控釋地諾前列酮對于過期妊娠引產患者的療效

金婭，金美萍

(1.永康市婦幼保健院 藥劑科，浙江 永康 321300；2.平湖市第一人民醫院 婦產科，浙江 平湖 314200)

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控釋地諾前列酮對于過期妊娠引產患者的療效

金婭1Δ，金美萍2

(1.永康市婦幼保健院 藥劑科，浙江 永康 321300；2.平湖市第一人民醫院 婦產科，浙江 平湖 314200)

目的 探討控釋地諾前列酮在過期妊娠引產中的效果。方法 選取2012年1月～2014年11月平湖市第一人民醫院婦產科收治的94例過期妊娠產婦隨機分為2組，每組47例，對照組給予米索前列醇引產，觀察組給予控釋地諾前列酮引產，比較2組Bishop評分、引產效果及不良反應發生情況，觀察組引產成功組與失敗組蛻膜組織中前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)、前列腺素F2α(PGF2α)的表達。結果 用藥12 h后觀察組宮頸Bishop評分升高幅度大于對照組(P<0.05)。觀察組72 h內促宮頸成熟總有效率、引產成功率均高于對照組(P<0.05)。2組不良反應及并發癥發生率比較差異無統計學意義。觀察組中引產成功組PGE2、PGF2α濃度均高于引產失敗組(P<0.05)。結論 控釋地諾前列酮引產能達到米索前列醇引產相似的安全性，且引產效果更顯著。

引產；過期妊娠；控釋地諾前列酮；米索前列醇

過期妊娠易導致胎兒窘迫、新生兒窒息，增加圍產兒死亡率。因此多數過期妊娠產婦需要引產以終止妊娠。然而，過期妊娠孕婦宮頸不成熟仍是目前產科醫生面臨的巨大挑戰。控釋地諾前列酮陰道栓是一種新型的前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)制劑，國內均證實其不僅能促進宮頸成熟，還可引起宮縮，引產成功率較高[1-2]。但臨床對于其作用機制尚未完全明確，而且產科醫生對于其放置時間及重復給藥次數等仍存在爭議。本研究對94例過期妊娠產婦采用控釋地諾前列酮陰道栓進行引產，探討其有效性、安全性及藥效學，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1月～2014年11月在平湖市第一人民醫院婦產科分娩的過期妊娠產婦94例。納入標準：①單胎、頭位、初產婦，妊娠時間≥42周；②宮頸Bishop評分≤6分；③符合引產指佂；④孕婦及其家屬簽署知情同意書且得到本醫院倫理委員會批準。排除標準：①合并妊娠高血壓、糖尿病等嚴重合并癥；②伴有胎位異常、胎膜早破、宮縮乏力或無宮縮；③有陰道分娩、對本研究所使用的引產藥物及引產禁忌癥者；④伴有其他軀體或精神障礙者。將94例產婦按SPSS 17.0產生的隨機數字表隨機分為2組，每組47例。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：2組產婦入組后均進行常規B超檢查、Bishop宮頸評分，監測FHR及宮縮活動 30 min，并進行無應激試驗檢查(non-stress test，NST)，NST呈反應型才可用藥。對照組將米索前列醇片(武漢貝爾卡生物醫藥有限公司生產，批號59122462，規格200 μg/片)1片平均分為8份，25 μg/份；于早晨8:00取1份置于產婦陰道后穹窿處，隨后產婦平臥30 min，嚴密監測宮縮；30 min后未臨產或未出現規律宮縮者，間隔24 h后再將1份米索前列醇置入陰道后穹窿，1 次/d。 觀察組于早晨8:00用手指將控釋地諾前列酮陰道栓(英國Controlled Therapeutics有限公司生產，批號363246，規格10 mg/枚)1枚橫置于產婦陰道后穹窿深處，留2～3 cm終止帶于陰道口處，產婦臥床休息30 min；每6 h進行1次婦科檢查及宮頸Bishop評分，嚴密監測宮縮及胎兒情況，如宮縮監護試驗提示宮縮規律，則將栓劑取出，取出后置于封口塑膠袋,并于-18 ℃冰箱中保存；如無規律宮縮則不取出栓劑。2組在藥物引產期間嚴密監測胎兒情況及宮縮，如出現強直性宮縮、臨產、胎兒窘迫或產婦不耐受情況，則將藥物取出，并采取進一步措施。

1.2.2 觀察指標：用藥前、用藥12 h后對產婦進行宮頸Bishop評分，統計72 h內促宮頸成熟總有效率及引產成功率；觀察月引產過程中強直性宮縮、低血壓、心動過速、胎兒窘迫、新生兒窒息等不良反應及產后出血等并發癥發生情況。

觀察組產婦根據引產是否成功分為成功組及失敗組，成功組切取5 mg子宮蛻膜組織，失敗組用刮匙刮取子宮宮腔內蛻膜組織5 mg，將積血去除，并采用冰凍的0.9%NaCl溶液反復漂洗，置于凍存管中，備用。將子宮蛻膜組織放入微型勻漿器中，加入蛋白酶抑制劑Cocktail及RIPA裂解緩沖液，進行超聲破碎，在4 ℃條件下進行2000 r/min的離心處理20 min，取上清液，置于-80 ℃冰箱中保存，待測。采用酶聯免疫吸附法檢測上清液中PGE2、前列腺素F2α(PGF2α)的濃度。人PGE2 ELISA試劑盒、人PGF2αELISA試劑盒均購于武漢中美科技有限責任公司，嚴格按照試劑盒要求操作。

1.2.3 評定標準[2]：①促宮頸成熟標準：顯效：用藥12 h宮頸Bishop評分提高≥3分；有效：用藥12 h宮頸Bishop評分提高2～3分；無效：12 h宮頸Bishop評分提高<2分。總有效=顯效+有效；②引產成功標準：用藥72 h內出現規律宮縮并臨產為引產成功，否則為引產失敗。

2 結果

2.1 2組一般資料比較 2組一般資料比較差異無統計學意義，具有可比性。見表1。

表1 2組一般資料比較Tab.1 Comparison of basic data between two groups(±s)

2.2 引產效果 用藥12 h內觀察組宮頸Bishop評分升高幅度大于對照組(P<0.05)；觀察組72 h內促宮頸成熟總有效率高于對照組的(P<0.05)。觀察組7例引產3d未臨產且無規律宮縮而行急診剖宮產，宣告為引產失敗；對照組11例引產3 d未臨產，3例無規律宮縮，2例家屬放棄引產而行剖宮產，宣告為引產失敗。觀察組引產成功率高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組引產效果比較

#P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.3 不良反應及并發癥發生情況 2組強直性宮縮、低血壓、心動過速、胎兒窘迫、新生兒窒息、產后出血等發生率比較差異無統計學意義(χ2=0.184，P>0.05)。見表3。

表3 2組不良反應及并發癥發生情況比較[n(%)]Tab.3 Comparison of adverse reaction rates and complication rates between two groups[n(%)]

2.4 子宮蛻膜組織PGE2、PGF2α濃度 觀察組中40例引產成功，7例引產失敗，引產成功組子宮蛻膜組織中PGE2、PGF2α濃度均高于引產失敗組(P<0.05)。見表4。

表4 引產成功組與失敗組蛻膜組織PGE2、PGF2α濃度比較Tab.4 Comparison of concentrations of PGE2 and PGF2α between induction success group and induction failure group(±s，pg/mL)

*P<0.05，與引產失敗組比較，compared with induction failure group

3 討論

過期妊娠產婦因胎盤逐漸停止生長而造成羊水量減少，增加圍產兒死亡危險性，往往需要引產以終止妊娠。然而，過期妊娠孕婦由于宮頸不成熟，引產存在較大的危險性。以往臨床主要采用小劑量縮宮素引產，但其對子宮的刺激作用較明顯，易發生子宮強直性收縮或血壓升高，而且引產時間較長。米索前列醇引產對子宮的刺激作用較催產素溫和，引產效果較好，但其使用劑量較難控制，存在子宮破裂可能[3]。控釋地諾前列酮陰道栓劑的出現大大提高了過期妊娠引產的安全性，其不僅能促進宮頸成熟，還可引起宮縮，引產成功率較高。但臨床對于其機制尚未完全明確，而且有關其藥效學的臨床報道較少。

國內外產科醫生對于控釋地諾前列酮陰道栓劑的引產效果多給予肯定評價。Edwards等[4]研究報道，控釋地諾前列酮陰道栓劑用藥12 h后，促宮頸成熟有效率為84.5%，臨產率為74.8%，陰道分娩率為82.7%。曾琴等[5]報道，控釋地諾前列酮陰道栓劑用藥12 h內促宮頸成熟有效率為88.4%，用藥72 h內促宮頸成熟率為96.34%，臨產率為83.5%，陰道分娩率為83.2%。本研究中，觀察組在用藥12 h內，宮頸Bishop評分升高(3.24±0.41)分，72h內促宮頸成熟率為95.74%，引產成功率為85.11%，與國內外學者報道基本相符，證實控釋地諾前列酮陰道栓劑引產效果良好。與米索前列醇不同的是，控釋地諾前列酮陰道栓劑除了具有促宮頸成熟作用外，其對子宮有直接的促收縮作用。米索前列醇是一種合成的前列腺素E1制劑，其主要通過降解宮頸組織膠原纖維而間接促進子宮收縮[6]。控釋地諾前列酮陰道栓劑引起宮縮的機制類似于產婦自發分娩時產生的宮縮，通過促進子宮平滑肌細胞的間隙連接形成而引發宮縮，較間接引發宮縮的藥物溫和，可縮短引產時間[7]。本研究中，觀察組12 h宮頸Bishop評分升高幅度大于對照組(P<0.05)，促宮頸成熟總有效率及引產成功率也高于對照組(P<0.05)，提示控釋地諾前列酮陰道栓劑的引產效果優于米索前列醇。值得注意的是，控釋地諾前列酮陰道栓劑不僅引產效果顯著，其安全性也得到臨床廣泛肯定。控釋地諾前列酮陰道栓劑主要作用于陰道局部組織，僅有極少量經過內分泌系統而緩慢滲透入人體，在撤藥后可迅速消除，全身不良反應較輕。同時，栓劑置入陰道后其從控釋系統以3 mg/h速率釋放[8]，釋放速度穩定，出現不良反應時可直接將藥物取出，如出現宮縮過強可在短時間內逆轉，安全性較高。趙軼等[9]研究報道，對87例過期妊娠產婦采用控釋地諾前列酮陰道栓劑引產過程中，僅有4例發生強直性宮縮，3例發生輕微低血壓及心動過速，并無胎兒窘迫，新生兒窒息等發生。本研究中，觀察組僅有3例發生強直性宮縮，且在取出栓劑后即好轉，其他不良反應均較輕微。同時2組不良反應及并發癥發生率比較差異無統計學意義，提示控釋地諾前列酮陰道栓劑可取得與米索前列醇相當的安全性。

宮頸成熟是引產成功的前提條件，控釋地諾前列酮陰道栓劑是一種天然的前列腺素E2制劑，其通過提高彈性蛋白酶、膠原酶等的活性，增加細胞外基質透明質酸及水分的含量，進而使宮頸變軟，促進宮頸成熟[10]。近年研究發現，控釋地諾前列酮陰道栓劑可增加子宮平滑肌及蛻膜組織PGE2、PGF2α的合成及釋放，促進分娩的發動。前列腺素在女性生殖系統中具有重要作用，其中PGE2及PGF2α對產婦下丘腦-垂體-卵巢功能的發展及誘發分娩、胎兒發育密切相關[11-12]。Hou等[13]研究發現,圍產期產婦蛻膜組織中PGE2、PGF2α的表達量與引產藥物引產成功率呈線性關系。本研究中，觀察組40例引產成功，7例引產失敗，引產成功組子宮蛻膜組織中PGE2、PGF2α濃度均高于引產失敗組(P<0.05)，提示PGE2、PGF2α的表達量與控釋地諾前列酮陰道栓劑引產成敗密切相關，但其具體的關系及影響機制有待進一步研究。

對于采用控釋地諾前列酮陰道栓引產的產婦，對于需要超過12 h使用控釋地諾前列酮陰道栓的，為了達到理想的引產效果，可根據情況重復給藥。

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(編校：王儼儼)

Effectiveness of controlled-release dinoprostone on odinopoeia in prolonged pregnancy

JIN Ya1Δ, JIN Mei-ping2

(1.Department of Pharmacy, Yongkang Maternity and Child Care Hospital, Yongkang 321300, China; 2.Department of Obstetrics and Gynecology, First People’s Hospital in Pinghu City, Pinghu 314200, China)

ObjectiveTo investigate the effect of controlled-release dinoprostone on odinopoeia in prolonged pregnancy.Methods94 cases of prolonged pregnancy women selected in First People’s Hospital in Pinghu City from January 2012 to November 2014 were randomly divided into two groups, 47 cases in each group. The control group were given misoprostol to induce labour, while the observation group were given controlled-release dinoprostone to induce labour. The Bishop score, odinopoeia effect and adverse reactions were compared between two groups and expressions of prostaglandin E2(PGE2) and PGF2α in deciduas of observation group were compared between induction success group and induction failure group.ResultsThe Bishop score in observation group was higher than that in control group 12h post-administration(P<0.05). The total efficiency of cervical ripening, the induction success rate in observation group were higher than those in control group(P<0.05). The adverse reactions and the incidence of complications between two group was not statistically significant. The PGE2 and PGF2α concentrations in induction success group were higher than those in induction failure group(P<0.05).ConclusionThe controlled-release dinoprostone could achieve similar security of misoprostol in odinopoeia, but has more significant induction effect.

abortion; prolonged pregnancy; controlled-release dinoprostone; misoprostol

浙江省科技項目(15004102)

金婭，通信作者，女，本科，主管藥師，研究方向：藥物臨床前研究及臨床藥學，E-mail：jy415263@sina.com。

R714.2

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1005-1678(2015)11-0043-03