銀杏葉風暴

賀濤

中藥提取物行業的混亂，給公眾用藥安全帶來很大隱患，揮向銀杏葉的刀鋒，意在將行業整體推向規范

2015年6月12日，國家食品藥品監督管理總局（下稱食藥監總局）發布通知，決定在北京、吉林、江蘇、廣東、四川、陜西等六地開展銀杏葉藥品專項監督抽驗。這給本已充滿不安的銀杏葉制劑行業，再次投下一枚重磅炸彈。

自5月中旬以來，食藥監總局組織銀杏葉藥品的專項治理行動后，使銀杏葉提取物生產領域“潛規則”——擅自改變提取工藝曝光。

銀杏葉制劑主要來自銀杏葉提取物，多用于治療胸痹心痛、中風、半身不遂、冠心病穩定型心絞痛及老年癡呆癥等，在國內使用非常廣泛，用量很大。擅改提取工藝，將會影響藥品的療效。

國內使用銀杏葉提取物的藥品生產企業現有110多家。截至目前，已有40余家藥品企業涉事其中，占到近四成。

眾多使用問題提取物的銀杏葉制劑藥廠，現已展開停產、停售、召回等一系列動作。一時之間，一些地區的銀杏葉提取物及其制劑成為短缺產品，市場出現斷貨。

此前，食藥監總局會隨時到現場做飛行檢查，或與勒令企業自查相結合。根據最新要求，上述六省市的地方食品藥品監管局，要對在售的所有銀杏葉藥品實現全覆蓋的抽驗。

隨著此次監察密度的升級，可能會有更多的藥企卷入波瀾。而在治理行動背后，整個中藥提取物行業都將面臨著一場變革。

來源不明，分銷頻頻

此次監管風暴，始自銀杏葉藥品低價銷售的線索。

國家食藥監總局在5月8日和9日，分別組織湖南、廣西兩省區的藥監部門對萬邦德（湖南）天然藥物有限公司（下稱萬邦德）和桂林興達藥業有限公司（下稱桂林興達）進行飛行檢查發現，兩家企業都從江蘇的無資質企業違規購進銀杏葉提取物用以藥物生產，且存在偽造批生產記錄、物料管理記錄等問題。

這些無資質企業擅自改變了銀杏葉提取物的生產工藝，將《中國藥典》規定的乙醇提取，改為添加3%鹽酸的水提工藝。按照《中國藥典》的標準，銀杏葉提取物只檢查三項指標，即總黃酮醇苷不少于24%、萜類內酯不少于6%，以及總銀杏酸含量不得超過百萬分之十。以此標準，現行的普通檢驗區分不出銀杏葉提取物到底是水提工藝，還是醇提工藝。

不過，對同一種藥材采用不同的生產工藝，如醇提法和水提法，最終提取物的有效成分和成分比例不同，這導致藥物的臨床作用也不完全相同。

一位食藥監總局的內部人士告訴《財經》記者，“藥典的制法是法律，改變工藝就是違法操作。”

上述行為因涉嫌違反《中華人民共和國藥品管理法》、《中國藥典》，地方食藥監部門收回了萬邦德和桂林興達的藥品GMP證書，并責令停止生產、銷售和使用銀杏葉制劑，召回相關產品。

桂林興達不僅自用，還將外購的銀杏葉提取物貼上本廠標簽，然后轉售給其他藥品生產企業，共有24家藥品生產企業中招。

江蘇邳州一位銀杏葉經銷商告訴《財經》記者，“桂林興達倒買倒賣的貨都是從我們這邊進的。”這位經銷商曾在當地銀杏葉提取企業從事銷售工作。

非法銀杏葉提取物的銷售鏈條可以延展很長，層層轉手，加價銷售。如云南白藥集團中藥資源公司從桂林興達購買了6900公斤銀杏葉提取物，全部銷售給云南希陶綠色藥業股份有限公司安寧分公司。該企業為浙江康恩貝制藥股份有限公司的子公司，其又通過康恩貝制藥股份有限公司國際業務部，將非法銀杏葉提取物分別轉賣給北京四環制藥有限公司等四家企業，過程中，銀杏葉提取物已被轉賣了四次。

最終，這些非法銀杏葉提取物全部用于了正規藥廠的藥品生產。

“水提工藝在業內很普遍，但行業的普遍性不能代表符合政策規定。”寧波立華制藥有限公司的一位銷售經理表示。寧波立華從八家無藥品生產資質企業購進銀杏葉提取物，又將其分銷給深圳海王藥業有限公司和揚子江藥業集團有限公司。

改換工藝，為掙差價

江蘇省邳州市港上鎮是全國著名的銀杏生產基地，既出產銀杏葉，也出售成年銀杏樹。

再過十余天，港上鎮將開始采摘銀杏葉，此時銀杏葉中有效物質的含量達到峰值，采摘期約兩個月。到了9月份以后，樹皮開始回收養分，葉子里的有效物質含量逐步降低。

不同的樹齡，不同的季節，銀杏葉的有效物質含量不同。《中國藥典》對于銀杏葉的質量有要求，即含總黃酮醇苷不得少于0.4%，含內酯總量不得少于0.25%。小樹齡銀杏樹產出的葉子很容易達到這個標準，而生長10年以上的成年樹產出的葉子，往往總黃酮醇苷的含量比較低，達不到標準。在港上鎮銀杏基地，采葉圃里的銀杏樹都是2年-7年的苗子。

上述銀杏葉經銷商表示，最近已經接待了好幾撥來自大連、河北等地的制藥廠人員，他們準備采購銀杏葉自行提取，“現在從外面拿貨都不放心”。

國際通行的銀杏葉提取物是用醇提法。自1965年德國威瑪舒培博士藥廠研制出銀杏葉提取物金納多以來，該方法在世界范圍內得到了廣泛應用。在20世紀初，江蘇生產廠商發現水提工藝，于是帶著產品到廣交會去“砸價”，搶了不少出口訂單，銀杏葉提取物的價格也從此一路下滑。

國內廠商用水提工藝，也能達到國外標準，可做出口訂單。如果銀杏葉的某項指標不達標，比如，內酯不達標，就加銀杏樹根，黃酮不達標加廉價的蘆丁。加拿大天然藥業集團總裁馬元春曾撰文稱，目前市場上仍然有極大比例的銀杏葉提取物靠添加部分蘆丁、槲皮素等黃酮化合物，甚至完全以蘆丁勾兌，以達到24%總黃酮的標準。

小樹齡的銀杏葉資源稀少時，銀杏葉經銷商們的解決辦法是，將老齡樹的葉子和小齡樹的葉子按照比例勾兌，使得平均指標達到藥典標準。上述種種做法的危害是，僅僅為了滿足檢測指標，使用劣質原料替代，對藥效的影響很大。

不過，對廠商而言，盡管水提工藝可能導致銀杏葉提取物中有效物質的含量偏低，但綜合下來，水提工藝的成本還是低于醇提工藝。

藥企多次倒手的空間，來自銀杏葉的水提產物和醇提產物之間的差價。 “當地（水提）銀杏葉提取物出貨價是每公斤600元-700元，醇提的成本高，賣1000元都不一定賺錢。”上述銀杏葉經銷商說。

乙醇提取的好處是，在提取過程中可循環使用，最后可回收。然而，水提工藝使用的水非常便宜，鹽酸的售價也不貴，一噸才300元-600元。

現在，中國已是全球第一大銀杏葉提取物生產國，行業產能占全球總產能的五成左右。2013年，中國銀杏葉提取物產量達到348.5噸，占全球同期總產量的48.5%。

補充檢驗，難以治本

國內的諸多中藥提取物中，絕不僅僅只有銀杏葉存在問題。銀杏葉提取物之所以被優先治理，因為其“用量大，暴露出的問題多，影響也較大”。上述食藥監總局內部人士分析。

國內中藥提取物產業已形成一定規模，問題是，質量檢測手段非常單一，僅檢測中藥提取物中某一個或幾個有效成分，這就造成不良廠商僅摻假一兩個指標成分，而忽視整個產品的質量，造成“合格的假藥”，問題積累之下，很可能重蹈牛奶產品的“三聚氰胺”悲劇。

現行的銀杏葉提取物檢測指標只覆蓋了提取物成分的30%，另外70%的成分并不知道。只有通過銀杏葉藥品補充檢驗方法，多測幾個特征指標，才可以分辨出銀杏葉提取物采用的是哪一種工藝。

國家食藥監總局下屬單位中國食品藥品檢定研究院采用補充檢驗方法，抽取檢驗了北京市場上14家企業的22個銀杏葉藥品，檢驗結果發現，7家企業的10個產品，均不同程度存在改變生產工藝、違法添加相關物質等問題。這意味著當前銀杏葉藥品生產中存在的問題可能是系統性風險。

西洋參和人參的提取物也有同樣問題，兩者都是以10%的人參總皂苷作為定量，但這兩種藥材的莖葉也含有人參皂苷類成分，因此，許多產品都混雜以莖葉部分，甚至完全用地上部分提取冒充根部提取物，于是市場上大量的中國人參不同部位提取物冒充西洋參提取物。

多位業內專家都認為，這是由于藥典的標準定得太低，也不夠細致，這導致即使不按藥典的工藝生產的提取物，指標也能過關。

被卷入風波的諸多制藥企業，本身也是受害者。制藥企業采購銀杏葉提取物進廠后，要按2010年版的《中國藥典》檢驗，由于難以分辨出真假銀杏葉提取物，所以基本是水提提取物也被用作合格原料投入使用，制成制劑產品上市前，雖然也需按批準的質量標準檢驗，在審核合格后成藥才能出廠，但在此環節也檢測不出提取物工藝被置換了，而此次卻被卷入風波，不得不停產、召回等。

6月8日，食藥監總局發布了銀杏葉藥品補充檢驗方法，希望企業據此自查。這也是情非得已。通常，針對某種藥品的補充檢驗方法不會公開，都是用來打假的，以防有企業采取針對性手段。

國外植物藥質量管控經驗是，從藥材種植抓起，嚴格種植生產管理的各個環節，再延伸到各個提取物環節的GMP（藥品生產質量管理規范）生產，特別是過程控制技術的應用。

中國中醫科學院首席研究員、中藥質量控制技術國家工程實驗室主任王智民說：“藥品的質量是生產出來的，不是檢驗出來的，僅靠防賊式的終產品的標準，對于保障藥品質量和安全是不夠的。”

國內大多數大型中成藥生產企業都采用了過程控制技術，通過步步的穩定可控，實現終產品的穩定可控、有效和安全。然而，在此次銀杏葉風波中，總計有9家上市公司發布公告，啟動銀杏葉制劑的召回工作，說明大型藥企的管控也并非鐵板一塊。

一般來說，藥企獲取中藥提取物有自產、委托加工和外購三種途徑。其中委托加工和外購提取物投料生產，都存在一定的風險，由于買賣或委托雙方之間的信息不對稱，作為使用單位的藥企如果不能完全掌握中藥提取物的生產和質量信息，就有可能引發中藥制劑的質量、有效性以及安全性風險。

2014年，食藥監總局出臺相關規定，以“一刀切”的方式砍掉了委托加工途徑。自2016年1月1日起，中藥生產不得再委托提取，凡不具備中藥提取能力的中成藥生產企業，一律停止相應品種的生產;要求對中成藥國家藥品標準處方項下載明，且具有單獨國家藥品標準的中藥提取物實施備案管理;中成藥生產企業一律不得購買未備案的中藥提取物投料生產。

增加了上述外購提取物限制條件后，符合條件的提取物集中在《中國藥典》收載的47種植物油脂和提取物，銀杏葉提取物也在其中，因為它們的標準項目完善。

對大多數不屬于備案管理的中藥提取物，則只有制藥企業自行提取一途。這需要藥企自建一所符合GMP生產規范、并具備一定處理能力的中藥提取物工廠，所需經費在1000萬元-2000萬元之間。這筆費用對于中小型中藥廠來說負擔較重。

上述食藥監總局的內部人士表示，中藥提取物行業比較混亂是不爭的事實，已經給用藥安全帶來了很大的隱患，國家監管會越來越規范。（本文來源于2015年6月22日出版的《財經》雜志）