氣管擴張的COPD急性加重期患者為研究對象，對所有患者痰標本中分離出的病原菌進行菌種鑒定和耐藥性分析。結果 共分離出66株病原菌，其中，革蘭陰性桿菌52株，占78.8%；革蘭陽性球菌5株，占7.6%；真菌9株，占13.6%。最主要的革蘭陰性桿菌依次為銅綠假單胞菌(27.3%)、大腸桿菌(13.6%)、肺炎克雷伯菌(12.1%)、鮑曼不動桿菌(10.6%)、陰溝腸桿菌(7.6%)。革蘭陽性球菌以金黃色葡萄球菌(4.5%)為主。革蘭陰性桿菌耐藥現象均較普遍，對亞胺培南、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、阿米卡星敏感度較高。金黃色葡萄球菌未發現對萬古霉素耐藥。結論 合并支氣管擴張的COPD急性加重期感染致病菌以革蘭陰性桿菌為主，其次為真菌、革蘭陽性球菌。細菌耐藥情況較為嚴重，應結合本地區病原菌分布特點及耐藥狀況，合理選用抗菌藥物。

急性加重 慢性阻塞性肺疾病 支氣管擴張 病原菌 耐藥性

慢性阻塞性肺疾病(COPD)和支氣管擴張是常見的慢性呼吸道疾病，兩者均可導致肺組織結構破壞、肺功能逐漸惡化，導致患者生活質量下降。長期以來認為COPD和支氣管擴張是相互獨立、不能共存的兩種疾病。但近年來臨床研究發現COPD與支氣管擴張關系密切、是導致支氣管擴張發病的一個危險因素，為數不少的中重度COPD患者隨著病情進展，可同時合并有支氣管擴張。合并支氣管擴張的COPD患者氣道內病原菌定植率增加，感染控制難度大，患者病情惡化更快[1～3]。因此了解COPD合并支氣管擴張患者病原菌分布及耐藥情況，對于提高治療成功率、延長患者的生存期具有重要的意義。

本研究對2010年1月～2014年4月筆者醫院住院合并支氣管擴張的AECOPD患者痰病原菌分布及細菌耐藥性進行分析，以便為臨床合理抗感染治療提供科學依據。

資料與方法

1.研究對象：選擇2010年1月1日～2014年4月31日在筆者醫院住院治療的98例合并支氣管擴張的AECOPD患者為研究對象，其中，男性61例，女性37例，患者年齡54～87歲，平均年齡65.0±10.8歲。所有COPD患者均符合2013年中華醫學會呼吸病學分會制定的診斷標準，AECOPD定義為在COPD基礎上咳嗽、咳膿痰、氣短和(或)喘息癥狀惡化，超出日常的變異，并且需要改變日常藥物用量[4]。在符合COPD診斷標準的基礎上，參照文獻[5]胸部高分辨率CT(HRCT)具備以下表現診斷為COPD合并支氣管擴張：①缺乏支氣管從中央到外周逐漸變細的趨勢； ②支氣管管徑大于伴行的肺動脈直徑；③距外周肋胸膜或縱隔胸膜1cm內見支氣管影。具備以下情況之一者被排除在本研究之外：①在診斷COPD之前具備反復咳嗽、咳膿痰、咯血等典型癥狀，高度可能為支氣管擴張患者或已經確診為支氣管擴張者；②合并支氣管哮喘、肺癌、間質性肺疾病等其他肺部疾病。

2.標本采集：入院后第1天清晨采集痰標本進行分離培養，能自主咳痰者晨起清水漱口2次后用力咳痰，咳嗽乏力及機械通氣的患者用一次性吸痰管采集痰液，去除同一病例所獲重復菌株。1h內送檢。痰培養前先行革蘭染色涂片，每低倍鏡下見白細胞>25個、上皮細胞<10個，視為合格標本，可進行細菌培養。不合格標本退回，需重新留取。

3.細菌分離鑒定：采用法國生物梅里埃ATB鑒定系統進行菌株鑒定，操作過程按照《全國臨床檢驗操作規程》進行，>103CFU/ml認為陽性。每例連續2次以上培養出同一種病原菌或同一培養皿培養出兩種以上病原菌且屬優勢生長認作陽性結果，該病原菌株被認定為致病菌。同一患者連續2次以上痰培養結果一致，計1次陽性結果，若結果不一致按不同份計。

4.藥敏試驗方法:采用K-B紙片擴散法進行藥敏實驗，所用紙片購自英國Oxoid 公司。質控菌株為大腸桿菌ATCC25922、金黃色葡萄球菌ATCC25923、銅綠假單胞菌ATCC27853。藥敏結果按照2006年臨床實驗室標準化研究所(CLSI)的標準判定。產超廣譜β-內酰胺酶(ESBLs) 檢測采用美國臨床實驗室標準化委員會(NCCLS)推薦的紙片擴散法進行測定初篩和確證試驗。

5.統計學方法：細菌菌譜及耐藥性分析應用WHONET5.6軟件進行分析。

結 果

1.病原菌的分布：98例合并支氣管擴張的AECOPD患者痰標本同分離出66株病原菌，陽性率為67.3%。其中革蘭陰性菌占陽性總例數78.8%，共52株；革蘭陽性菌占7.6%, 共5株；真菌占13.6%，共9株。最常見的5種革蘭陰性菌依次為銅綠假單胞菌(27.3 %)、大腸桿菌(13.6%)、肺炎克雷伯菌(12.1%)、鮑曼不動桿菌(10.6%)、陰溝腸桿菌(7.6%)。革蘭陽性球菌以金黃色葡萄球菌(4.5%)為主，真菌以白絲假酵母菌為主。64株病原菌分布及構成比情況見表1。主要革蘭陰性桿菌對常見抗菌藥物的耐藥率見表2。主要革蘭陽性桿菌對常見抗菌藥物的耐藥率見表3。

表1 64株病原菌的種類及構成比

討 論

急性加重是COPD患者病程中重要的風險事件，頻繁的急性加重可導致患者肺功能快速惡化,生活質量嚴重下降，致殘率和致死率明顯增加。合理有效的抗感染治療，對于提高AECOPD患者的治療成功率、改善患者預后非常關鍵[6]。近年來隨著對COPD臨床表型的深入研究，逐漸認識到為數不少的COPD患者在病程中可繼發支氣管擴張，國外的臨床研究表明，50.0%～57.6%的中重度COPD患者繼發支氣管擴張[1～3]。與單純COPD患者相比，COPD合并支氣管擴張者發生急性加重風險大，氣道內分離的致病菌增加，病死率高。因此，了解合并支氣管擴張的AECOPD患者致病菌株的分布與耐藥性特點，對于臨床上針對這部分患者的合理用藥具有重要的指導作用。

本研究回顧性分析2010年1月1日～2014年4月31日在筆者醫院住院治療的98例合并支氣管擴張的AECOPD患者，共分離出64株病原菌，其中細菌感染仍是筆者醫院COPD合并支氣管擴張患者發生急性加重的主要誘因。目前國內外數據均表明革蘭陰性桿菌在AECOPD感染中占據主要地位，是AECOPD經驗性抗感染治療要重點覆蓋的菌群[7～9]。

表2 主要革蘭陰性桿菌對常見抗菌藥物的耐藥率

表3 主要革蘭陽性球菌對常見抗生素的耐藥率

本組資料COPD合并支氣管擴張患者痰標本所分離的病原菌中，革蘭陰性桿菌是最主要的病原菌，占總菌株數的78.8%，與上述文獻報道一致。革蘭陰性桿菌占主要地位可能與以下原因有關：①革蘭陰性菌對氣道上皮具有較強的黏附性，易于定植、侵犯呼吸道。而COPD患者年齡大、基礎疾病多，加之廣譜抗生素與糖皮質激素的廣泛使用，導致身體免疫低下、革蘭陰性菌感染增多[10]；②COPD患者住院治療后接受氧療、氣道霧化、機械通氣等診療操作，可以增加革蘭陰性桿菌的感染機會。

與普通COPD人群日益嚴重的細菌耐藥情況類似，本組資料中合并支氣管擴張的AECOPD患者藥敏結果表明主要革蘭陰性桿菌對氨芐西林、頭孢唑林、頭孢曲松、頭孢替坦均高度耐藥。其中銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌是目前耐藥情況最為嚴重的下呼吸道病原菌，治療十分困難。銅綠假單胞菌的耐藥機制包括主動外排、產生抗菌藥物水解酶(AmpC β-內酰胺酶和金屬酶等)、形成生物被膜等，這些機制可以單獨或協同作用，導致細菌產生交叉耐藥和多重耐藥例[11, 12]。本組資料中銅綠假單胞菌對2代頭孢和大多數3代頭孢耐藥率均超過70%，環丙沙星等喹諾酮類抗生素耐藥率均>30%，而碳青霉烯類藥物(亞胺培南和美羅培南)、阿米卡星、頭胞哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦的敏感度較好，耐藥率低于汪俊等的報道[13]。因此，本地區針對合并支氣管擴張的AECOPD患者銅綠假單胞菌感染的治療應優先選用碳青霉烯類、阿米卡星、頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦。鮑曼不動桿菌具有強大的獲得耐藥性和克隆傳播的能力，多重耐藥、廣泛耐藥、全耐藥鮑曼不動桿菌已成為世界性的臨床治療難題。筆者醫院合并支氣管擴張的AECOPD患者鮑曼不動桿菌對碳氫酶烯類、阿米卡星、慶大霉素>50%，與2012年中國CHINET監測數據相似，而對頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦耐藥率<30%，低于2012年中國CHINET報道的數據[14]。因此，如臨床上明確鮑曼不動桿菌為COPD合并支氣管擴張的致病菌，應首選頭孢哌酮舒巴坦或哌拉西林他唑巴坦。鮑曼不動桿菌耐藥性極強，單一用藥很容易繼發耐藥，多黏菌素和近年上市的替加環素對多重耐藥的鮑曼不動桿菌具有較好的抗菌作用，有條件的醫院可常規進行這兩種藥物的藥敏檢測。

本組資料中主要革蘭陽性球菌對萬古霉素和替考拉寧均敏感，對青霉素、左氧氟沙星耐藥率為100%。因此目前臨床上對于毒力較強、耐藥性高的葡萄球菌屬、肺炎鏈球菌、腸球菌，萬古霉素仍是最有效的藥物。近年來真菌感染在COPD急性加重期中有逐漸增加的趨勢。本研究中COPD合并支氣管擴張患者真菌分離率已高于革蘭陽性球菌，占13.6%，高于文獻報道的普通COPD急性加重人群中的真菌分離率[15，16]。可能與合并支氣管擴張的AECOPD患者容易反復感染，頻繁接受廣譜抗生素及激素治療，導致機體免疫力下降，繼發二重感染有關。本研究中真菌以白假絲酵母菌最為多見，臨床上應注意結合癥狀及前期治療反應綜合判斷是否為致病菌。如果在積極抗細菌治療效果欠佳的情況下，痰檢多次陽性，需考慮真菌感染，并給予抗真菌治療。

綜上所述，筆者醫院合并支氣管擴張的AECOPD感染病原菌以革蘭陰性桿菌為主，其中以銅綠假單胞菌最為常見，耐藥現象較為普遍。由于不同地區耐藥狀況存在差別，應結合本地區病原學和耐藥性的監測資料，指導臨床合理應用抗菌藥物。

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(修回日期：2014-11-13)

Analysis of Pathogens Distribution and Drug Resistance in Acute Exacerbation of Coexisting Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Bronchiectasis.

LiuPingli.

DepartmentofRespiratoryMedicine,AffiliatedHospitalofXuzhouMedicalCollege,Jiangsu221004,China

Objective To explore the distribution and antibiotic resistance of pathogenic bacteria isolated from sputum of patients with acute exacerbation of coexisting chronic obstructive pulmonary disease(COPD) and bronchiectasis, so as to guide the rational antimicrobial application in clinical practise.Methods Bacteria culture and drug susceptibility testing were performed for the sputum samples of 98 hospitalized patients with acute exacerbation of coexisting COPD and bronchiectasis from January 2010 to April 2014. Results A total of 66 strains of pathogenic bacteria were isolated in 96 patients, including 52 strains of Gram-negative bacilli(78.8%), 5 strains of Gram-positive cocci (7.6%) and 9 strains of fungi(13.6%). The five predominant Gram-negative bacterial species were P.aeruginosa(27.3%), Escherichia coli(13.6%), Klebsiella pneumonia (12.1%), Acinetobacter baumannii(10.6%), and Enterobacter cloacae(7.6%).The effective antibiotics against Gram -negative bacterial infection in patients with acute exacerbation of coexisting COPD and brochiectasis included carbapenems, cefoperazone/sulbactam, piperacillin/tazobactam and amikacin. All the S. aureus strains in this stuy were sensitive to vancomycin.Conclusion The Gram-negative bacilli are the main pathogens in acute exacerbation of coexisting COPD and brochiectasis, followed by fungi and Gram-positive bacteria. As the problem of bacterial resistance is getting worse , antibiotics should be used more rationally according to the distribution of common pathogens and drug resistance trends in the region.

Acute exacerbation; Chronic obstructive pulmonary disease; Brochiectasis; Pathogen; Drug resistance

221004 徐州醫學院附屬醫院呼吸科

R563

A DOI 10.11969/j.issn.1673-548X.2015.10.037

2014-09-28)