西咪替丁對0.7Gy照射小鼠嗜多染紅細胞微核的保護作用

張俊玲，何穎，王慶蓉，李娜，蔣定文，侯登勇，劉玉明，陳偉，劉瓊，李珂嫻，宗杰，李佳媚，沈先榮

論 著

西咪替丁對0.7Gy照射小鼠嗜多染紅細胞微核的保護作用

張俊玲，何穎，王慶蓉，李娜，蔣定文，侯登勇，劉玉明，陳偉，劉瓊，李珂嫻，宗杰，李佳媚，沈先榮

目的選擇輻射敏感指標(骨髓嗜多染紅細胞微核率)評價西咪替丁對單次低劑量照射小鼠的損傷防護作用。方法健康雄性C57BL/6小鼠48只，隨機分為正常對照組、模型對照組、200mg/kg WR2721組(陽性藥組)及7.5、15、30mg/kg西咪替丁組(n=8)。西咪替丁組于照射前2h腹腔注射給藥1次，陽性藥組照射前連續(xù)腹腔注射給藥2d，每日1次。單次照射劑量為0.7Gy，劑量率為5.83mGy/min。照射后24h檢測小鼠外周血象，血清和肝臟中的SOD活力與MDA含量，骨髓DNA含量和骨髓嗜多染紅細胞微核率。結果與正常對照組比較，照后24h小鼠外周血白細胞顯著降低(P<0.01)，嗜多染紅細胞微核率顯著升高(P<0.01)，除15mg/kg西咪替丁組外，其余各組小鼠骨髓DNA含量顯著降低(P<0.01，P<0.05)。照后24h各組小鼠SOD活性和MDA含量無明顯變化。與模型對照組比較，西咪替丁各劑量組外周血白細胞和骨髓DNA含量均無明顯變化；7.5mg/kg西咪替丁組嗜多染紅細胞微核率為0.027‰，明顯低于模型對照組(P<0.01)，且劑量減低系數(shù)(DRF)值達到3.338。結論西咪替丁對0.7Gy單次低劑量照射小鼠嗜多染紅細胞微核有較好的保護作用。

西咪替丁；輻射，電離；嗜多染紅細胞；微核試驗

與大劑量照射事件或事故的發(fā)生相比，受到低水平輻射暴露的人群更多、概率更大，除受到天然本底輻射外，人們還可能因頻繁的飛行活動、醫(yī)學檢查、不適當?shù)木幼…h(huán)境，以及職業(yè)照射、空間活動等方式或途徑受到低劑量電離輻射暴露[1]。低劑量輻射暴露雖不足以引起臨床可觀察到的急性放射損傷表現(xiàn)，但如不及時采取有效的監(jiān)測、危害評價以及防護措施，也會通過遠后效應的形式對健康造成危害。

西咪替丁(cimetidine，CMTD)是第一個臨床應用的H2受體拮抗劑，主要用于治療胃及十二直腸潰瘍、上消化道出血等疾病。近年來，隨著藥理學研究的進展，發(fā)現(xiàn)西咪替丁具有許多不同于其他H2受體拮抗劑的新用途，如預防腦出血并發(fā)應激性潰瘍出血，預防輸血反應，治療皮膚瘙癢癥和過敏性紫癜，治療水痘、帶狀皰疹及皰疹性口炎，治療氯氮平所致流涎、小兒秋季腹瀉、流行性腮腺炎、腫瘤、痤瘡和婦女多毛癥等[2-5]。此外，Ghorbani 等[6]研究發(fā)現(xiàn)，H2受體拮抗劑可有效減輕體外輻照對淋巴細胞的誘變作用。Mozdarani等[7]研究發(fā)現(xiàn)，與法莫替丁相比，西咪替丁對受照小鼠具有更好的輻射保護效果，其機制可能與西咪替丁具有免疫調(diào)節(jié)作用，可減輕小鼠骨髓和淋巴組織損傷有關。Kabodanian Ardestani等[8]報道，西咪替丁和雷尼替丁可減輕亞致死劑量γ射線照射引發(fā)的生物膜損傷。Mozdarani等[9]報道，西咪替丁對低劑量快中子及高傳能線密度(linear energy transfer，LET)輻射導致的骨髓細胞誘裂效應具有保護作用。本研究選用輻射敏感的評價指標，評價西咪替丁腹腔注射對0.7Gy單次低劑量電離輻射損傷的保護作用，為將其開發(fā)為新型抗輻射藥物奠定基礎。

1 材料與方法

1.1 材料 SOD試劑盒和MDA試劑盒購自南京建成生物有限公司；759紫外可見光分光光度計購自上海奧普勒儀器有限公司，MEK-5216K型血細胞分析儀購自日本Nihon Kohoden公司，酶標儀購自美國Thermo Electron公司，流式細胞儀購自Beckman公司。C57BL/6雄性小鼠(體重20±2g，6～8周齡)購自上海思萊克實驗動物有限公司(動物質(zhì)量合格證號：2008001641038)。固定液：30μl/ml SDS溶液、1%戊二醛和0.05mol/L Sorensen溶液；溶液A：Triton-100、1.0mol/L HCl和NaCl；溶液B：0.1mol/L枸櫞酸鈉溶液、0.2mol/L磷酸氫二鈉溶液、NaCl、EDTA-Na2和1mg/mL吖啶橙。

1.2 動物處理及取材 48只C57BL/6隨機分為6組：空白對照組、模型對照組、200mg/kg WR2721組(陽性藥組)、7.5mg/kg西咪替丁組、15mg/kg西咪替丁組、30mg/kg西咪替丁組，每組8只。西咪替丁組于照射前2h腹腔注射給藥1次，陽性藥組于照前連續(xù)2d腹腔注射，每天1次，200mg/(kg.d)。除空白對照組外，其余各組動物在末次給藥2h后，于海軍醫(yī)學研究所輻照中心進行60Co γ射線單次照射，劑量率為5.83mGy/min，照射劑量為0.7Gy。照射后24h，小鼠眼眶靜脈取血，用于外周血細胞計數(shù)和血清分離。解剖分離肝臟右葉用于SOD活性和MDA含量測定。解剖分離左右股骨，分別用于骨髓DNA含量測定和骨髓嗜多染紅細胞微核率測定。

1.3 外周血細胞計數(shù) 取眼眶靜脈血20μl，用血細胞分析儀檢測外周血紅細胞(RBC)、血細胞比容(HCT)、紅細胞平均體積(MCV)、血小板(PLT)、白細胞(WBC)、血紅蛋白(Hb)。

1.4 血清SOD活性和MDA含量檢測 取眼眶靜脈血，室溫放置4h后，600×g離心10min，取上清。采用試劑盒檢測血清SOD活性和MDA含量，具體操作按說明書進行。

1.5 肝臟SOD活性和MDA含量檢測 取肝臟右葉，準確稱量100mg，放入含900μl生理鹽水的1.5ml 的EP管內(nèi)勻漿，4℃條件下600×g離心10min，取上清。采用試劑盒檢測肝臟SOD活性和MDA含量，具體操作按說明書進行。

1.6 骨髓DNA含量檢測 用注射器吸取5mmol/L CaCl2溶液10ml，用其將左股骨骨髓全部沖入離心管中；4℃冰箱靜置30min，600×g離心10min，棄上清；沉淀物中加入0.2ml/L HClO4溶液8ml，充分混合，90℃加熱15min；冷卻后600×g離心10min，取上清；將上清稀釋3倍后，在260nm處測定吸光度值。

1.7 骨髓嗜多染紅細胞微核率檢測 用400μl小牛血清將右股骨骨髓沖入1.5ml EP管中；吸取0.2ml細胞懸液，與5ml固定液混合固定5min；300×g離心5min，棄上清；沉淀加入(0.06mol/L Sorensen緩沖液:A液:B液=4:8:32，pH7.2)混合液1ml，于冰上暗處染色30min。另制空白管，加入1ml固定液和0.2ml細胞懸液，不染色；300×g離心5min，棄上清，各測定管加入0.06mol/L Sorensen緩沖液(pH6.8)0.5ml重懸細胞，空白管加1×PBS 0.5ml重懸細胞。采用流式細胞儀檢測嗜多染紅細胞微核率。

1.8 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以表示，組間比較采用方差分析，進一步兩兩比較采用LSD-t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 西咪替丁對低劑量輻照后小鼠外周血象的影響 與空白對照組比較，0.7Gy輻照后小鼠WBC顯著降低(P<0.01)，RBC呈下降趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與模型對照組比較，西咪替丁各劑量組WBC、PLT和RBC等指標均無明顯變化(表1)。

2.2 西咪替丁對低劑量輻照后小鼠抗氧化系統(tǒng)的影響 與空白對照組比較，0.7Gy輻照后24h，各組小鼠血清和肝臟SOD活力及MDA含量均無顯著變化(表2)。

表1 西咪替丁對低劑量輻照小鼠外周血象的影響(±s，n=8)Tab. 1 Effect of cimetidine (CMTD) on blood cell counts of low-dose irradiated mice (±s,n=8)

表1 西咪替丁對低劑量輻照小鼠外周血象的影響(±s，n=8)Tab. 1 Effect of cimetidine (CMTD) on blood cell counts of low-dose irradiated mice (±s,n=8)

(1)P<0.05,(2)P<0.01 compared with normal control group

Group WBC(×109/L) RBC(×1012/L) MCV(fL) PLT(×109/L) HCT(%) Hb(g/L) Normal control 4.85±1.71 10.26±0.46 44.38±0.52 940.63±133.95 45.75±2.22 134.88±8.63 Model control 1.63±0.40(2) 9.79±0.47 44.63±0.52 1030.86±117.15 45.61±6.13 126.88±6.73 200mg/kg WR2721 1.30±0.19(2) 9.35±0.51 44.13±0.35 999.63±73.39 41.68±2.79 128.88±4.16 7.5mg/kg CMTD 1.60±0.36(2) 9.79±0.33 44.63±0.52 978.00±69.73 43.70±1.65 128.38±5.55 15mg/kg CMTD 1.68±0.30(2) 9.74±0.33 44.50±0.53 1056.25±44.08(1) 43.39±1.40 127.38±6.21 30mg/kg CMTD 1.24±0.28(2) 9.39±0.40 44.00±0.76 1073.38±184.19 41.35±1.67 122.00±3.21

表2 西咪替丁對低劑量輻照小鼠血清及肝臟SOD活力和MDA含量的影響(±s，n=8)Tab. 2 Effect of cimetidine on SOD activity and MDA content in serum and liver of low-dose irradiated mice (±s,n=8)

表2 西咪替丁對低劑量輻照小鼠血清及肝臟SOD活力和MDA含量的影響(±s，n=8)Tab. 2 Effect of cimetidine on SOD activity and MDA content in serum and liver of low-dose irradiated mice (±s,n=8)

Group Serum Liver SOD(U/ml) MDA(nmol/ml) SOD(U/mg.prot) MDA(nmol/mg.prot) Normal control 20.11±2.90 7.380±1.095 9.87±4.13 0.265±0.040 Model control 21.20±2.12 6.401±0.853 11.78±2.38 0.293±0.082 200mg/kg WR2721 21.66±2.28 7.769±1.020 9.42±2.64 0.210±0.077 7.5mg/kg CMTD 20.63±2.44 7.545±0.768 14.45±3.62 0.277±0.066 15mg/kg CMTD 20.80±1.07 7.957±1.105 9.55±2.46 0.227±0.054 30mg/kg CMTD 20.86±0.92 7.630±1.233 15.64±4.90 0.232±0.086

2.3 西咪替丁對低劑量輻照后小鼠骨髓DNA含量的影響 與空白對照組比較，0.7Gy輻照后24h，除15mg/kg西咪替丁組外，其余各組小鼠骨髓DNA含量均顯著降低(P<0.05，P<0.01)；與模型對照組比較，西咪替丁各劑量組小鼠骨髓DNA含量均無顯著變化(P>0.05，圖1)。

圖1 西咪替丁對低劑量輻照小鼠骨髓DNA含量的影響(±s，n=8)Fig. 1 Effect of cimetidine on the content of bone marrow DNA of low-dose irradiated mice (±s,n=8)(1)P<0.05,(2)P<0.01 compared with normal control group

2.4 西咪替丁對低劑量輻照后小鼠骨髓嗜多染紅細胞微核率的影響 與空白對照組比較，0.7Gy輻照后24h，模型對照組小鼠骨髓嗜多染紅細胞微核率(fMPE)和成熟紅細胞微核率(fNCE)均顯著升高(P<0.01)；與模型對照組比較，200mg/kg WR2721 組fMPE、fNCE和fMPE/fNCE均顯著下降(P<0.05，P<0.01)，7.5mg/kg西咪替丁組小鼠fMPE和fNCE顯著下降(P<0.01)，表明7.5mg/kg西咪替丁能夠降低低劑量電離輻射導致的骨髓嗜多染紅細胞微核率升高，劑量減低系數(shù)(dose reduction factor，DRF)值達到3.338(表3，圖2)。

3 討 論

低劑量電離輻射防護藥物的研究較少，目前臨床使用的輻射防護藥主要是一些含硫的化合物，主要針對的是急性放射損傷[10]，雖然有一定的保護作用，但存在一些副作用。西咪替丁是用于治療胃及十二直腸潰瘍等疾病的市售藥物，多年的臨床應用表明其安全可靠，無明顯毒副作用。近年來，有研究報道西咪替丁對電離輻射損傷有較好的保護作用，其機制可能與抗氧化和提高免疫力有關。Ching等[11]在研究H2受體拮抗劑作為羥自由基清除劑的作用時發(fā)現(xiàn)，西咪替丁對羥自由基有較好的清除效果，表明其抗氧化效果較好。本研究檢測結果顯示，0.7Gy單次照射對小鼠血清和肝臟SOD活力和MDA含量無明顯影響，提示若要觀察西咪替丁對低劑量電離輻射的保護作用，需適當加大照射劑量造成氧化系統(tǒng)損傷，再觀察西咪替丁的抗氧化作用。

表3 西咪替丁對低劑量輻照小鼠骨髓紅細胞微核率的影響(±s，n=8)Tab. 3 Effect of cimetidine on fMPE of low-dose irradiated mice (±s,n=8)

表3 西咪替丁對低劑量輻照小鼠骨髓紅細胞微核率的影響(±s，n=8)Tab. 3 Effect of cimetidine on fMPE of low-dose irradiated mice (±s,n=8)

fMPE. Frequencies of micronucleated polychromatic erythrocytes; fNCE. Frequencies of normochromatic erythrocytes. DRF. Dose reduction factor. (1)P<0.05,(2)P<0.01 compared with normal control group; (3)P<0.05,(4)P<0.01 compared with model control

Group fMPE (‰) fNCE (‰) fMPE/fNCE DRF Normal control 0.003±0.0011 0.003±0.0014 0.921±0.312 Model control 0.089±0.0170(2) 0.039±0.0111(2) 2.255±0.710(2)200mg/kg WR2721 0.015±0.0016(2)(4) 0.015±0.0033(2)(4) 1.018±0.229(3) 5.906 7.5mg/kg CMTD 0.027±0.0106(2)(4) 0.015±0.0085(2)(4) 1.758±0.168(1) 3.338 15mg/kg CMTD 0.057±0.0095(2) 0.025±0.0066(2) 2.297±0.584(2) 1.550 30mg/kg CMTD 0.060±0.0162(2) 0.022±0.0109(2) 2.765±0.518(2) 1.473

圖2 小鼠骨髓紅細胞微核率流式細胞檢測圖Fig. 2 FACS of fMPEs in the miceA. Normal control group; B. Model control group; C. 200mg/kg WR2721 group; D. 7.5mg/kg cimetidine group; E. 15mg/kg cimetidine group; F. 30mg/kg cimetidine group

造血系統(tǒng)是輻射的敏感靶點。國內(nèi)外研究表明電離輻射可引起外周血象的顯著下降。蔣定文等[12]在研究低劑量率裂變中子長期照射對大鼠外周血細胞的影響時發(fā)現(xiàn)，0.3Gy、0.4Gy和0.5Gy累積照射后小鼠的白細胞數(shù)顯著降低。侯登勇等[13]在研究低劑量率60Co γ射線對SD大鼠的損傷生物效應時發(fā)現(xiàn)，0.5Gy累積照射后白細胞顯著降低。本研究也發(fā)現(xiàn)0.7Gy60Co γ射線單次照射后24h，小鼠白細胞顯著降低，表明外周血白細胞對輻射高度敏感，在單次照射小于1.0Gy后24h即可產(chǎn)生顯著變化，可用作低劑量電離輻射損傷效應和低劑量電離輻射損傷防護藥物的評價指標之一。骨髓DNA含量反映了骨髓有核細胞的數(shù)量。陳幸華等[14]檢測了5.0Gy照射后小鼠骨髓DNA含量的變化，結果表明，照后3d小鼠骨髓DNA含量顯著降低，7d時含量有所升高，但仍明顯低于照射前。鄭秀龍等[15]研究發(fā)現(xiàn)，0.7Gy60Co γ射線照射后家兔造血組織的DNA含量明顯降低，且與劑量呈依賴關系。王玨等[16]研究發(fā)現(xiàn)小鼠骨髓DNA合成率隨照射劑量的增高呈指數(shù)型下降。本研究發(fā)現(xiàn)，0.7Gy60Co γ射線單次照射后24h，小鼠骨髓DNA含量顯著降低，表明骨髓DNA含量也可作為低劑量電離輻射損傷的評價指標，15mg/kg西咪替丁組小鼠骨髓DNA含量與模型對照組比較明顯上升，與空白對照組相比已無顯著差異，提示西咪替丁對照射后小鼠骨髓有核細胞的損傷有一定保護作用。

DNA斷裂是輻射損傷的重要機制[17]，未得到修復的DNA碎片可游離到細胞核外的區(qū)域并被吉姆薩染液著色，這種DNA片段被稱為微核。Mozdarani等[18]研究發(fā)現(xiàn)西咪替丁可降低中子照射后小鼠骨髓細胞的微核率。Kojima等[19]報道西咪替丁可降低5Gy X射線照射后人外周血淋巴細胞的微核率。本研究采用吖啶橙染色分析骨髓嗜多染紅細胞的微核率，結果顯示，0.7Gy劑量照射后小鼠骨髓嗜多染紅細胞微核率顯著升高，表明受照小鼠骨髓DNA受到了損傷，而7.5mg/kg西咪替丁組小鼠骨髓嗜多染紅細胞微核率顯著降低，由照射后0.089‰降至0.027‰，DRF值達到3.338，表明西咪替丁可有效減輕低劑量電離輻射對小鼠骨髓細胞的損傷。

綜上所述，外周血白細胞、骨髓DNA含量和骨髓嗜多染紅細胞微核率可作為低劑量電離輻射損傷及其防護藥物評價的指標。西咪替丁對0.7Gy單次低劑量照射小鼠外周血白細胞無明顯保護作用，但對受照小鼠的骨髓細胞有一定的保護作用，能夠顯著降低低劑量電離輻射后骨髓嗜多染紅細胞的微核率，促進低劑量電離輻射所致DNA斷裂的修復，但其具體分子機制待于進一步研究。

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Protective effects of cimetidine on micronucleated polychromatic erythrocytes in mice irradiated with 0.7Gy

ZHANG Jun-ling,HE Ying,WANG Qing-rong,LI Na,JIANG Ding-wen,HOU Deng-yong,LIU Yu-ming,CHEN Wei,LIU Qiong,LI Ke-xian,ZONG Jie,LI Jia-mei,SHEN Xian-rong*
Department of Protection Medicine,Naval Medical Research Institute,Shanghai 200433,China
*< class="emphasis_italic">Corresponding author,E-mail: xianrong_sh@163.com

,E-mail: xianrong_sh@163.com
This work was supported by the Major Projects of National Science and Technology (2004ZX09J14103-07B)

ObjectiveTo study the radioprotective effect of cimetidine on single low-dose irradiated mice with radiosensitive detection indexes.MethodsForty-eight healthy male C57BL/6 mice were randomly divided into normal control group,model control group,positive group (200mg/kg WR2721) and cimetidine groups (7.5mg/kg,15mg/kg and 30mg/kg). The mice were given intraperitoneal injection of cimetidine 2h before irradiation in cimetidine groups and WR2721 before irradiation once a day for two days in positive group. All the mice except those in normal control group were irradiated with 0.7Gy60Co γ-ray at 5.83mGy/min rate. Peripheral blood cells,superoxide dismutase (SOD) activity and malondialdehyde (MDA) content both in serum and liver,bone marrow DNA content and frequency of micronucleated polychromatic erythrocytes (fMPEs) were determined 24h after irradiation.ResultsCompared with normal control group,the peripheral white blood cells (WBCs) of irradiated mice decreased significantly (P<0.01),and fMPEs increased significantly (P<0.01) after irradiation. Except for 15mg/kg cimetidine group,the bone marrow DNA content was decreased significantly after irradiation (P<0.01,P<0.05). The SOD activity and MDA content in irradiated mice showed no significant difference compared with that of normal mice. Compared with model control group,peripheral WBCs and bone marrow DNA content showed no significant changes in treatment groups. The fMPE of 7.5mg/kg cimetidine group was 0.027‰,which was decreased significantly compared with that of model control group (P<0.01),and the dose reduction factor (DRF) of 7.5mg/kg cimetidine group was 3.338.ConclusionCimetidine has good protective effect on micronucleated polychromatic erythrocytes (MPEs) in mice irradiated by 0.7Gy in single low-dose.

cimitidine; radiation,ionizing; polychromatic erythrocytes; micronucleus tests

R148

A

0577-7402(2015)12-0950-05

10.11855/j.issn.0577-7402.2015.12.03

2015-07-09；

2015-08-13)

(責任編輯：李恩江)

國家科技重大專項課題(2004ZX09J14103-07B)

張俊玲，工學碩士。主要從事輻射防護醫(yī)學方面的研究

200433 上海 海軍醫(yī)學研究所輻射防護效應研究室(張俊玲、何穎、王慶蓉、李娜、蔣定文、侯登勇、劉玉明、陳偉、劉瓊、李珂嫻、宗杰、李佳媚、沈先榮)

沈先榮，E-mail：xianrong_sh@163.com