燈盞花素對急性腦梗死患者血清NSE、Ang-2、IL-6的影響及其療效

馬進，余能偉，任智文，陳岷Δ，武航海

(1.四川省人民醫院 藥劑科，四川 成都 610072；2.四川省人民醫院 神經內科，四川 成都 610072)

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燈盞花素對急性腦梗死患者血清NSE、Ang-2、IL-6的影響及其療效

馬進1，余能偉2，任智文1，陳岷1Δ，武航海1

(1.四川省人民醫院 藥劑科，四川 成都 610072；2.四川省人民醫院 神經內科，四川 成都 610072)

目的 觀察燈盞花素治療急性腦梗死患者的療效及對血神經元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)、血管緊張素-2(angiotensin-2，Ang-2)、白介素-6(interleukin-6，IL-6)的影響研究。方法 選取2014年1月～2015年1月四川省人民醫院神經內科收治的60例急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)患者，隨機分成2組，每組30例。2組患者均給予西藥常規治療，治療組加用燈盞花素治療，療程為2周。比較2組治療前后神經功能缺損程度評分及療效，酶聯免疫吸附法(ELISA)測定血清NSE、Ang-2、IL-6的水平。結果 觀察組治療后神經缺損程度評分顯著低于對照組(P<0.05)。觀察組總有效為27例(90.00%)，顯著高于對照組的20例(66.67%)(χ2=4.81，P<0.05)。觀察組治療后血清Ang-2、IL-6和NSE水平顯著低于對照組(P<0.05)。結論 燈盞花素治療急性腦梗死療效顯著，能改善腦部微循環、保護腦組織，其作用機制可能是通過降低血清NSE、IL-6和Ang-2水平實現。

急性腦梗死；燈盞花素；神經元特異性烯醇化酶；血管緊張素-2；白介素-6

急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)是中老年人常見病、多發病，具有高患病率、高致殘率和高死亡率的特點[1]?；疾『髧乐赜绊懟颊叩纳詈凸ぷ?，早期有效的治療措施，能顯著改善患者的預后，促進患者的康復[2]。急性腦梗死屬于中醫學“中風病”范疇，病因可概括為風、火、痰、瘀、虛。血瘀不僅是急性腦梗死的重要病理產物，同時也是重要致病因素[3]。有實驗證實[4]，急性腦梗死患者血清IL-6水平明顯升高，其動態水平與梗死范圍及神經功能缺損程度呈正相關；神經元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)對腦神經損傷具有高度特異性；血管生成素(angiogenin，Ang)影響急性腦梗死的進展。燈盞花素能擴張腦血管，增加腦部血液供應，改善微循環等，對抗腦功能損傷[5]。本實驗觀察燈盞花素治療急性腦梗死的臨床療效及其對患者血NSE、血管緊張素-2(angiotensin-2，Ang-2)、白介素-6(interleukin-6，IL-6)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月～2015年1月四川省人民醫院神經內科收治的急性腦梗死患者60例，向患者或家屬說明臨床試驗情況，簽署知情同意書，并報請醫院倫理委員會批準通過。基底神經節梗死患者42例,腦葉梗死18例。西醫符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》診斷標準[6]，中醫診斷標準參照 《中風病診斷與療效評定標準》(試行)[7]，血瘀證辨證參照《血瘀證診斷標準的研究》[8]；納入標準：①西醫診斷急性腦梗死，中醫診斷中風病，辯證血瘀證；②發病24 h內入院，超過溶栓“時間窗”均未溶栓治療；經CT或MRI確診；排除標準：①腦出血；②腦梗死伴有意識障礙，不能配合的患者；③中醫辯證為其他癥候患者。剔除標準：①伴有嚴重心、腦、腎疾病患者；②復發腦梗死患者等。

1.2 方法

1.2.1 分組：60例ACI患者隨機分為對照組和治療組，每組30例，觀察組男14例，女16例；年齡51～68歲，平均(60.1±6.8)歲；病程5～18 h，平均(13.3±4.1)h。對照組男15例，女15例; 年齡50～64歲，平均(58.2±6.3)歲；病程6～19 h，平均(14.4±4.3)h。2組患者一般資料比較差異無統計學意義，具有可比性。

1.2.2 治療方法：2組均給予西藥常規治療，口服阿司匹林腸溶片(河北天成藥業有限公司，H13023809)50 mg/d,靜滴甘露醇注射液(安徽雙鶴藥業有限責任公司，H34023604)100 mL，2次/天，其余調控血壓，控制血糖，腦保護，維持水電解質平衡。治療組加用燈盞花素(昆明興中制藥廠，批號20131107)20 mg加入5%葡萄糖250 mL靜滴，1次/天，2周為1個療程。

1.2.3 檢測指標：

① 臨床神經功能缺損程度評分:對所有病例治療前后神經功能缺損程度評分參照美國衛生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)[9]進行；

② 療效標準：參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》[2]擬定。基本痊愈： NIHSS 評分減少91%～100%; 顯著進步: NIHSS評分減少46%～90%;進步: NIHSS評分減少18%～45%;無變化: NIHSS評分減少≤17%或增加。有效=進步+顯著進步+基本痊愈；

③ 血清NSE、IL-6及Ang-2測定：2組患者治療前和治療2周后抽取清晨空腹靜脈血，立即低溫離心，分離血清，采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測血清NSE(雙抗體夾心法)、IL-6(雙抗體夾心法)、Ang-2(間接法)水平，嚴格按照試劑盒說明書操作，其中IL-6酶聯免疫測定試劑盒(美國ADL公司)，Ang-2酶聯免疫測定試劑盒(美國RavBiotech公司)，NSE酶聯免疫測定試劑盒(上海西唐生物科技有限公司)，酶標分析儀(杭州奧盛益啓有限公司，AMR-100)。

2 結果

2.1 2組患者治療前后神經功能缺損程度評分比較 2組治療后神經缺損程度評分顯著低于對照組(P<0.05)，且觀察組治療后神經缺損程度評分顯著低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組神經功能缺損程度評分比較Tab.1 Comparison of the degree of neurological deficits between two groups(±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.2 2組臨床療效比較 全部病例均完成治療過程，無死亡或中途退出試驗的情況。觀察組總有效為27例(90.00%)，顯著高于對照組的20例(66.67%)(χ2=4.81，P<0.05)。見表2。

表2 2組臨床療效比較

#P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.3 2組治療前后血清IL-6、Ang-2及NSE水平比較 2組治療后血清Ang-2、IL-6和NSE水平顯著低于治療前(P<0.05)，且觀察組治療后各指標顯著低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后IL-6、Ang-2、NSE水平比較Tab.3 Comparison of the levels of serum Ang-2, IL-6 and NSE pre-and post-treatment between two groups(±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

3 討論

急性腦梗死是老年常見病，因腦部血液供應不足，導致梗死部位缺血壞死或軟化，出現相應的神經功能缺損。近年來，隨著我國人口老齡化的加快，發病率呈現逐年升高的趨勢，嚴重影響人們生活質量，積極進行規范合理的治療對減少患者死亡及致殘率有積極作用[10-11]。

腦梗死屬于中醫“中風”范疇，中風病是由于“正氣不足，外受風邪”而得名，其病機多為本虛標實、上盛下虛，基本病機為氣血逆亂，上犯于腦，臨床上則以血瘀型中風多見[12]。瘀血因氣滯、氣虛、血寒、血熱等使血行不暢或血熱妄行等造成血離經脈，停蓄為瘀。瘀血而成，阻滯經絡而發中風[13]。因此，應用具有活血化瘀、通絡止痛的燈盞花治療腦梗死，能取得較好的效果。

燈盞花素注射液是從云南菊科短葶飛蓬屬植物燈盞花中提取的純中藥制劑。《云南中草藥選》：“止痛，舒筋活血”。多年試驗證實可擴張血管，改善血液流變學，抑制血管內凝血和促進纖溶活性的功能[14]。有研究證實[15-16]，燈盞花素注射液對腦缺血損傷有防治作用，其增強抗氧化酶活性，抑制脂質過氧化反應，減輕自由基對腦組織的損傷。以上理論和實踐證明，燈盞花素治療缺血性腦血管病有潛在優勢。

IL-6是急性腦梗死患者預后的獨立危險因素[17]。白細胞介素-6是一種由活化的單核細胞、內皮細胞等產生的細胞因子。刺激雜交瘤細胞、T細胞、B細胞的增殖，促進細胞毒性T細胞和巨核細胞分化，誘導超敏C反應蛋白產生，對神經系統、造血系統等具有廣泛生物學效應[18]。近年來研究顯示[19-21]，血清高濃度IL-6能刺激機體合成和釋放超敏C反應蛋白，激活補體和釋放大量炎性因子，加重梗死部位腦組織損傷，同時誘導血漿纖溶酶原激活物抑制物(plasminogen activator inhibitor，PAI)和纖維蛋白原的產生，形成血栓；腫瘤壞死因子(tumor necrotic factors，TNF)誘導IL-6的產生，并且IL-6還可以加強TNF的作用，形成惡性循環，加重炎性反應及組織損傷；IL-6誘導的免疫反應以及炎性反應與腦卒中的發生以及腦組織損傷密切相關。在本研究中,2組患者IL-6水平發病后均顯著升高(P<0.05)，表明IL-6可能參與了急性腦梗死的發生和疾病的發展過程。而使用燈盞花素2周后，IL-6水平明顯降低(P<0.05)，說明燈盞花素能顯著抑制IL-6的生成與釋放，由此推測燈盞花素可能通過抑制IL-6提高臨床療效，改善神經功能缺損程度。

Ang-2是一種分泌型的細胞因子，在腦梗死的急性期，Ang-2的水平顯著上升[22]，與本文研究結果一致。其原因可能是急性腦梗死后人體處于應激狀態，應激反應會導致外周血中Ang-2的水平升高。Inaba等[23-24]研究認為，在急性腦梗死時期，過高的Ang-2會加重梗死部位腦組織的損傷，原因可能為：①腦血流量顯著降低；②腦組織缺血加劇了氧化應激反應，促使Ang-2和血管緊張素受體1(AT1)結合，增強了還原型輔酶Ⅱ(NADPH)的活性，刺激了活性氧的生成；③Ang-2可以通過損傷血管內皮細胞引起腦微血管的機能異常；④激活AT1受體，急性腦梗死發生后，激活的AT1受體使缺血腦組織發生細胞凋亡和炎癥反應，阻斷AT1受體有助于腦缺血組織的恢復；⑤Ang-2能拮抗Ang-l，破壞血管的穩態，與內皮細胞的增殖有關。當存在血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等促血管生成因子時，Ang-2競爭抑制Ang-l效應，促進血管結構松解，消除血管基底膜和周圍細胞對血管形成的限制，并增加內皮細胞對VEGF等的敏感性，形成新的毛細血管[25]。本文發現，燈盞花素可降低血清中Ang-2的水平(P<0.05)，這可能是燈盞花素提高急性腦梗死患者臨床療效，改善神經功能缺損程度的另一因素。

血清NSE濃度是ACI評估預后的重要指標。NSE是大腦神經元和神經內分泌細胞一種標志酶，外周神經內含量比中樞神經內低很多，而在正常體液中含量甚微。當腦梗死后，破壞了神經細胞胞體的完整性，NSE迅速從細胞漏出進入細胞間隙，并可跨越血腦屏障，進入體循環，在血中濃度升高，血和腦中NSE的增多除了腦細胞破壞外，還因為腦組織缺血后繼發能量代謝障礙，誘導了NSE基因的表達[26]。NSE被認為是腦組織損傷后的特異性蛋白，檢測NSE為急性腦梗死發生提供了依據，也可反映腦組織損傷程度[27]。在本研究中,觀察組在使用燈盞花素2周后，NSE水平明顯降低(P<0.05)，說明燈盞花素能顯著抑制NSE的生成與釋放，由此推測燈盞花素可能通過抑制NSE提高臨床療效，改善神經功能缺損程度。

綜上，治療前2組ACI患者神經功能缺損程度評分升高，血NSE、Ang-2、IL-6升高，說明NSE、Ang-2、IL-6參與了腦細胞受損過程。治療14d后神經功能缺損程度評分下降，血NSE、Ang-2、IL-6降低，提示患者神經細胞功能有所恢復，病情得以改善。燈盞花素治療組在改善患者神經功能缺損程度，降低血NSE、Ang-2、IL-6幅度大于對照組，說明了燈盞花素治療本病療效更顯著,發揮作用的機制可能與降低NSE、Ang-2、IL-6水平有關。

[1] 馬丹，蒙冰，李培春，等.銀杏達莫注射液治療急性腦梗死對照觀察[J].實用中醫內科雜志，2013，27(1)：32-33.

[2] 賈建平，陳生弟．神經病學(第八版)[M]．北京：人民衛生出版社，2013：16-184．

[3] 成金漢.燈盞花素治療急性腦梗死血瘀證90例療效觀察[J].中醫臨床研究，2014，6(14)：74-75.

[4] 沈曉明，馬丹，王興山.腦梗死患者血清白介素6水平變化的臨床意義[J].臨床神經病學雜志，2002，15(5)：296-297.

[5] 葉萌，董躍偉.燈盞花素防治腦卒中的藥理作用研究和臨床驗證[J].云南醫藥，1999，20(6)：444-445.

[6] 中華醫學會神經病學分會腦血管病學組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2010[J].中國全科醫學，2011，39(35)：4013-4017.

[7] 國家中醫藥管理局腦病急癥協作組.中風病診斷與療效評定標準(試行)[J].北京中醫藥大學學報，1996，13(1)：35-38.

[8] 王階，陳可冀．血瘀證診斷標準的研究[M]．北京：北京醫科大學、中國協和醫科大學聯合出版社，1993：60.

[9] Stead LG,Jain A,Bellolio MF,et al.Emergency Department hyperglycemia as a predictor of early mortality and worse functional outcome after intracerebral hemorrhage[J].Neurocrit Care,2010,13(1):67-74.

[10] 吳維英，李穎儀，盧結文，等．凱力康治療急性腦梗死的臨床療效及對血小板功能變化的影響[J]．臨床合理用藥雜志，2013，6(8)：54-55．

[11] 吳維英，盧結文，羅韶輝，等．凱力康治療急性腦梗死患者的血液流變學指標變化[J]．中國現代藥物應用，2013，7(1)：68-69．

[12] 白舒霞，董夢久.中風“外風”學說新識[J].湖北中醫雜志，2012，34(11)：36-37.

[13] 于瀟，周鴻飛.中風病從血瘀論治探析[J].遼寧中醫藥大學學報，2013，15(11)：252-253.

[14] 楊麗梅，顧軍，林明建，等.燈盞花素的研究進展[J].天津藥學，2010，22(1)：60-64.

[15] 宗士剛，段靜虹.奧扎格雷鈉聯合燈盞花素治療急性腦梗死的臨床觀察[J].疑難病雜志，2011，10(1)：38-39.

[16] 何江民，高珊.依達拉奉聯合燈盞花素治療急性腦梗死36例[J].陜西中醫，2012，33(2)：159-161.

[17] 劉清閣，邊連防，陳曉紅，等.腦梗死急性期血清IL-6、IL-8動態變化及其與腦梗死病情、預后的相關研究[J].中國醫師進修雜志，2006，29(9)：28-30.

[18] 李文蓮，李文菊，王歡，等.白細胞介素6和神經元特異性烯醇化酶在驚厥性腦損傷中的臨床價值[J].臨床薈萃，2015，30(10)：1136-1139.

[19] 張曉舉，李顥.缺血性腦卒中患者超敏C反應蛋白及白細胞介素6測定及臨床意義[J].醫藥產業資訊，2005，2(24)：7-8.

[20] 陳錫陽，王安偉，魏有東，等.纖溶酶治療急性腦梗死的療效評價[J]．當代醫學，2011，17(33)：128-129.

[21] 田中秋，鄧立普.TNF-α、IL-6在全身炎癥反應綜合征表達的研究進展[J].蛇志，2008，20(4)：275-278.

[22] 吳遠華，朱廣旗，曹麗平.VEGF、Ang-2測定在腦梗死患者神經功能缺損程度及預后評估中的應用價值[J].現代預防醫學，2012，39(17)：4548-4552.

[23] Inaba S,Iwai M Tomono Y,et al. Exaggeration of focal cerebral ischemia in transgenic mice carrying human rennin and human angiotensinogen genes[J].Stroke,2009,40(2):597-603.

[24] 何建明，李玉蓉，韋英秀，等．急性腦梗死患者治療前后VEGF水平動態變化的研究[J]．世界中西醫結合雜志，2010，5(9)：762-764．

[25] 吳遠華，曹麗平，朱廣旗，等．通竅化栓湯對急性腦梗塞患者血清中VEGF、Ang-2的影響[J]．時珍國醫國藥，2012，23(9)：2202-2203．

[26] 徐華，周朝華，余斌偉，等.ACI患者治療前后血清NSE和hs-CRP檢測的臨床意義探討[J].放射免疫學雜志，2010，23(3)：339-341.

[27] 揚云龍，周偉宏，柳蔭，等．促紅細胞生成素對急性腦梗塞患者NSE及炎性細胞因子的影響[J]．黑龍江醫藥，2012，25(2)：210-212．

(編校：王儼儼)

Effect of breviscapine on serum NSE, Ang-2 and IL-6 levels and its efficacy in patients with acute cerebral infarction

MA Jin1, YU Neng-wei2, REN Zhi-wen1, CHEN Min1Δ, WU Hang-hai1

(1.Department of Pharmacy, Sichuan Provincial People’s Hospital, Chengdu 610072, China; 2.Department of Neurology, Sichuan Provincial People’s Hospital, Chengdu 610072, China)

ObjectiveTo observe the efficacy of breviscapine in the treatment of patients with acute cerebral infarction and its effect on serum neuron specific enolase(NSE), angiotensin-2(Ang-2) and interleukin-6(IL-6) levels.Methods60 cases of acute cerebral infarction(ACI) patients from January 2014 to January 2015 in Sichuan Provincial People’s Hospital were selected and randomly divided into two groups, 30 cases in each group. All patients were given conventional western medicine treatment, and the observation group were also treated with breviscapine. After 2 weeks, the degree of neural function defect scores and efficacy were compared and the serum levels of NSE, Ang-2 and IL-6 were detected by enzyme linked immunosorbent assay(ELISA) and compared pre-and post- treatment between two groups.ResultsThe degree of neural function defect score post-treatment in observation group was significantly lower than that in control group(P<0.05). The overall response in observation group was 27 cases(90.00%), which was significantly higher than 20 cases(66.67%) in control group(χ2=4.81，P<0.05). The serum levels of Ang-2, IL-6 and NSE post-treatment in observation group were significantly lower than those in control group(P<0.05).ConclusionThe curative effect of breviscapine in treatment of acute cerebral infarction is significantly, which could improve the cerebral microcirculation, protect the brain tissue, and its mechanism may be through reducing the serum levels of NSE, IL-6 and Ang-2.

acute cerebral infarction; breviscapine; neuron specific enolase; angiotensin-2; interleukin-6

馬進，男，碩士，副主任藥師，研究方向：臨床藥學，E-mail：mmjinm@163.com；陳岷，通信作者，女，碩士，副主任藥師，研究方向：臨床藥學，E-mail：17738733@qq.com。

R743.3

A

1005-1678(2015)11-0110-04