5%新型復方氨基酸(19)丙谷二肽注射液(創傷用)在健康受試者中劑量研究

張麗娟，杜晨冉，田芳，王曉芳，劉偉麗，胡錦超

(解放軍第307醫院1.中醫科；2.檢驗科；3.臨床藥理室，北京 100071)

5%新型復方氨基酸(19)丙谷二肽注射液(創傷用)在健康受試者中劑量研究

張麗娟1，杜晨冉2，田芳3，王曉芳3，劉偉麗3，胡錦超3

(解放軍第307醫院1.中醫科；2.檢驗科；3.臨床藥理室，北京 100071)

目的 觀察不同劑量5%新型復方氨基酸(19)丙谷二肽注射液(創傷用)在健康受試者中的安全性和耐受性。方法 采用劑量逐漸遞增的探索性研究方法。將32例健康受試者分為A、B、C、D組各8例，每組男女各半，分別按照500，750，1 000，1 250 mL劑量靜脈滴注給予5%新型復方氨基酸(19)丙谷二肽注射液，滴速2.0 mL·min-1，早餐后30 min給藥。觀察受試者生命體征、實驗室檢查結果、心電圖及不良事件。結果 32例健康受試者均完成試驗，發生8例輕度不良事件，表現為血生化、尿常規指標異常和心率下降，未予處理，均自行恢復正常。受試者生命體征、其他實驗室指標及心電圖均未發生有臨床意義的改變。結論 中國健康受試者以2.0 mL·min-1單次靜脈滴注5%新型復方氨基酸(19)丙谷二肽注射液(創傷用)500～1 250 mL安全、可耐受。

氨基酸(19)丙谷二肽注射液，新型復方，創傷用；安全性；耐受性

創傷后，由于機體代謝失調、免疫功能下降、感染機會增多，有可能加劇蛋白質能量營養不良而危及生命。另外，在綜合性醫院的住院患者中，約60%患者可出現不同程度營養缺乏，而嬰兒患者出現營養不良的概率幾乎為100%[1]。因此，必要的營養支持是臨床綜合治療不可缺少的重要措施之一。氨基酸是組成蛋白質的基本單位，已成為臨床營養支持療法的重要支柱。新型復方氨基酸(19)丙谷二肽注射液(創傷用)為軍事醫學科學院在創傷用17種結晶氨基酸注射液基礎上自主開發的具有知識產權的新型復方氨基酸注射液，由19種氨基酸與N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(丙谷二肽)配制而成(化學藥品第1.5類、未在國內外上市銷售的新復方制劑，臨床研究批件號：2009L11175)。本研究旨在評價5%新型復方氨基酸(19)丙谷二肽注射液(創傷用)在中國健康受試者的劑量安全性和耐受性，為該藥的Ⅱ期臨床試驗提供安全、有效、合理的試驗依據。

1 材料與方法

1.1 試藥 5%新型復方氨基酸(19)丙谷二肽注射液(創傷用)，由北京蘇里曼醫藥科技有限公司提供，批號：100311A1，規格：250 mL：12.6 g(氨基酸/丙谷二肽)，有效期：2年。葡萄糖氯化鈉注射液，浙江濟民制藥有限公司生產，規格：500 mL中含有葡萄糖25 g與氯化鈉4.5 g，批號：09042593。

1.2 受試者 入選標準：健康成年受試者，年齡20～45歲，年齡相差范圍10歲以內；體重指數19～24 kg·(m2)-1，體質量范圍(60±10) kg；病史、體格檢查和臨床實驗室檢查未見有臨床意義的異常；女性受試者尿妊娠試驗陰性；具有與醫護人員正常交流的能力；簽署知情同意書。排除標準：腦功能不全、精神發育障礙、不能與醫護人員合作或交流；有藥物依賴病史(煙除外)或精神病史；有重要臟器疾病者；嗜煙酒、最近3個月內獻過血或參加過其他臨床試驗；試驗前2周內用過藥物；試驗前3個月內服用過已知對某臟器有損害的藥物；有食物、藥物過敏史；患有隱性傳染病；近期有育兒計劃；有暈針史；有不明原因感染癥或研究者認為不適合擔當受試者的人。剔除標準：受試者要求退出試驗，受試者違反試驗要求，依從性差，試驗過程中使用其他藥物或成癮性物質，發現飲酒，受試者在研究過程中發生了不良事件或患病，研究者認為不能再繼續進行研究。

1.3 試驗設計 按照隨機、開放、單盲、陽性對照、單一劑量遞增的原則，經解放軍第307醫院(軍事醫學科學院附屬醫院)倫理委員會批準，對入選受試者進行隨機分組(分層隨機分組法)，每組男女各半，分為A、B、C、D組各8例，每組各有2例受試者(男女各半)靜脈滴注5%葡萄糖氯化鈉注射液，作為空白對照組。從500 mL劑量組開始，在確定前一劑量組的安全性和耐受性結果得到評價后再進行下一劑量組試驗。每例受試者只接受一個相應的劑量。

試驗終止標準：半數受試者出現輕度不良反應，1/3受試者出現中度不良反應，1例受試者出現嚴重不良反應，申辦者要求全面終止試驗，行政主管部門要求全面終止試驗。達到最大劑量未出現不良反應時，亦應終止試驗。

根據臨床前動物實驗及上市同類產品的臨床常用劑量、使用說明書及其使用的安全性、耐受性和藥動學研究結果，設計本研究單次給藥的起始量由500 mL劑量組起始。在滴速考察試驗中已確定藥物靜脈滴注速度在1.0～3.0 mL·min-1為可耐受速度[2]，選擇2.0 mL·min-1為本試驗滴注速度。各組受試者均在早餐后30 min經外周靜脈滴注給藥。試驗中沒有飲水限制。

1.4 安全性觀察 體格檢查：于篩選前、給藥前、給藥后24 h、給藥后48 h及受試者有任何主觀癥狀或研究人員發現任何異常時進行。輸液局部血管觀察：每次靜脈滴注前、滴注過程中及滴注后密切觀察。生命體征：給藥前及開始給藥后1，2，3，4，6，8，12，24，36，48 h。心電圖：給藥前及開始給藥后12，24，48 h。實驗室檢查：血常規、血生化檢查，分別于給藥前及給藥后48 h；尿常規檢查于給藥前及給藥后4，8，12，48 h。血液中氨基酸濃度測定：給藥前、開始給藥后3 h、給藥結束后0 h、給藥結束后3 h。

1.5 安全性評價 試驗中密切觀察和處理各種不良事件，包括臨床癥狀、異常體征、實驗室及其他檢查結果，記錄其發生時間、表現、程度、處理經過及轉歸，按肯定有關、很可能有關、可能有關、可能無關、肯定無關判斷其與試驗藥物的因果關系。若不良事件在試驗結束后持續存在，須隨訪至其消失或恢復至治療前水平。

1.6 統計學方法 對各組發生的不良事件進行簡要描述，判定不良事件與試驗藥物的相關性，統計各組及整體各類不良反應發生的比例。臨床觀察及實驗室檢查值：對數據資料進行描述性統計，計算各觀測值及檢查值的均值和標準差；采用SPSS 17.0版軟件對試驗前后不同時間受試者的各項檢驗指標進行配對t檢驗，對受試藥物和空白對照的影響進行方差分析，分析差異是否有統計學意義。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 受試者臨床資料 共入選健康成年受試者(男女各半)32例，年齡 20～30歲，平均(24.2±3.0)歲，身高1.54～1.76 m ，平均(1.63±0.06) m，體質量50～68 kg，平均(57.6±5.0)kg，體重指數19.29～23.92 kg·(m2)-1，平均(21.57±1.51)kg·(m2)-1，其中漢族30例，回族和滿族各1例。32例受試者均根據方案完成了全部研究，試驗期間均未合并使用其他藥物，可進行安全性評價。

2.2 安全性評價 不良事件概述、例數、程度和分析見表1。

除上述變化，試驗過程中生命體征、心電圖、血常規、血生化、電解質、滲透壓等指標在給藥前后均未出現有臨床意義的異常。

2.3 給藥劑量與血漿氨基酸總濃度的關系 受試者以2.0 mL·min-1滴速單次輸注5%新型復方氨基酸(19)丙谷二肽(創傷用)500，750，1 000，1 250 mL后，血漿氨基酸濃度變化情況見表2。由表2可知，開始給藥后3 h和給藥結束0 h時血漿總氨基酸含量均顯著高于給藥前水平(P<0.01)，而給藥結束3 h血漿總氨基酸含量與給藥前比較，均差異無統計學意義。提示在本試驗條件下，血漿總氨基酸含量變化趨勢與劑量大小無關。

3 討論

迄今為止，氨基酸注射液已經經歷了4代產品更迭，雖有百余種，但其處方并非完全相同。在我國，為挽救戰傷及燒傷傷員，最早研制成功的是以必需氨基酸為主要成分的11種結晶氨基酸注射液；繼而增加了配方中的非必需氨基酸含量，又研制成功創傷用17種結晶氨基酸注射液。隨著支鏈氨基酸研究的進展， 又開發出用于嚴重創傷和燒傷患者的高支鏈氨基酸注射液[3]。

表1 5%新型復方氨基酸(19)丙谷二肽注射液(創傷用)劑量耐受性試驗不良事件

表2 輸注不同劑量5%新型復方氨基酸(19)丙谷二肽注射液(創傷用)后血漿氨基酸濃度變化

組別給藥前開始給藥后3h給藥結束0h給藥結束3hA組2916．62±278．094481．51±728．85?14530．22±572．49?13134．89±401．13?2?3(?1t=9．079)(?1t=13．006)(?2t=7．397，?3t=10．464)B組2915．03±422．834327．72±353．07?14440．04±366．60?13218．10±294．41?2?3(?1t=10．608)(?1t=8．761)(?2t=12．918，?3t=11．031)C組3028．33±298．454380．68±900．17?14410．64±375．05?13289．89±167．14?2?3(?1t=2．900)(?1t=12．322)(?2t=2．744，?3t=9．927)D組2845．62±432．644889．76±1021．23?14452．03±696．56?13207．20±288．84?2?3(?1t=4．238)(?1t=4．000)(?2t=4．741，?3t=4．881)

與本組給藥前比較，*1P<0.01；與本組開始給藥后3 h比較，*2P<0.01；與本組給藥結束0 h比較，*3P<0.01

氨基酸作為靜脈滴注用藥，可能引起多種不良反應。其中以靜脈炎最普遍，其次為過敏性休克，還可能導致藥疹、局部水腫等[4]。氨基酸及其制劑中所含的非蛋白能源木糖醇，如不加稀釋或輸入速度過快可能會引起惡心、嘔吐、發熱、頭痛、心悸等不良反應[5]。

本試驗過程中未發生嚴重不良事件。研究中各組數據分析如下： A組發生輕度不良事件2例，均為尿常規異常，結合志愿者性別及其給藥前后尿常規結果分析，判斷與試驗藥物可能無關。B組發生輕度不良事件2例，1例為給藥前三酰甘油偏高，其異常為給藥前出現，判斷不良事件與試驗藥物肯定無關。另一例不良事件為心率下降，此志愿者給藥前心率較緩慢，給藥后12 h志愿者休息狀態下檢查心電圖，無不適主訴，判斷與研究藥物可能無關；另一例不良事件為給藥后尿白細胞(++)，結合此例志愿者給藥后8，12，48 h尿白細胞定性均為陰性，考慮可能為志愿者留取尿標本時未留取中段尿或者標本被污染，與試驗藥物可能無關。C組發生輕度不良事件2例，其中1例為給藥前尿膽紅素定性(+)，給藥前即已出現異常，與試驗藥物肯定無關。另1例為給藥前尿酮體(+++)、給藥48 h后(+++)，分析原因可能為給藥前0 h及開始給藥48 h后志愿者處于空腹狀態，其尿酮體可能為饑餓性酮體，進餐后即恢復正常，判斷與試驗藥物肯定無關。D組發生輕度不良事件1例，給藥后48 h尿白細胞定性(+)，考慮志愿者為女性，結合其生理結構和特點，判斷不良事件與試驗藥物肯定無關。

以上不良事件均未進行任何處理，自行恢復正常。試驗中受試者其余生命體征、心電圖、血生化、血常規、尿常規各項檢測指標未發現有臨床意義的異常。

綜上所述，對中國健康受試者以2.0 mL·min-1的速度單次靜脈滴注5%新型復方氨基酸(19)丙谷二肽注射液(創傷用)，在500～1 250 mL劑量范圍內安全性與耐受性良好。

[1] 項波.復方氨基酸注射液(18-B)治療營養缺乏病的療效觀察[J].黑龍江醫藥，2012，25(1)：122-124.

[2] 張麗娟，李海燕，高洪志，等.5%新型復方氨基酸(19)丙谷二肽注射液(創傷用)在健康受試者中的安全性、耐受性研究——滴速考察試驗[J].實用藥物與臨床， 2013，16(8)：669-672.

[3] 孔毅，楊婉，吳梧桐.我國氨基酸類藥物研究進展[J].藥物生物技術，2007，14 (3)： 230-234.

[4] 王慧媛.194例復方氨基酸注射液不良反應及其探討[J].實用藥物與臨床， 2010，13(1)：62-64.

[5] 溫紅萍，史雙來.復方氨基酸注射液的不良反應14例分析[J].中國藥物與臨床，2011，11(9)：1067-1068.

DOI 10.3870/yydb.2015.03.010

2014-02-03

2014-03-08

張麗娟(1980-)，女，北京人，主治醫師，碩士，研究方向：臨床藥理學。E-mail：beijing_lijuan@163.com。

杜晨冉(1985-)，女，河北衡水人，技師，學士，研究方向：檢驗學。E-mail：dushengquan2008@163.com。

R977.4；R965

A

1004-0781(2015)03-0322-03