肝素聯(lián)合尿激酶治療對下肢靜脈血栓形成的影響

黃柳桓，高江平，王建利

(北京市石景山醫(yī)院 胸血管外科，北京 100043)

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肝素聯(lián)合尿激酶治療對下肢靜脈血栓形成的影響

黃柳桓Δ，高江平，王建利

(北京市石景山醫(yī)院 胸血管外科，北京 100043)

目的 探究與分析肝素聯(lián)合尿激酶治療下肢靜脈血栓形成的影響。方法 選取北京市石景山醫(yī)院胸血管外科收治的90例下肢靜脈血栓患者，采取隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組45例與試驗(yàn)組45例，對照組給予單純低分子肝素治療，試驗(yàn)組在對照組基礎(chǔ)上加用小劑量尿激酶靜滴治療，7天為1個療程，共2個療程。對比2組治療前后下肢靜脈通暢率變化、凝血功能指標(biāo)、不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)率。結(jié)果 試驗(yàn)組治療后明顯優(yōu)于對照組治療后股靜脈、腘靜脈及脛后靜脈通暢率(P<0.05)；試驗(yàn)組治療后較對照組治療后PT、APTT、TT時間明顯減少(P<0.05)；試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組(P<0.05)；試驗(yàn)組隨訪1年的復(fù)發(fā)率明顯低于對照組(P<0.05)。結(jié)論 采用低分子肝素聯(lián)合尿激酶治療下肢靜脈血栓形成的遠(yuǎn)期臨床療效顯著且預(yù)后較好。

低分子肝素；尿激酶；下肢靜脈血栓；療效

下肢靜脈血栓主要是指血液在深靜脈內(nèi)凝成塊后阻塞靜脈管腔所致的常見外科疾病，對患者的生活質(zhì)量造成了不同程度的影響。有調(diào)查研究資料顯示，下肢靜脈血栓好發(fā)于全身主干靜脈，并以下肢為主，臨床上具有起病急，病程較長等特點(diǎn)[1]。在治療該病期間不僅需掌握好治療時機(jī)，同時應(yīng)注意其遠(yuǎn)期療效及預(yù)后，原因是目前臨床上所采用的溶栓及抗凝類藥物，在長期使用后易造成不良反應(yīng)。為此，北京市石景山醫(yī)院針對收治的90例下肢靜脈血栓患者分別給予低分子肝素及其聯(lián)合尿激酶治療，取得良好效果，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采取隨機(jī)數(shù)字表法將北京市石景山醫(yī)院胸血管外科自2013年5月～2014年5月收治的90例下肢靜脈血栓患者分為對照組(45例)與試驗(yàn)組(45例)，對照組中男女比例為24/21，年齡25～55歲，平均年齡為(43.2±3.2)歲，發(fā)病時間6h～16d，平均時間(9.3±2.1)d。臨床表現(xiàn)為患肢疼痛33例，患肢腫脹29例，肌張力增高28例，活動受限24例，皮膚溫度升高17例。試驗(yàn)組中男女比例25/20，年齡26～56，平均年齡(45.4±3.5)，發(fā)病時間7 h至18 d，平均時間(9.1±2.5)d。臨床表現(xiàn)為患肢疼痛40例，患肢腫脹36例，肌張力增高37例，活動受限31例，皮膚溫度升高20例。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。納入標(biāo)準(zhǔn)[2]：①持續(xù)加重的腿部疼痛，行走和活動加劇，患肢較對側(cè)明顯腫脹；②下肢彩色多普勒超聲明確診斷為髂股靜脈血栓形成；③Wells評估量表≥1；④患者本人及家屬同意溶栓治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①小腿肌肉靜脈叢血栓形成；②體內(nèi)有活動性出血者；③圍產(chǎn)期婦女；④有消化道潰瘍或有消化道出血史者(不包括痔瘡)；⑤嚴(yán)重心、腦、肝、腎功能不全患者；⑥血壓未得到有效控制的高血壓患者。本研究獲得本院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：對照組給予低分子肝素治療，方法如下：口服拜阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，規(guī)格：0.1 g*30片，國藥準(zhǔn)字：J20080708，生產(chǎn)批號：20150312)，每次100 mg，1次/天；將18 mL的復(fù)方丹參注射液(金陵藥業(yè)股份有限公司福州梅峰制藥廠，規(guī)格：2 mL/支，國藥準(zhǔn)字：Z2350220223，生產(chǎn)批號：20150234)加入到250 mL的5%葡萄糖注射液(黑龍江金九藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：500 mL:25 g，國藥準(zhǔn)字：H23022040，生產(chǎn)批號：20150330)中，為患者行靜脈滴注治療，1次/天；為患者行臍周或三角肌皮下注射低分子肝素(華蘭生物工程股份有限公司，規(guī)格：500 mg/kg，國藥準(zhǔn)字：S20013013，生產(chǎn)批號：20150421)，每次5000 IU，1次/12 h，以7天為1個療程。試驗(yàn)組在其基礎(chǔ)上加用小劑量尿激酶靜滴治療，將30萬IU的尿激酶(天津生物化學(xué)制藥有限公司，規(guī)格：1萬U，國藥準(zhǔn)字：H12020485，生產(chǎn)批號：20150419)加入到250 mL的5%葡萄糖注射液中，為患者行足背靜脈滴注治療，1次/天，1 h滴完，以7天為1個療程。2組均在第10天起加用華法林，口服，2.5 mg/d，且均治療2個療程。

1.2.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會制定的關(guān)于下肢靜脈血栓的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：①起病急，臨床上多表現(xiàn)為不同程度的患肢脹痛與疼痛，以小腿部或股三角區(qū)出現(xiàn)明顯的壓痛作為主要癥狀；②疼痛部位同時伴有廣泛腫脹及凹陷性水腫；③疼痛部位伴有體表溫度明顯升高；④對疼痛側(cè)下肢行靜脈造影檢查可見明確的靜脈阻塞。

1.2.3 觀察指標(biāo)：對比2組患者治療前后患、健肢周徑差變化、凝血功能指標(biāo)、不良反應(yīng)及隨訪1年的復(fù)發(fā)率。①治療前后通過彩色多普勒超聲成像(GTYD227HY6000，陜西廣騰電子科技有限公司)測量記錄雙下肢股靜脈、腘靜脈及脛后靜脈等靜脈周徑，比較其靜脈通暢率(靜脈血管通暢率計(jì)算公式為：血管通暢率=(血管總數(shù)-FitzgibbonB級血管-FitzgibbonO級血管)/血管總數(shù))。②治療前后抽取患者靜脈血3 mL檢測凝血4項(xiàng)及血常規(guī)(BC-2600全自動血液細(xì)胞分析儀，南京普朗醫(yī)用設(shè)備有限公司)，觀察的項(xiàng)目包括血漿凝血酶原時間(PT)、活化的部分凝血活酶時間(ATPP)、凝血酶時間(TT)。③常見不良反應(yīng)包括皮下出血、牙齦出血、鼻出血、血尿等。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后下肢靜脈通暢率比較 2組患者治療前下肢股靜脈、腘靜脈及脛后靜脈通暢率相比均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對照組治療后下肢股靜脈、腘靜脈及脛后靜脈通暢率明顯高于對治療前(χ2=3.46，P<0.05；χ2=5.72，P<0.05；χ2=9.02，P<0.05)。試驗(yàn)組治療后下肢股靜脈、腘靜脈及脛后靜脈通暢率明顯高于對治療前(χ2=21.00，P<0.05；χ2=14.15，P<0.05；χ2=22.07，P<0.05)。試驗(yàn)組治療后下肢股靜脈、腘靜脈及脛后靜脈通暢率明顯高于與對照組治療后(χ2=8.68，P<0.05；χ2=13.65，P<0.05；χ2=4.53，P<0.05)。見表1。

表1 2組患者治療前后下肢靜脈通暢率比較(%)Tab.1 Comparison of lower limb venous patency rate between two groups pre-and post-treatment(%)

#P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；*P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.2 2組患肢治療前后凝血指標(biāo)比較 2組患者治療前PT、APTT、TT時間相比均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2組治療后PT、APTT、TT時間均顯著低于治療前(P<0.05)。試驗(yàn)組治療后PT、APTT、TT時間明顯低于對照組治療后(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后凝血指標(biāo)比較Tab.2 Comparison of coagulation indicator between two groups pre-and

#P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；*P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.3 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.44%，明顯低于對照組(10例，22.22%)(χ2=6.15，P<0.05)。見表3。

2.4 2組患者隨訪1年的復(fù)發(fā)率比較 試驗(yàn)組隨訪1年的復(fù)發(fā)率明顯低于對照組(χ2=7.28，P<0.05)。見表4。

表4 2組患者隨訪1年的復(fù)發(fā)率比較[n(%)]Tab.4 Comparison of recurrence rate after 1 years followed up between two groups [n(%)]

*P<0.05，與對照組比較，compared with control group

3 討論

由于下肢靜脈血栓多表現(xiàn)為患肢腫脹、疼痛、水腫、肌張力障礙甚至肢體活動受限等癥狀，影響了患者的生活質(zhì)量。有臨床研究資料指出，下肢靜脈血栓的形成及發(fā)展與以下3點(diǎn)具有密切的相關(guān)性，分別為：①下肢靜脈內(nèi)膜因不同因素發(fā)生損傷；②下肢靜脈因堵塞等其他因素而造成血流緩慢；③血液因某種原因長期處于高凝狀態(tài)[4-5]。目前公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制為：一方面為手術(shù)造成的機(jī)械損傷對機(jī)體產(chǎn)生刺激使組織凝血活素釋放進(jìn)入至血液循環(huán)中，使得凝血-纖溶系統(tǒng)平衡失去平衡[6]。另一方面為手術(shù)操作過程中使用的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜類藥物促進(jìn)了凝血活素的釋放。此外，當(dāng)患者經(jīng)過手術(shù)治療后需長期臥床休息，并配合止血、止痛類藥物的應(yīng)用，均增加了下肢靜脈血栓形成的風(fēng)險。因此，對于下肢靜脈血栓的早期診斷及治療至關(guān)重要。

目前臨床上針對下肢靜脈血栓的治療仍以抗凝及溶栓為主，并可取得顯著臨床療效。肝素作為一類廣泛應(yīng)用于靜脈血栓形成治療中的經(jīng)典方法，其作用機(jī)制雖無法溶解已經(jīng)形成的血栓，但可通過預(yù)防血栓的形成，從而達(dá)到促進(jìn)血栓早期自溶的目的[7]。而低分子肝素因其血漿蛋白的親和力較低，具有較高的生物效應(yīng)及較長的半衰期，在治療期間不易引起不良反應(yīng)，安全性較高。尿激酶作為臨床上一類應(yīng)用較為廣泛的由健康人尿或人腎組織培養(yǎng)獲得的絲氨酸蛋白酶，其臨床作用機(jī)制主要包括以下2個方面：①對血循環(huán)中的纖溶酶原起到顯著激活作用；②滲入至血栓內(nèi)部對纖溶酶原起到激活作用[8]。將2者聯(lián)合應(yīng)用可取得顯著臨床效果，原因是在原始血栓形成后，繼發(fā)性血栓隨之由近端向遠(yuǎn)端發(fā)展，不斷形成新鮮的血栓，為此，采用溶栓治療仍有突出的臨床應(yīng)用價值[9]。但需注意，在使用尿激酶治療時，需確保其用量在安全范圍內(nèi)，避免誘發(fā)大出血等嚴(yán)重并發(fā)癥[10]。

本次研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療后與對照組治療后下肢股靜脈、腘靜脈及脛后靜脈通暢率相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示肝素聯(lián)合尿激酶可通過促進(jìn)提高血小板內(nèi)的環(huán)磷酸腺苷含量，對血栓素的形成產(chǎn)生抑制作用，減少其生成量。另外，通過促進(jìn)提升血小板的膜流動作用并改善了紅細(xì)胞的變形性，幫助其順利通過毛細(xì)血管，避免對下肢靜脈微循環(huán)產(chǎn)生阻塞作用。試驗(yàn)組治療后與對照組治療后PT、APTT、TT時間相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果提示試驗(yàn)組較對照組相比不僅可顯著緩解臨床癥狀，同時可改善凝血指標(biāo)，以達(dá)到治愈目的。對照組不良反應(yīng)發(fā)生率為22.22%，復(fù)發(fā)率為24.44%，試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率為4.44%，復(fù)發(fā)率為4.44%，試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組，結(jié)果提示試驗(yàn)組較對照組具有較低的不良反應(yīng)發(fā)生率及復(fù)發(fā)率，與以往研究報(bào)道基本一致[15]。

綜上所述，采用低分子肝素聯(lián)合尿激酶治療下肢靜脈血栓形成的臨床療效顯著，可有效改善下肢腫脹的情況，不良反應(yīng)較少，復(fù)發(fā)率較低，預(yù)后較好，可有效改善患者的生活質(zhì)量。

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(編校：王冬梅)

Effect of heparin combined with urokinase therapy on lower limb venous thrombosis

HUANG Liu-huanΔ, GAO Jiang-ping, WANG Jian-li

(Department of Thoracic and Vascular Surgery,Beijing Shijingshan Hospital, Beijing 100043)

ObjectiveTo explore and analyze effect of heparin combined with urokinase therapy on lower limb venous thrombosis.Methods90 cases with lower extremity venous thrombosis were chosed and divided into control group of 45 cases and experimental group of 45 cases according with random number table method. Control group was given pure low molecular heparin treatment, experimental group was treated with small dose of urokinase static drop on the basis of control group, 7 days for a course, a total of 2 course of treatment.Compared two groups before and after treatment of lower limb venous patency rate changes, blood coagulation function index, adverse reactions and the recurrence rate.ResultsCompared with control group post-treatment. patency rate of posterior divisions, popliteal vein and posterior tibial vein of experimental group were significantly better (P<0.05). Experimental group post-treatment compared with control group post-treatment,PT, APTT, TT time had significant difference (P<0.05). Patients incidence of adverse reactions were significantly lower than control group (P<0.05). Patients were followed up for 1 year recurrence rate was significantly lower than control group (P<0.05). ConclusionEffect of low molecular heparin combined with urokinase in the treatment of venous thrombosis of lower limbs significant and its prognosis is well.

low molecular heparin; urokinase; lower limb venous thrombosis; curative effect

黃柳桓，通信作者，男，本科，醫(yī)師，研究方向：臨床醫(yī)療，E-mail：bjhlhuan@126.com。

R543.6

A

1005-1678(2015)11-0124-03