丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯合熊去氧膽酸治療妊娠期肝內膽汁淤積癥40例

朱瑜，黃小萍，謝涵

(同濟大學附屬上海市第一婦嬰保健院1.藥劑科臨床藥學室；2.產科，上海 200040)

丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯合熊去氧膽酸治療妊娠期肝內膽汁淤積癥40例

朱瑜1，黃小萍1，謝涵2

(同濟大學附屬上海市第一婦嬰保健院1.藥劑科臨床藥學室；2.產科，上海 200040)

目的 觀察丁二磺酸腺苷蛋氨酸(SAMe)聯合熊去氧膽酸(UDCA)治療妊娠期肝內膽汁淤積癥(ICP)的臨床療效及安全性。方法 將80例ICP患者隨機分為治療組和對照組各40例。對照組靜脈滴注SAMe 1.0 g，qd，治療組聯合口服UDCA 250 mg，tid。兩組治療前后分別進行瘙癢評分，檢測總膽紅素(TB)、血清總膽汁酸(TBA)、甘膽酸(CG)、天門冬酸氨基轉移酶(AST)和丙氨酸氨基轉移酶(ALT)的血清濃度，記錄兩組終止妊娠孕周、剖宮產率、早產率、胎兒窘迫發生率、羊水糞染率。結果 治療后兩組患者的瘙癢評分均明顯降低，治療組TB、TBA、AST、ALT的含量分別由治療前的(27.83±9.34)，(45.62±18.30) μmol·L-1及(195.98±30.22)，(188.69±29.11) U·L-1降低至治療后的(11.81±4.91)，(11.88±2.23) μmol·L-1及(73.59±21.53)，(67.94±30.53) U·L-1，對照組TB、TBA、AST、ALT的含量分別由治療前的(27.49±7.87)，(49.12±10.39) μmol·L-1及(211.93±34.97)，(210.40±43.39) U·L-1降低至治療后的(16.08±6.23)，(23.88±6.63) μmol·L-1及(87.20±32.52)，(81.77±35.16) U·L-1(P<0.05)。治療組肝功能改善程度、新生兒早產率、胎兒窘迫率、剖宮產率與對照組比較均差異無統計學意義(P>0.05)，但治療組在TB、TBA、CG降低方面優于對照組(P<0.05)。結論 單用SAMe在瘙癢癥狀、肝功能指標改善、妊娠結局方面可以取得與UDCA聯用相似的效果，而聯合UDCA可以更有效降低甘膽酸和膽汁酸水平。

丁二磺酸腺苷蛋氨酸；熊去氧膽酸；肝內膽汁淤積癥，妊娠期

妊娠期肝內膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)是一種發生于妊娠中晚期，以皮膚瘙癢伴或不伴黃疸、血清總膽汁酸(total bile acid，TBA)異常升高為主要臨床癥狀的妊娠期并發癥。迄今國際上尚無ICP的一致診治意見[1]。筆者聯合應用丁二磺酸腺苷蛋氨酸(S-adenosyl-L-methionine，SAMe)、熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)治療40例ICP患者，將臨床療效觀察報道如下。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 選取我院2012年1月—2014年1月收治并確診的ICP患者80例，妊娠中晚期出現皮膚瘙癢，總膽紅素(total Bilirubin，TB)、血清總膽汁酸(total bile acid，TBA)、甘膽酸(glycocholic acid，CG)、天門冬酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase，AST)和丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)均異常升高。按住院號末位奇偶數順序進入對照組和治療組，各40例。對照組年齡(25.3±2.1)歲，孕周(37.0±1.58)周；治療組患者(24.3±3.4)歲，孕周(37.6±1.27)周。兩組患者一般情況良好，無明顯消化系統癥狀。一般資料差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準 參照《妊娠期肝內膽汁淤積癥診療指南》(第1版，以下簡稱《指南》)[1]和《中華婦產科學》第2版[2]中的診斷標準：①以皮膚瘙癢為主要癥狀；②血清膽汁酸水平升高；③肝功能異常，血清ALT 或AST輕、中度升高；④患者血清膽紅素輕至中度升高；④分娩后癥狀迅速消退，肝功能基本恢復正常。確診要點：空腹檢測血甘膽酸升高>500 μg·dL-1(>10.75 μmol·L-1) 或血清總膽汁酸升高≥10 μmol·L-1可診斷成ICP。

1.3 入組標準 ①單胎妊娠；②有皮膚瘙癢癥狀，并排除其他引起瘙癢的疾病；③無妊娠期高血壓，無腎功能損傷病史，無妊娠劇吐，無妊娠糖尿病；④所有患者HBV及HCV均陰性，B超排除其他肝膽基礎疾病；⑤所有入組患者按照指南均為重度ICP，即TBA≥40 μmol·L-1，GC≥43 μmol·L-1；⑥所有患者均為初次確診，未進行過任何治療。

1.4 排除標準 ①孕前即診斷有肝、膽疾病或皮膚病等；②納入研究前已進行相關抗ICP治療，影響觀察指標的判斷；③研究期間使用了影響肝功能、血清膽汁酸指標的藥物者。

1.5 治療方法 兩組患者瘙癢嚴重時均給予爐甘石洗劑涂抹瘙癢處皮膚。患者均監測胎心、胎動、宮縮，自孕第32周起每周至少1次NST，兩周復查一次肝功能及總膽汁酸。一般情況待產至37周入院。若治療、隨訪、監測期間出現宮縮等先兆早產癥狀，則及時收入院予抑制宮縮保胎治療。若宮縮不可抑制，則根據病情終止妊娠。對照組：靜脈滴注注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸(商品名：思美泰，意大利雅培制藥Hopspira S.P.A Via Pontina Km 52 04010 Campoverde (Aprilia) LT，批準文號：H20090408，規格：每支0.5 g)1.0 g+5%葡萄糖注射液500 mL，1次·d-1；靜脈用藥7 d為一個療程。治療組：在對照組基礎上加用熊去氧膽酸膠囊口服(商品名：優思弗，德國Losan Pharme GmbH，批準文號：H20100502，規格：250 mg×25粒)250 mg，3次·d-1，口服時間以14 d為1個療程。

1.6 療效評價標準

1.6.1 皮膚瘙癢評分 采用Ribalta-1991年制定的評分。無瘙癢為0分；偶發瘙癢為1分；間斷性瘙癢，無癥狀波動為2分；間斷性瘙癢，有癥狀波動為3分；持續性瘙癢，日夜無變化為4分[3]。

1.6.2 治療前后的肝功能指標 采用全自動生化分析儀檢測治療前后患者的空腹靜脈血，比較TB、TBA、CG、AST和ALT的血濃度。

1.7 妊娠結局的評價標準 比較兩組患者剖宮產率，早產率、胎兒窘迫發生率、羊水糞染率。

1.8 藥品不良反應的觀察比較 兩組患者發生藥品不良反應的次數與嚴重程度，產后42 d的嬰兒健康體檢。

2 結果

2.1 兩組患者瘙癢評分的比較 兩組患者治療后皮膚瘙癢癥狀評分：治療組(1.83±0.26)分，對照組(2.03±0.32)分。與治療前[治療組(3.61±0.23)分，對照組(3.67±0.17)分]比較，明顯降低，具有統計學意義(治療組t=1.99，對照組t=2.00，P<0.05)；治療后對照組和治療組比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2 兩組患者生化指標比較 兩組患者治療后，TB、TBA、AST、ALT、CG均比治療前明顯下降，差異具有統計學意義(P<0.05)；治療后對照組和治療組比較，TB、TBA、CG降低方面，差異有統計學意義(t=1.67，t=2.01，t=1.99，P<0.05)，但是肝功能指標下降程度差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.3 妊娠結局比較 兩組治療方案在妊娠結局與圍生兒情況方面差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

2.4 不良反應 兩組患者在治療期間均無嚴重不良反應發生，經母嬰隨訪，觀察42 d，未發現對母嬰的遠期不良反應。但研究期間，發生丁二磺酸腺苷蛋氨酸注射劑引起靜脈炎2例，注射液顏色改變2例。

表1 兩組患者治療前后TB、TBA、AST、ALT、CG的含量比較

與本組治療前比較，*1P<0.05；與對照組治療后比較，*2P<0.05

Compared with the same group before treatment，*1P<0.05；compared with control group after treatment，*2P<0.05

表2 兩組患者妊娠結局比較

3 討論

ICP雖對母體無嚴重影響，但易導致早產、胎兒窘迫、新生兒窒息等后果，是圍產兒死亡的重要原因[4]。ICP的病因目前尚不清楚，尚無一種藥物能治愈ICP。目前ICP的治療主要是降膽酸、護肝為主，治療的目標主要是緩解瘙癢癥狀、改善肝功能、延長孕周、改善妊娠結局[1，3]。

UDCA為親水性膽汁酸，其藥理作用為增加膽汁酸的分泌，使其在膽汁中含量增加，導致膽汁酸成分的變化，起到利膽作用；促進液態膽固醇晶體復合物形成，加速膽固醇向腸道排泄、清除[5-6]。UDCA被《指南》推薦為ICP降膽酸的一線藥物。SAMe是肝臟代謝過程中一個重要的中間產物，通過使細胞膜磷脂甲基化而改善細胞膜的流動性及鈉泵轉運活動，通過轉硫基反應促進膽汁酸經硫酸化途徑的轉換而增強肝臟解毒功能，從而緩解肝內膽汁淤積[7]。《指南》建議丁二磺酸腺苷蛋氨酸用作ICP二線用藥或聯合治療。

本研究結果表明，SAMe無論是否聯合UDCA治療ICP，兩組方案均能有效緩解患者皮膚瘙癢癥狀。兩種方案在瘙癢癥狀改善程度、肝功能指標下降程度、改善妊娠結局方面差異無統計學意義(P>0.05)，但SAMe聯合UDCA較單用SAMe，在降低TB、TBA、CG方面更顯著。人類的自然早產率為5%～15%，有文獻報道ICP的自然早產率為60%，胎兒窘迫率為13%～33%，羊水胎糞污染率為25%[8-9]。本研究結果顯示，兩組ICP患者早產率分別為12.5%與17.5%，與人類自然早產率類似、遠低于ICP自然早產率，說明藥物治療可以改善ICP的早產情況，但剖宮產率仍高達70.0%和72.5%，可能的原因是臨床醫師由于擔心出現胎兒窘迫，甚至胎兒突然死亡和目前醫療大環境的影響，對ICP患者的處理傾向于采用剖宮產終止妊娠的方式。本研究結果發現藥物治療后，胎兒窘迫率為7.5%與5.0%，說明SAMe無論是否聯用UDCA，胎兒窘迫率的發生差異無統計學意義，但與文獻中ICP 13%的胎兒窘迫率比較則大大降低，說明SAMe可以改善胎兒窘迫的情況。

綜上所述，本研究通過比較SAMe是否聯合UDCA的兩種治療方案，發現單用SAMe可在瘙癢癥狀、肝功能指標改善、妊娠結局方面可以取得與聯用UDCA相似的效果，而聯合UDCA僅在降低膽汁酸和甘膽酸水平方面效果優越，這與文獻報道一致[10-11]。不同于以往相似研究主張聯合用藥的結論，本研究結果顯示在重度ICP，單用SAMe的治療方案可行，但仍需大樣本隨機盲法試驗加以驗證。有學者認為母源性膽汁酸超過一定濃度，通過母胎轉運在胎兒體內蓄積，ICP 胎兒就不能將其排出體外，故建議一旦確診為ICP則應盡早使用UDCA以阻止母源性膽汁酸在胎兒體內蓄積，減少膽汁酸對胎兒的危害[12]。因此膽汁酸降低到何種程度對母體胎兒都安全，以及采取聯用藥物的方式把膽汁酸降低到一個更低的水平是否必要，需未來進一步探討。

[1] 中華醫學會婦產科學分會產科學組.妊娠期肝內膽汁淤積癥診療指南[J].中華婦產科雜志，2011，46(5)：391-395.

[2] 曹澤毅.中華婦產科學[M].2版.北京：人民衛生出版社，2004：468-475.

[3] 張俊麗.熊去氧膽酸與思美泰治療妊娠期肝內膽汁淤積癥156例[J].中國藥業，2013，22(3)：87-88.

[4] 張傳榮.中西醫綜合治療妊娠期肝內膽汁淤積癥104例臨床分析[J].安徽醫藥，2006，10(11)：867-868.

[5] 顧寅明，葛衛紅，許碧云，等.熊去氧膽酸干預309例妊娠期甘膽酸升高的效果分析[J].藥學與臨床研究，2012，20(1)：67-70.

[6] 劉玉凌，喬福元.熊去氧膽酸治療妊娠期肝內膽汁淤積癥的研究進展[J].醫藥導報，2005，24(2)：137-138.

[7] 李苗，鹿玉英，鄧棋芳.熊脫氧膽酸聯合丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療妊娠期肝內膽汁淤積癥的療效及對圍生兒預后的影響[J].南昌大學學報(醫學版)，2013，53(7)：25-27.

[8] PATA O，VARDARELI E，OZCAN A，et al.Intrahepatic ch-olestasis of pregnancy：correlation of preterm delivery with bile acids[J].Turk J Gastroenterol，2011，22(6)：602-605.

[9] 趙展，李寧，袁麗，等.口服藥物治療妊娠期肝內膽汁淤積癥116例臨床分析[J].中國醫藥指南，2011，9(35)：271-274.

[10] 劉立芳，邢愛耘.熊去氧膽酸治療妊娠期肝內膽汁淤積癥的循證評價[J].中國婦幼臨床醫學雜志，2006，2(5)：281-284.

[11] 楊康春，任秀瓊.多胎妊娠合并妊娠期肝內膽汁淤積癥孕婦的護理[J].護理學雜志，2013，28(24)：42-43.

[12] RODRIGUE C M，MARIN J G，BRITES D.Bile acid pattren in meconium are influenced by cholestasis of pregnancy and not atered by ursodcoxycholic acid treatment[J].Gut，1999，45(3)：446-452.

DOI 10.3870/yydb.2015.08.013

Clinical Study ofS-Adenosyl-L-Methionine Combined with Ursodeoxycholic Acid in Treatment of 40 Cases with Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy

ZHU Yu1, HUANG Xiaoping1, XIE Han2

(1.DepartmentofClinicalPharmacology；2.DepartmentofObstetrics,ShanghaiFirstMaternityandInfantHealthCareHospital,TongjiUniversity,Shanghai200040,China)

Objective To observe the clinical effects and the safety ofS-adenosy-L-methionine (SAMe) associated with ursodeoxycholic acid (UDCA) in treating intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP). Methods Eighty patients with ICP were randomly divided into treatment group (treated with UDCA orally, 250 mg, TID and simultaneously with intravenous SAMe 1.0 g, qd) and control group (treated with intravenous SAMe 1.0 g, qd).Pruritus degree, serum total bilirubin (TB), total bile acid (TBA), glycocholic acid (CG), alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) were analyzed before and after the treatment, and the pregnancy outcomes, such as the rate of premature, uterine-incision delivery and fetal distress were recorded. Results After treatment, the pruritus degree and the levels of TB, TBA, CG, ALT AST were decreased significantly compared with pretreatment in both groups.TB, TBA, AST and ALT of the treatment group decreased from (27.83±9.34), (45.62±18.30) μmol·L-1, (195.98±30.22), (188.69±29.11) U·L-1to (11.81±4.91), (11.88±2.23) μmol·L-1, (73.59±21.53), (67.94±30.53) U·L-1, respectively, and TB, TBA, AST, ALT of the control group decreased from (27.49±7.87), (49.12±10.39) μmol·L-1, (211.93±34.9), (210.40±43.39) U·L-1to (16.08±6.23), (23.88±6.63) μmol·L-1, (87.20±32.52), (81.77±35.16) U·L-1, respectively (P<0.05).Compared with control group, improvements of liver function, the rates of premature delivery, fetal distress and uterine-incision delivery were not significantly different in the treatment group (P>0.05), but the declines of TB, TBA and CG in treatment group were superior to those of the control group (P<0.05). Conclusion In terms of improving pruritus, liver function and pregnancy outcome, single SAMe application could obtain similar effects compared with SAMe combined with UDCA, but SAMe combined with UDCA is more effective than the single SAMe application in decreasing the level of TBA and CG.

S-adenosy-L-methionine；Ursodeoxycholic acid；Intrahepatic cholestasis, pregnancy

2014-07-17

2015-01-28

朱瑜(1981-)，女，湖北十堰人，藥師，碩士，研究方向：臨床藥學。電話：(0)15221365138，E-mail：zydfsy99emily@163.com。

謝涵(1982-)，女，湖北黃石人，醫師，博士，研究方向：圍生期醫學。電話：(0)15821692790，E-mail：hemoglobin@163.com。

R975.5；R714.7

B

1004-0781(2015)08-1040-04