強離子隙在急性呼吸衰竭中的應用研究

張忠源 章 濤

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強離子隙在急性呼吸衰竭中的應用研究

張忠源 章 濤

急性呼吸衰竭 血氣分析 強離子隙 陰離子隙 ROC曲線

急性呼吸衰竭(acute respiratory failure，ARF)是指呼吸功能原來正常，由于突發病因，引起通氣或換氣功能嚴重損害，一般在數分鐘或數小時內發生，機體往往來不及代償[1，2]。重癥肺炎患者由于呼吸衰竭原因而死亡者已經超過70%，因縱隔肥大而呼吸衰竭死亡者的病死率甚至達到100%[3]。美國每年據統計有34%ICU危重癥患者約50萬人因呼吸衰竭原因需接受臨床通氣治療才能緩解病情[4]。對于有可能發生ARF危重患者，評估酸堿狀態至關重要，它可以提示預后并指導醫生治療方向。但患者除了ARF造成的呼吸性酸中毒外，還常伴隨著基礎疾病帶來的代酸或呼堿，故機體的酸堿紊亂很難用傳統方法全面評估。一些研究者根據電中性和質量守恒兩條原理，進行Stewart-Figge方法學計算，提出能校正低白蛋白血癥、乳酸根和未測陰離子誤差影響的強離子隙(the strong ion gap，SIG)概念[5]。國內已有研究報道了SIG在各種疾病中良好應用價值[6～9]。本研究將進一步探討SIG在ARF患者中臨床應用價值。

對象與方法

1.對象：收集2009～2014年就診于福建醫科大學附屬南平第一醫院符合全國ARF診斷標準患者106例，其中，男性60例，女性46例，患者年齡13～88歲，平均年齡54±17歲。同時配對選取同期入院、病區相同、性別相同、年齡相近(年齡16～92歲，平均年齡55±18歲)的106例病例作為對照組。經分析，實驗組與對照組在年齡、性別等方面差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

結 果

1.ARF入組患者基礎疾病譜:106名發生ARF患者中，90名最終康復(恢復組)，16名搶救無效死亡(死亡組)。其中，ARF發生率最高的基礎疾病是急性呼吸窘迫綜合征(占實驗組總人數的26%)和心源性肺水腫(占實驗組總人數的26%)，而在已發生ARF的所有基礎疾病中，病程最兇險的是急性肺梗死，一旦出現ARF，病死率高達50%(表1)。

表1 實驗組106名急性呼吸衰竭患者的基礎疾病描述 [n(%)]

表2 ARF組和對照組的各指標比較

3.ARF患者中死亡組和恢復組各指標比較:發生ARF的患者中，搶救后最終疾病轉歸為恢復的患者與最終疾病轉歸為死亡的患者，發生急性呼吸衰竭后的第1次檢測結果(即恢復組T1vs死亡組T1)各指標比較(表3)。兩組間只有AG、SIG差異有統計學意義(P<0.01)，其余各指標差異均無統計學意義(P均>0.05)。

表3 ARF患者中死亡組和恢復組各指標比較

與死亡組T1比較，*P<0.05

4.ROC曲線評價AG和SIG作為ARF組患者死亡預測指標的比較:(1)繪制AG和SIG兩指標的ROC曲線:分別以AG和SIG這兩個連續型變量作為檢驗變量，患者結局(“1”為死亡，“0”為恢復)作為狀態變量，制作ROC曲線。AG和SIG的曲線下面積均顯著大于診斷參考線下面積(P<0.01，圖1)。其中AG曲線下面積(AUC)為0.865，95%可信區間(95% CI)為0.782～0.949；SIG曲線下面積(AUC)為0.904，95%可信區間(95% CI)為0.844～0.965。(2)AG和SIG兩指標的Youden指數計算及確定cut-off值:AG和SIG作為預測ARF死亡結局的指標，可能診斷界點的敏感度和誤診率(圖2、圖3)。其中，AG的Youden指數最大為0.635，cut-off值為15.4mmol/L，此時的敏感度為0.813(圖2紅色記號圈出的數據)；SIG的Youden指數最大為0.778，cut-off值為6.77mmol/L，此時的敏感度為1.000(圖3紅色記號圈出的數據)。(3)AG和SIG兩指標的相關ROC曲線參數比較：SIG的曲線下面積更大，達到0.904，診斷準確性高；以15.4mmol/L作為AG的cut-off值，以6.77mmol/L作為SIG的cut-off值，計算相關ROC曲線參數，SIG的敏感度、Youden指數、陰性預測值、陰性似然比等參數也優于AG,詳見表4。

圖1 AG和SIG作為ARF組患者預測死亡指標的ROC曲線圖

討 論

接著，筆者將發生ARF的患者中，搶救后最終疾病轉歸為恢復的患者與最終疾病轉歸為死亡的患者，發生急性呼吸衰竭后的第1次檢測結果(即恢復組T1vs死亡組T1)各指標進行比較分析，希望能篩選在發生ARF之初就可以發現患者體內復合酸堿紊亂，并預測患者死亡風險的指標。通過分析，筆者發現在其余各指標差異均無統計學意義(P均>0.05)的情況下，兩組間AG和SIG水平差異有統計學意義(P<0.01)。這說明在發生ARF之初，AG和SIG就可以較敏感的發現患者的復合酸堿紊亂狀態，同時還提示AG和SIG指標有可能作為預測患者死亡風險的指標。那么，哪個指標更優異呢？

圖2 AG作為ARF組患者預測死亡指標的各可能診斷界點的敏感度和誤診率

圖3 SIG作為ARF組患者預測死亡指標的各可能診斷界點的敏感度和誤診率

表4 ARF組患者ROC參數比較

a.真陽性；b.假陽性；c.假陰性； d.真陰性

為了評價AG和SIG這兩指標作為死亡風險預測因子的價值，筆者采用ROC曲線對兩指標進行全面評估和比較分析，擬篩選出更優異的指標，服務于臨床。第1步，分別以AG和SIG這兩個連續型變量作為檢驗變量，患者結局(“1”為死亡，“0”為恢復)作為狀態變量，運用SPSS統計軟件制作ROC曲線。ROC曲線，是以取不同陽性判斷標準時的敏感度為縱坐標，誤診率為橫坐標繪制所得的曲線，又稱為受試者工作特性曲線。ROC曲線常用來決定最佳臨界點，通常最接近左上角那一點，可定為最佳臨界點；也可用來比較兩種和兩種以上診斷試驗的診斷價值。在本研究中，AG和SIG的曲線下面積均顯著大于診斷參考線下面積(P<0.01)。作為可量化評價診斷試驗準確度的指標，其中AG曲線下面積(AUC)為0.865，診斷價值中等；SIG曲線下面積(AUC)為0.904，診斷價值較高。第2步，制定AG和SIG的cut-off值。cut-off值，又稱為界值(critical value)，即將定量資料劃分為兩部分數值，需將定量測定的數據轉換成陽性(異常)和陰性(正常)兩類定性結果。常規取Youden指數最大時的測量值作為cut-off值，這是相應指標cut-off值設置的首要參考原則。約登指數(Youden′s index)是指診斷試驗能夠正確區分患者和非患者的能力，也稱正確診斷指數，Youden指數=敏感度+特異性-1。cut-off值的確定也可隨診療目的而異，在本研究中如漏診，沒有引起醫生的高度重視并采取相應的積極預防措施，患者的死亡風險會大大增高。故良好的敏感度，避免漏診，是本研究中相應指標cut-off值設置的重要參考原則。在本研究中，筆者使用SPSS17.0統計軟件的ROC curve統計結果，AG和SIG作為預測ARF死亡結局的指標，AG的Youden指數最大為0.635，cut-off值為15.4mmol/L，此時敏感度為0.813，敏感度較高；SIG的Youden指數最大為0.778，cut-off值為6.77 mmol/L，此時敏感度為1.000，敏感度最高。AG和SIG兩指標在Youden指數最大處設置的cut-off值，敏感度均較高，達到本研究的要求。第3步，確定AG的cut-off值設為15.4mmol/L，SIG的cut-off值設為6.77mmol/L，進行ROC曲線參數的進一步比較。ROC曲線參數一般包括以下3個方面：(1)評價真實性：常用指標包括敏感度、特異性和Youden指數等。敏感度 (真陽性率)即實際有病而被試驗診斷為有病者的百分率，SIG敏感度優于AG(1.000 vs 0.813)；特異性(真陰性率)即實際無病被試驗診斷為無病者的百分率，SIG特異性低于AG(0.822 vs 0.778)；Youden指數是指診斷試驗能夠正確區分患者和非患者的能力，SIG的Youden指數優于AG(0.778 vs 0.697)。作為本研究死亡風險預測指標的高敏感度要求，SIG在正確診斷能力高于AG的前題下，敏感度也高于AG，故從評價真實性的角度，SIG優于AG。(2)預測值：是指在已知試驗結果的條件下，表明有或無該病的概率。陽性預測值(positive predictive value，+ PV)指被試人如試驗結果為陽性時患該病的可能性有多大，SIG的+ PV值低于AG(0.444 vs 0.467)。陰性預測值(negative predictive value，-PV)指被試人如試驗結果為陰性時未患該病的可能性有多大，SIG的- PV值優于AG(1.000 vs 0.974)。作為本研究死亡風險預測指標，SIG的- PV值高達1.000，表示如果診斷為陰性，即可排除患者出現死亡的高風險，同時減輕醫生的工作負擔和患者的醫療成本，是非常理想的指標，故從預測值的角度，SIG仍優于AG。(3)似然比：即有病者得出某一試驗結果的概率與無病者得出這一概率的比值，稱之為似然比(likelihood ratio，LR)。似然比可以全面反映診斷試驗的診斷價值，且不受診斷試驗診斷標準(cut-off值)變化的影響，亦不受患病率影響。陽性似然比(+LR)：診斷性試驗結果的真陽性率與假陽性率之比。陽性似然比愈大，提示陽性結果的正確率愈高，SIG的+LR值低于AG(4.505 vs 4.916)。陰性似然比(- LR)：診斷性試驗結果的假陰性率與真陰性率之比。陰性似然比愈小，提示陰性結果的正確率愈高，SIG的- LR值優于AG(0 vs 0.152)。

綜合以上三方面相關ROC曲線參數，AG和SIG這兩個死亡風險預測指標相比較：SIG曲線下面積更大，診斷準確性高。且作為ARF患者死亡風險的預測因子，SIG敏感度高達1.000，說明只要有死亡風險都能被診斷出；SIG的- LR值低至0，說明只要SIG的檢測結果低于cut-off值，就能立刻排除患者死亡風險。至此，本研究的結果提示，當cut-off值設置為6.77mmol/L時，SIG可作為ARF患者死亡風險的預測因子，提示預后不良。

酸堿失衡在ICU危重癥患者身上是很常見的，但SIG對預后的確切影響仍不清楚。目前研究者對SIG指標在死亡風險預測中的價值作用仍存在較大爭論。有一些研究者通過研究發現兩者關聯度極低。Rocktaeschel等[12]通過對混合的成人危重病患者多變量分析發現，盡管SIG與病死率相關，但SIG值預測病死率的能力及其有限(ROC下面積僅為0.63；95%CI：0.56～0.70)。Fernando等[13]用邏輯回歸分析混合危重患者也得出類似的結論，算出SIG值預測死亡能力差(AUC=0.61；95%可信區間：0.47～0.74)，認為SIG與病死率無關。但同時也有不少報道表達相反的觀點，認為SIG與病死率有一定的關聯。Kaplan等[14]對創傷患者研究后，報道SIG是預測入住重癥監護室的創傷患者[包括持續鈍傷和(或)穿透傷]病死率很好的一個指標，且通過多元邏輯回歸發現SIG是與病死率相關的最強單因素。Ratanarat等[15]也指出，SIG在敗血癥中有更高的預測價值。

通過對這些文獻分析，筆者發現一個現象：反對“SIG作為死亡風險預測因子”觀點的文章研究對象多為混合病種患者，而支持“SIG作為死亡風險預測因子”觀點的文章研究對象多為單一病種。筆者推斷，SIG可能只在部分疾病可作為死亡風險預測因子，當研究對象為混合病種時，一些陰性病種就拉低了整體SIG預測死亡的能力，而但研究對象為陽性的單一病種時，SIG作為死亡預測因子的優勢就可以得到很好的體現。本研究中筆者的研究對象是單一病種——急性呼吸衰竭，通過分析得出“SIG可作為死亡風險的預測因子，提示預后不良”的結論，這也進一步論證了該推斷。

最早提出的“哥本哈根”或 “丹麥”方法，即各種改良的指標如緩沖堿(buffer base，BB)、堿剩余(standard base excess，BE)等，被建議用于量化酸堿紊亂[16]。Boniatti等[17]的研究報道證實，與之前的方法比較，簡化后的Stewart方法仍能發現更多ICU患者的酸堿紊亂病情。SIG能有效地鑒別哪些不被AG和乳酸區分出的重要酸堿失衡[18]。Abdulra等[19]在腎移植患者的研究中發現SIG在陰離子積聚檢測中比AG更敏感。Noritomi 等[20]的研究也提示SIG值降低可作為死亡預測因子。此外，SIG在預測ARF患者的死亡風險時，該指標只需在患者檢驗動脈血氣分析和靜脈血電解質的基礎上，通過公式計算即可得出SIG值。從而實現在不增加ARF患者經濟負擔前提下，為臨床醫生提供最大程度上發現復雜的酸堿紊亂的指標，通過早期的積極的干預措施，挽救ARF患者的生命。

當然，本研究也存在一定的局限性。首先，這是一個單中心研究，可能存在患者和地域的選擇偏移；其次，因時間限制，本課題的死亡組只收集到16個患者，屬于小樣本，代表性稍顯不足；最后，筆者沒有評估臨床治療措施的干擾因素。因此，筆者希望后續能與多家醫院合作，多中心的收集ARF病例，以消除選擇偏移并擴大樣本量，進一步完善SIG在預測ARF死亡風險中的應用研究。

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(修回日期：2015-01-09)

Evaluation of Strong Ion Gap in Patients with Acute Respiratory Failure.

ZhangZhongyuan，ZhangTao.

DepartmentofLabMed,TheFirstAffiliatedNanpingHospitalofFujianMedicalUniversity,Fujian353000,China

Acute respiratory failure; Blood gas analysis; Strong ion gap (SIG); Anion gap; ROC curve

福建省衛生廳青年科研基金資助項目(2011-01-50)

353000 福建醫科大學附屬南平第一醫院(張忠源)；福建醫科大學基礎醫學院(章濤)

章濤， 電子信箱：Zjdrzht@mail.fjmu.edu.cn

R389

A DOI 10.11969/j.issn.1673-548X.2015.10.018

2015-01-07)