生物材料

王秀梅（清華大學材料學院，北京 100084）

生物材料

王秀梅
（清華大學材料學院，北京 100084）

本文引用格式：王秀梅.生物材料[J]. 新型工業化，2015，5（12）：37-68.

1 生物材料發展概述

1.1 生物材料及其發展歷史

生物材料（Biomaterials）是近年來快速發展的新興學科，是材料學、生命科學、醫學、工程學的交叉融合，被廣泛應用于臨床醫學、新型制造、生物技術等領域。狹義上的生物材料是指生物醫用材料（Biomedical Materials），是一類用于診斷、治療、修復或替換人體組織、器官或增進其功能的新型高技術材料。生物醫用材料在臨床應用中主要用作醫療器械，作為保障人類健康的必需品，引領著現代醫療技術和衛生事業的革新和發展。廣義上的生物材料還包括生物仿生材料（Biomimetic Materials），是指受生物啟發或者模仿生物的各種特性而設計開發的具有超高性能或特殊功能的新型結構或功能材料，可應用于電子信息、能源、環境、光學、醫療等各種領域。進入二十一世紀，生物材料正以驚人的步伐和巨大的創新勢頭向前發展，不僅成為了國際材料學科的重大前沿方向，同時也推動著我國新材料產業的快速發展，為我國國民經濟注入新鮮血液。

圖1 生物材料分類

生物材料的發展有著古老悠久的歷史，甚至可以追溯到史前文明。盡管當時既沒有“生物材料”這一專業術語，也缺乏相關的理論知識和“生物相容性”的概念，更沒有醫療器械相關產業以及科學的評價體系和管理制度，但在人類社會漫長的發展過程中，各類生物材料一直被人們所使用。據史料記載，早在3000多年前古埃及人就使用亞麻線進行傷口縫合。公元600年瑪雅人使用貝殼制作牙齒植入體。在第二次世界大戰后，生物材料迎來了快速發展的重要時期。戰爭時軍用的高性能金屬、陶瓷、高分子等材料開始紛紛轉向民用，生物材料的種類和數量有了井噴式發展。特別是二戰后各種傷病患者激增，在醫療技術水平和監督管理等方面都極其匱乏的情況下，外科醫生成為了生物材料研發及臨床轉化的主導。在很短的時間內，外科醫生們嘗試了各種新型材料來置換或修復患者的各種組織和器官。雖然這些治療手段極具風險，且偶有成功，但由于當時并沒有其他治療方案可供選擇，外科醫生在當時被稱為了二戰后的“英雄”。正是在這一特殊的歷史環境下，外科醫生們開發了早期的生物材料包括硅酮、聚氨酯、聚四氟乙烯、聚乙烯、尼龍、滌綸、有機玻璃、鈦和不銹鋼等，主要用作關節假體、牙種植體、人工心臟、血管支架、心臟瓣膜、人工晶狀體等，并為生物材料學科的建立奠定了堅實的基礎。

生物材料在經歷了漫長的發展和累積后，才逐漸成為了一門獨立的學科體系。作為新興的前沿學科方向，生物材料學的建立始于20世紀60年代，開始出現了專門從事生物材料設計的研發機構和從業人員，并逐漸和材料學、醫學、工程學匯集成一個新的領域，同時組建了專業學會。1975年，美國生物材料學會（Society For Biomaterials）成立。不久，歐洲、加拿大、日本生物材料學會也紛紛成立，標志著生物材料進入了專業化發展和獨立的學科領域。目前，生物材料學科不僅建立了涉及毒理學、病理學、生物相容性、倫理學等相關學科理論，在法律法規、醫療器械產業管理等方面均逐漸成熟與完善。在過去的50年里，生物材料學的發展主要經歷了三個階段。第一階段是20世紀60、70年代發展起來的第一代生物材料，即惰性生物材料，其特點是不可降解，具有良好生物安全性，植入體內后幾乎沒有毒性和免疫排斥反應，目前在臨床仍然被大量采用。第二階段是20世紀80年代發展起來的第二代生物材料，包括生物活性材料和生物可吸收材料。生物活性材料植入體內可以和周圍環境發生良性生理作用，如生物活性玻璃、生物玻璃陶瓷等。生物可吸收材料，如聚乳酸（PLA）、聚羥基乙酸（PGA）等可降解醫用高分子，在生理環境下可緩慢降解并被人體吸收。在這一時期，組織工程學建立并發展成為生物材料學的重要分支。90年代后期，隨著干細胞和再生醫學的發展，開發了第三代生物材料，即具有生物應答和細胞/基因激活特性的功能化生物材料，要求具有生物活性的同時又可被降解吸收。其特點是在體內生理環境中能夠激發特定的細胞響應，從而介導細胞/干細胞的增殖、遷移、分化、蛋白表達、細胞外基質形成等細胞行為，通過誘導組織再生實現損傷組織的修復和功能重建。該類材料目前已成為國內外生物材料領域的研究熱點，可望在不久將來應用于臨床治療。進入二十一世紀，隨著現代生物學和現代材料學的快速發展，生物材料也進入了新的發展階段。一方面，納米技術、表面改性技術、3D打印技術、干細胞技術等前沿科學技術與生物材料制造及臨床轉化密切結合，推進生物材料進入了智能納米生物材料時代。另一方面，生物材料學科的研究領域不斷擴展。藥物遞送、腫瘤靶向診療、分子影像及診斷等已成為了生物醫用材料研究的前沿新領域，同時，受生物啟發的材料仿生制備技術也為新材料的開發提供了新穎的思路。

圖2 生物材料發展歷程

1.2 生物醫用材料與醫療健康產業

生物醫用材料是醫療健康產業的物質基礎，引導著當代醫療技術和健康事業的革新和發展。生物醫用材料臨床應用的終端形式為醫療器械，其作用機理不同于藥物，但可與藥物結合為載藥生物材料。因此通常談及生物醫用材料，既指材料自身，也包括植入醫療器械。生物醫用材料包括一般性材料和生物相容性材料。一般性材料指一次性使用的輸液器、注射器具、一般性外科手術器具以及藥棉、繃帶、紗布等衛生用品。生物相容性材料，也稱為高技術生物材料，指直接植入人體或與生理系統結合使用的材料及其終端產品，如醫用高分子、醫用金屬和合金、生物陶瓷、復合材料等制備的骨科材料及植入器械、心血管系統介/植入材料和器械、牙科材料、眼科材料、人工器官、藥物控釋系統等。大量高端生物醫用材料和醫療器械的開發顯著降低了心腦血管、腫瘤、創傷等疾病的致死率和致殘率，大大提高了患者的生活質量。例如，白內障在過去就意味著失明，而借助有機玻璃制成的人工晶狀體便可迅速恢復人眼的功能；人工關節及關節置換使得數以千萬計的患者恢復了運動功能；血管支架、封堵器等介入性治療材料和器械的使用將心血管疾病的死亡率降低了60%以上。此外，生物醫用材料的發展也推動臨床治療、診斷技術的革新。比如，以生物芯片為代表的分子診斷材料和器械不僅在傳統的傳染病、遺傳疾病的篩查與診斷方面發揮重要作用，還被用于腫瘤、心臟病等重大疾病的早期診斷和防治。因此，大力發展生物材料及其醫療器械產業對我國醫療健康產業和國民經濟可持續發展具有戰略性重要意義。

圖3 幾種典型的生物醫用材料及植入醫療器械

1.3 生物仿生材料與新材料開發

材料作為21世紀的支柱產業之一，已經滲透到了國民經濟、社會生活和國防建設的各個領域。新材料被視為新技術革命的基礎和先導，對信息技術、航空航天、新能源、新醫療等戰略性新興產業的發展起著重要的支撐作用。隨著全球制造業和高技術產業的飛速發展，新材料的市場需求日益增長，世界各國均高度重視新材料的開發。近年來，按照仿生思路和原理來設計制備新材料及新器件受到越來越多來自化學、材料學、生命科學等領域科學家的廣泛關注和高度重視，并快速發展成為多領域交叉的前沿熱點方向。眾所周知，天然生物材料在經過了億萬年漫長的進化和演變后形成了獨特的分級組裝結構和與之完美匹配的優異性能，所以說，自然界是最好的材料設計師，也是最好的材料加工廠。因此，材料科學與生命科學的交叉融合為新材料的設計與開發提供了新的靈感和制備方法。

生物仿生材料則是在研究自然界天然生物材料的基礎上，仿照生命系統的運行模式和生物體材料的結構規律、功能特性而設計制造的各種新型結構材料和功能材料。例如，仿荷葉表面微結構和性能的自清潔界面材料；仿鯊魚皮表面棱紋微結構的低能耗飛機外殼涂層；仿烏賊等動物變色機制制成的智能玻璃；模仿蠶吐絲的過程研制了各種化學纖維的紡絲方法；模擬蛋白構象變化的分子馬達；模仿電鰻放電的能量轉換裝置等?？梢?，道法自然，向自然界學習，是創造新方法、開發新材料的靈感源泉。

2 面向2049的生物材料

2.1 生物材料的社會需求和發展目標

生物醫用材料及其醫療器械是保障人類健康的必需品，具有巨大的社會需求。其開發與應用不僅挽救了數以千萬計危重病人的生命，使威脅人類健康的諸如腫瘤、心腦血管等重大疾病得以更早發現和有效治療，而且極大地提高了人類生活質量和健康水平。與此同時，生物醫用材料及植入器械的發展對當代醫療技術的革新和醫療衛生系統的改革發揮著引導作用，顯著降低了醫療費用，是解決當前“看病難、看病貴”及建設和諧穩定小康社會的重要物質基礎。

隨著國民經濟的發展，人們對自身健康問題的關注度越來越高，特別是人口老齡化加劇、中青年創傷增加，對高端醫療器械的需求越來越大。例如在中國，60歲以上老年人數量已經超過2億，占總人口的14.9%，已成為世界上老年人口最多的國家之一。與此相應，人工心臟瓣膜、心臟起搏器、人工髖關節和膝關節替換植入量也隨老齡人口的增長而增加。巨大的市場需求推動著生物醫用材料和醫療器械產業的高速發展。據統計，近十年來生物醫用材料產業全球市場每年以高達15%以上的復合增長率（CAGR）快速增長，即使在2009年國際金融危機時，美國醫療器械產業仍保持7%的年增長率。2014年生物醫用材料的全球市場已超過2000億美金。而中國作為生物醫用材料和醫療器械產業的新興市場，CAGR遠高于全球平均水平，近5年年均增長在30%以上（如圖4）。不僅如此，它又屬于典型的低原材料消耗、低能耗、低環境污染、高技術附加值的新興產業。因此，生物材料和醫療器械產業被認為是世界經濟中最具生氣的朝陽產業。在美國、歐洲、日本等國均屬于國家大力扶持的新興產業。在我國，也已被列為“十二五”和“十三五”期間大力發展的“戰略性新興產業”。

圖4 全球及中國醫療器械及生物醫用材料市場及發展預測

從目前全球生物醫用材料和醫療器械市場整體來看，美國仍然是生產和消費第一大國，生產總值占全球總量的45%，消費量占全球消費總量的38%。而我國的生物醫用材料和醫療器械產業起步較晚，產業規模小、技術裝備落后、市場競爭力差、世界市場占有份額低，總體落后于發達國家10-15年。然而，我國醫療器械潛在市場巨大，就疾病患者看，我國癌癥年發病率已達200萬人，心腦血管病年死亡近300萬，殘疾人達7000萬，乙肝帶菌者1.2億，糖尿病患者約3000萬，老年癡呆癥患者50萬。以目前中國醫療器械市場的發展速度，2020年中國將超越美國成為全球最大的植入器械消費國。盡管我國本土醫療器械產業在近年來取得了長足發展，部分中高端的植入器械，如骨折內固定器械、人工關節和冠脈支架等已實現國產化，然而高端產品市場總體仍由中外資和合資企業所壟斷，目前國內市場中超過四分之一為進口產品，技術含量高的產品90%以上依靠進口。這也是造成國內“看病難、看病貴”的重要原因之一?？梢?，如不改變目前我國植入器械市場的產品布局，將對我國醫療事業產生深遠的不良影響。開發具有我國自主知識產品的高端醫療器械產品，推動我國醫療器械產業的健康繁榮發展，不僅可以大大降低患者醫療費用，惠及民眾，同時對我國醫療健康產業及和諧社會的穩定發展具有重要意義。

生物醫用材料及醫療器械產業作為高新技術產業，具有產業高度聚集、生成銷售國際化、行業高度壟斷等特點。特別是在發達國家，產品更新換代快。技術創新是企業生存和保持市場壟斷地位的關鍵。雖然近年來我國生物醫用材料和醫療器械產業發展快速，技術不斷提高。但整體上仍然遠遠落后于發達國家，主要問題有：（1）產業規模小，總體技術落后，結構不合理，市場競爭力差。（2）企業創新能力薄弱，成果轉化水平差。我國企業用于研發的費用不足銷售收入的2%。（3）管理機制不完善，完整產業鏈尚未形成。因此，我國生物醫用材料產業的發展面臨進口產品的嚴峻挑戰，必須提高企業創新能力和自主研發能力，不斷注入新技術、新產品，調整產業技術結構，才有可能改變我國生物材料和制品產業的落后狀況，滿足社會、經濟和國防事業發展的需求。未來生物醫用材料和醫療器械產業的發展將以用于再生醫學的材料和高端植入器械作為產業主體，再生醫學材料與植入器械、生物材料表面活化技術、新型高分子材料和藥物控釋技術等將獲得顛覆性重大突破。

簡言之，生物醫用材料產業正成長為世界經濟的支柱性戰略新興產業和國民經濟發展的新增長點。生物醫用材料的未來發展要立足我國社會經濟發展對生物醫用材料的戰略需求，抓住生物醫用材料正在發展革命性變革的時機，前瞻生物材料產業發展前沿，大力提高自主創新能力，突破共性關鍵技術，著力加快生物醫用材料的開發和成果工程化、產業化效率。

圖5 生物材料未來發展趨勢及特點

2.2 生物材料未來發展趨勢及特點

在巨大的社會和市場需求的推動下，生物材料的發展已進入了一個嶄新的階段。隨著當代材料科學、生命科學、臨床醫學及相關前沿技術的快速發展和突破，處于革命性變革關鍵時期的生物材料作為上述學科的高度交叉領域，正發生著日新月異的變化。展望2049年，未來生物材料領域的重點方向包括如下四大類：（1）再生人體組織和器官的再生生物材料；（2）生物智能仿生材料，例如類似肌肉一樣傳遞能量的材料，類似神經一樣的多功能自主調控材料，以及具有目前未知性能的自組裝分級結構材料，自修復或自適應材料等；（3）生物智能制造材料，即利用生物系統制造材料，特別是利用細胞、基因等操作創造有生命的新材料；（4）生物智能控制材料，即可調控細菌、干細胞，甚至整個組織、器官等生物系統的功能，用于傳感、再生、藥物發現、腫瘤治療、記憶傳輸、能源轉換或燃料生產等?？傮w來講，根據世界生物材料發展的當前現狀和前沿熱點，前瞻未來30年的發展趨勢，中國生物材料科學必將緊隨國際發展腳步，立足世界前沿，實現跨越式發展和重大突破，提升我國生物材料總體研發能力和產業技術水平，調整產業技術結構，成為國際高端生物材料及醫療器械的消費大國和生產大國。

通過生物材料未來發展的重點方向及趨勢不難看出，未來高端生物材料將具有分子化、仿生化、智能化以及個性化等特點。

分子化：從傳統生物材料到“納米生物材料”，再到“分子生物材料”，生物材料的開發從宏觀構建進入了微觀設計，即從分子水平上對生物材料的設計、制備、改性進行精確控制，賦予生物材料特有的精細結構、性能特點和生物活性。同時，實現生物材料對人類基因、蛋白、細胞的精確調節和操控，從分子和亞細胞水平對疾病進行診斷、治療及組織、器官的再生修復。

仿生化：仿生技術從簡單的成分仿生、結構仿生、功能仿生進入多層次、全方位仿生，進而合成出大量新穎的仿生生物材料，具有仿生的功能特點，或獨特的分級結構，應用領域將涵蓋電子、能源、環境、醫療等。

智能化：生物材料能夠對其所處微環境進行智能響應，具有自修復或自適應等特點。例如可調控生物系統基因表達、細胞功能等實現組織再生、癌癥治療、能量遞送、信息傳感等。

個性化：生物醫用材料將實現個性化定制修復，根據患者醫療數據進行量身定制，不僅滿足幾何外形和化學成分的完全匹配，更達到功能匹配及完全再生。

2.3 生物醫用材料的前沿方向和重點領域

傳統生物醫用材料的時代正在成為歷史，未來將以可再生人體組織和器官的新一代生物醫用材料為重點和方向，同時，生物材料表面改性及界面控制將成為提高傳統生物材料的主要途徑，也是發展新一代生物醫用材料的基礎。生物醫用材料發展的重點領域和前沿技術方向包括：

（1）深化生物醫用材料科學基礎，完善理論體系：從分子水平上深入理解材料與宿主相互作用機制，建立無生命的生物材料誘導有生命的組織或器官再生的理論體系，為生物材料科學與產業發展開拓新途徑。包括工程化組織或器官與宿主相互作用機制，生物相容性的機制，材料表面/界面改性原理，可降解智能材料的降解及降解產物對機體的作用機制，以及納米生物材料的生物安全性研究等。

（2）誘導性組織再生修復材料及制備技術：可通過材料自身優化設計，如材料物理性能、化學性質、生物活性配體等，而不是外加生長因子，來提高外源性或內源性細胞或干細胞生長、遷移、分化、細胞外基質沉積及組裝等一系列特定的細胞行為和功能，激活組織再生潛能，實現特定組織的再生修復與功能重建，即開發可激活基因/細胞的新一代生物醫用材料。其中，組織工程種子細胞規模化高效擴增技術、仿生體內微環境的三維培養技術、復雜組織或器官工程化制品的構建技術、動物源性生物材料免疫原性消除技術等有待突破。目前誘導性活性人工骨材料已獲得較大突破和成功，未來進一步的發展將集中于軟骨、皮膚、肌腱、神經等組織誘導性材料的設計及制備工藝，以及植入性人工肝、腎、心臟等人工器官的構建。

（3）生物功能化醫用金屬材料：作為目前臨床上用量最大和應用最廣泛的一類生物醫用材料，生物醫用金屬材料具有高強韌性、耐疲勞、易加工成形性等優良的綜合性能，在未來仍然是不可或缺的一類重要生物醫用材料。不同于目前臨床應用的生物惰性醫用金屬材料，未來醫用金屬材料將以生物功能化金屬材料為主，即通過材料表面/界面生物功能化及表面改性技術，或金屬材料自身離子釋放等，使其具有特定的生物活性和醫學功能，從而達到更佳的臨床醫療效果。

（4）心腦血管介/植入材料和器械：心腦血管疾病已經成為人類健康的第一大殺手，未來對相關介/植入材料和器械的需要及要求會越來越高。具有血管自修復能力的全降解高分子支架，可降解金屬支架，介入治療心臟瓣膜，心衰治療水凝膠，表面抗凝血的植入器械等為代表的心腦血管介/植入材料和器械將成為未來開發的重點。

（5）個性化介/植入器械快速成型及生物3D打印技術：個性化精準醫療是未來醫療發展的必然趨勢。隨著科技的發展，特別是3D打印技術的發展和成熟，有針對性的為患者定制符合個體形態和功能的植入器械已成為可能。特別是將工業3D打印技術與生物材料和醫學技術相結合的生物3D打印技術是未來發展的重點和前沿領域。以生物材料和/或細胞、蛋白和基因物質為打印原料，進行組織和器官的仿生重建，打印對象從非生命物質向具有生物活性的生物材料、生長因子及活細胞轉換。因此，為達到人工仿生構建活組織結構的目的，高精度的生物材料及/或細胞結構體的成形制造工藝成為基本的技術手段，迫切需要研發具有高生物相容性、高可靠性并可復制生產的先進制造工藝和設備。

（6）腫瘤多模式診療：惡性腫瘤已經獨立成為全世界人類最大致死原因，腫瘤的多模式診療必將是生物醫學界研究的焦點和難點。單一的治療模式例如藥物治療、磁熱治療、放射治療、基因治療等都各自具有一定的弊端，不能到達有效治療的目的，所以結合多種單一治療模式和腫瘤診斷手段的腫瘤多模式綜合診療模式是成為了必然的發展趨勢。腫瘤多模式診療整合了各種單模式的優點，可以到達取長補短、協同增敏的治療效果，同時通過診斷技術實現治療過程的實時監測，用于精準、高效治愈惡性腫瘤。

（7）分子診療與生物傳感：現代醫學正逐漸向“4P”醫學模式（4P medical model）方向發展，即預防性（Preemptive）、預測性（Predictive）、個性化（Personalized）和參與性（Participatory）。為實現疾病治療關口前移，分子診療和生物傳感技術扮演了非常重要的角色。材料科學與納米技術、生物技術、電子信息技術等交叉融合開發出的新型納米生物材料，可實現體內、外分子信號的快速痕量檢測，以及疾病早期診斷及治療，具有高靈敏、高通量、特異性、高精準的特點。主要應用于無損監測、醫學影像、人體監測、基因檢測、生物芯片、疾病預警等領域。

2.4 生物仿生材料的前沿方向和重點領域

生物仿生由來已久，人類很早就學會從大自然汲取靈感，設計及開發新材料或新器件。例如仿造鳥兒展翅制造的飛行器，仿造魚鰓分離特性制造的特種分離膜，仿造水黽設計的水上機器人，仿照荷葉超疏水結構設計的自清潔材料等。雖然目前仿生材料研究已取得了很大的進展，已成為設計制造新型復合材料的有效途徑，但系統的生物仿生材料學的研究才剛剛起步，未來具有巨大的發展空間。目前生物仿生材料研究主要包括成分和結構仿生、過程和加工制備仿生、功能和性能仿生。未來發展將逐漸建立和完善仿生材料學理論，繼續拓寬仿生對象的領域和仿生的深度，從宏觀仿生、微觀仿生到分子仿生，從仿生設計到仿生制備，從結構仿生、功能仿生到智能仿生和綜合仿生方向發展。

（1）超高性能結構仿生材料：生物體經過億萬年的自然進化形成了復雜精巧的多級結構，其優異的性能遠遠超過人工合成材料，因此結構仿生材料是目前研究最廣泛、最深入的仿生材料分支。例如，科學家根據蜘蛛絲的蛋白分子具有無定形區和結晶區的微相分離結構特性，制備了被稱為“生物鋼”的新型人造纖維，質量超輕但又比傳統纖維材料具有更好的強度、彈性和耐磨性能，具有極其廣闊的應用前景。可見，該領域未來仍將是仿生材料研究的重點領域，繼續深入理解天然生物材料的結構-性能關系，完善仿生設計及制備技術，以及拓寬結構仿生材料在新領域的應用等。其中，仿生增韌陶瓷材料，仿生超強粘附材料及器械，仿生水流減阻材料，仿生納米光子晶體等領域未來仍將是研究重點。與此同時，建立在分子仿生學基礎之上的結構仿生設計，以及應用于醫學領域的結構仿生材料也將是未來前沿方向和重點領域。

（2）分子仿生材料：隨著生命科學和納米科學及技術的發展，分子仿生成為近年來仿生材料研究的前沿熱點。分子仿生是以生物分子基元或人工合成分子為研究對象，在分子水平上仿生構筑分子或超分子組裝體，獲得結構或功能仿生的新材料或新系統。前沿方向和重點領域包括：①分子機器與生物馬達：分子機器是由分子構成，能行駛特定功能的機器，如蛋白分子機器、核酸分子機器等。生命組織中已發現數百種分子機器，響應外界刺激調控特定的生命功能。例如，分布于細胞內部或細胞表面的蛋白質分子馬達在受到外界刺激時產生分子構象變化，通過三磷酸腺苷（ATP）等能量轉化為機械能，引起馬達形變，或者產生移動實現分子輸運。未來的研究熱點將包括天然分子機器（生物馬達）結構和工作機理的探索；基于蛋白、核酸等天然生物分子及樹枝狀高分子等人工合成分子構建的超分子組裝體的功能開發與應用；實現對分子機器的多功能化及成果轉化，廣泛應用于臨床疾病檢測及治療、環境安全檢測、生物反恐及國家安全等領域。②仿生物膜：生物膜是由脂類、蛋白質和糖等組成的超分子體系，對于生命活動具有重要的意義。仿生物膜是在研究天然生物結構、功能的基礎上，在分子水平上設計并制造出與其組成或結構相似的各類人工膜，模擬天然生物膜的信息傳輸和分子識別功能等，應用于生物傳感器，人工細胞，藥物遞送，醫療器械表面改性等。③仿生體系的創新設計與模擬：分子仿生為新材料和新體系的開發提供了無限的創新空間和靈感源泉。借助于納米技術，計算機模擬和材料基因組技術，構建出更多具有優異性能的仿生體系，如靶向藥物載體系統，微流控芯片仿生體系，DNA仿生體系，生物仿生多肽，有機-無機雜化體系，仿生人造組織/器官等。

（3）智能仿生：仿生材料智能化將是未來仿生材料發展的一個重要方向和必然趨勢。如上文中提到的生物馬達就具有智能特性，即具有感知環境（包括內環境和外環境）刺激，并對之進行分析、處理、判斷，采取一定的措施進行適度響應的特性，包括傳感功能、反饋功能、信息識別與積累功能、響應功能、自診斷能力、自愈性能力和自適應能力等。

3 影響未來人類生活的生物材料領域

3.1 生物功能化醫用金屬材料及技術

醫用金屬材料以其高強韌性、耐疲勞、易加工成形性等優良的綜合性能，一直是臨床上用量最大和應用最廣泛的一類生物醫用材料。醫用金屬材料是需要承受較高載荷的骨、牙等硬組織以及介入治療支架的首選植入材料，已大量應用于骨科、齒科、介入治療等重要醫療領域中的各類植入醫療器械。目前醫用金屬材料中用量最大、應用范圍最廣的有不銹鋼、鈦及鈦合金、鈷基合金三大類材料，在醫用金屬材料的生產和臨床應用中占有舉足輕重的地位。此外還有鎳鈦形狀記憶合金以及金、銀、鉭、鈮、鋯等貴金屬。目前臨床應用的醫用金屬材料在生物體中表現為生物惰性，以確保生物安全性和生物相容性。然而，由于在實際應用中不存在完全惰性的材料，且體內生理環境十分復雜，所以傳統的醫用金屬材料植入后的長期安全性和可靠性仍存在明顯不足。例如，由于疲勞腐蝕、磨損、金屬離子溶出等常引發骨質溶解、水腫、血栓栓塞、內皮過度增生、感染及腫瘤等不良反應。因此，未來醫用金屬材料的發展趨勢是由生物惰性向生物活性，由不降解向著生物可降解的方向發展，即生物功能化醫用金屬材料。

傳統醫用金屬材料的生物功能化可通過材料表面改性技術，或金屬材料自身離子釋放等，使其在發揮自身優異力學性能的同時，具有特定的生物活性和醫學功能，從而達到更佳的臨床治療效果。此外，由于大多數金屬內植物，如骨釘、骨板、血管支架等，所提供的需求是暫時性的，所以通常需要通過二次手術取出或因無法取出則長期留存在體內。因此，近年來，國內外學者對可降解性醫用金屬材料進行了大量、深入的研究，并有望在未來進入臨床并廣泛應用。

（1）醫用金屬材料表面改性以及表面改性植入器械的設計和制備的工程化技術

主要包括增進骨、牙等植入器械表面生物活性的表面生物活化技術；增進血液接觸材料和器械的表面抗凝血及防組織增生改性技術；賦予表面抗菌、抗磨損、選擇性固定生物分子等的表面功能化技術等，以及表面改性植入器械形態結構設計系統及軟件開發等。常用的表面改性方法，包括熱噴涂，離子注入，離子濺射等仍將廣泛使用，重點是提高其可控性和精度。此外，生物化學方法可將化學基團、藥物、活性短肽、生物大分子等引入材料表面，使其具有更優良的生物活性，也成為當前研究熱點。在未來研究中，可采用多種方法對材料進行綜合性能表面改性，如物理化學改性提高其耐磨性、耐蝕性的同時，采用生物化學方法改性提高其生物活性，這將拓寬臨床應用領域，具有十分廣闊的前景。

（2）功能性離子可控釋放醫用金屬材料

醫用金屬材料的生物功能化除了通過傳統的表面改性方式以外，近年來由中科院金屬研究所楊柯教授領導的研究團隊提出可以通過控制醫用金屬材料在體內釋放特定金屬離子的方式來實現醫用金屬材料功能化的創新思路。這是利用醫用金屬材料在人體環境中不可避免發生腐蝕的特性，通過特定的合金化設計和制備，在現有醫用金屬材料中添加某種具有生物醫學功能的特定金屬元素，利用金屬在體內發生腐蝕而造成的這種特定金屬元素的持續釋放現象，在滿足生物安全性的前提下和實現植入金屬力學支撐作用的同時，額外發揮這一特定金屬元素的生物醫學功能，進而賦予醫用金屬材料特定的結構/生物醫學功能一體化特性。例如，該團隊開發了系列含銅不銹鋼，即在現有醫用不銹鋼（304、316L、317L等）的成分基礎上，通過加入適度過飽和量的銅元素，經過（固溶+時效）的熱處理，使其基體中均勻彌散地分布有納米尺度富銅析出相的新型不銹鋼。這種含有富銅相的含銅不銹鋼在人體環境中由于不可避免地會發生一定程度的腐蝕，因而可以微量和持續地向周圍組織中釋放出銅離子，從而發揮出銅離子的諸多有益的生物醫學功能。銅離子是人體中必需的微量金屬元素。醫學研究發現，銅離子不僅具有殺菌作用，對心血管系統也具有重要的作用，不僅可以抑制血栓的形成，還能促進血管內皮再生，抑制動脈平滑肌的過度增殖、變性等病變。此外，銅離子還能明顯地促進骨膠原的沉積。因此，含銅不銹鋼巧妙地將不銹鋼優異的力學性能、耐蝕能力與銅離子的生物醫學功能相結合，在抑制植入物引發的細菌感染，抑制冠狀動脈支架內再狹窄，促進成骨等組織再生修復中具有十分重要的意義。

（3）新一代可降解醫用金屬材料

可降解醫用金屬材料是21世紀初開始迅速發展的以鎂基合金、鐵基合金和鎢為代表的新一代醫用金屬材料。這類新型醫用金屬材料摒棄了人們通常將金屬植入物作為生物惰性材料使用的傳統思想，巧妙地利用其在人體環境中可發生腐蝕（降解）的特性，以可控方式實現金屬植入物在體內的修復功能，并逐漸降解直至最終消失的臨床目的。通常情況下，要求可降解醫用金屬材料具備足夠的力學強度，與組織愈合周期相匹配的降解時間，以及良好的生物相容性。這三個方面也是當前研究的重點。鎂及鎂合金的研究近10年來在國際上一直非常活躍且發展迅速，現已逐漸進入到醫學臨床應用的研究階段，而且我國在可降解鎂合金研究方面與國際發展同步。由于鎂是人體中含量第二大的金屬陽離子，參與蛋白合成、酶激活等多種生理活動，而且鎂在體內又極易發生腐蝕，釋放出鎂離子。這些獨特的優勢使得鎂和鎂合金獲得了生物材料學家的青睞。此外，鐵合金和鎢在體內具有緩慢的降解，也被作為一種潛在的可降解醫用金屬材料進行了生物醫用的開發研究。目前，可降解金屬在骨科、血管支架方面的臨床應用前景最為誘人，可降解鎂合金心血管支架、骨釘均已進入臨床研究。不過，目前對可降解金屬在體內降解產物的生物安全性，以及如何實現可降解金屬在體內的可控降解，仍然是醫學臨床應用中需要解決的關鍵科學技術問題。未來相關研究將不斷深入和成熟，并有望在臨床獲得突破性進展，這對于醫用金屬材料的研究具有劃時代的意義。

3.2 組織再生修復材料及技術

組織、器官損傷修復以及功能重建一直是醫學和生物材料學研究的重大課題。自上個世紀80年代美國麻省理工教授Robert Langer和Joseph P. Vacanti提出“組織工程”（Tissue Engineering）概念至今，組織工程學已逐漸發展成為生物材料領域獨立的學科方向。組織工程是指應用工程學和生命科學的基本原理和方法，在深入理解生理及病理狀態下“組織結構-功能”相互關系的基礎上，開發生物替代物修復、保持或提高損傷組織的功能。其基本的思路是利用“組織工程三要素”，即生物支架材料、細胞、調控因子，在體外生物反應器中構建出人工組織，再移植到體內進行損傷組織的修復（圖6）。隨著組織工程研究的發展，以及對組織損傷、修復、再生等生理活動認識的不斷深入，組織工程修復策略不斷更新、拓展和完善，形成“體內組織工程”（in vivo Tissue Engineering）的概念，即“再生醫學”（Regenerative Medicine）修復策略（圖7）。與傳統組織工程概念不同的是，再生醫學的基本思路是借助于體內生理微環境，在生物支架材料，細胞，或調控因子的作用下誘導組織的原位再生修復。從歷史發展來看，組織損傷修復方法經歷了從切除（Resection）-修補（Repair）-替代（Replace）-再生（Regeneration）的發展過程。再生是組織損傷修復的理想追求和終極目標。組織損傷再生修復材料是當前也是未來生物醫用材料發展的重點領域，并有望開發出新一代智能化的生物醫用活性材料，顛覆傳統組織修復醫療技術。未來極易獲得突破的重點發展方向如下：

（1）組織工程產品將逐漸走向成熟

眾所周知，組織工程產品開發經歷了最開始的快速發展期以及2000年初的發展瓶頸期，雖然至今已有30年的歷史，但組織工程上市產品仍然屈指可數。美國FDA批準了組織工程化皮膚及軟骨等7個產品，中國SFDA批準了組織工程皮膚產品。目前，組織工程產品開發遇到的最大挑戰是其生物安全性和產品標準制定的問題。醫療器械產品標準是醫療器械生產、檢測等的重要技術規范，也是監督管理依法行使的重要依據。但組織工程醫療器械產品的標準化工作不僅在我國，乃至在國際范圍內都一直落后于組織工程產品的研發，因此也嚴重限制其臨床轉化和上市進程。目前，為了解除組織工程產品產業化發展標準滯后的瓶頸問題，國際標準化組織已在加快相關產品標準的制定進程。我國在2013年成立了全國外科植入物和矯形器械標準化技術委員會組織工程醫療器械產品分技術委員會，旨在推進組織工程醫療器械產品標準化工作的進程，促進國內組織工程醫療器械產業的發展，同時作為國際標準化組織的成員，加強國際合作，積極參與國際標準的制修訂工作。隨著標準化進程的加快，組織工程產品標準的制定和發布必將極大推進組織工程產品的上市進程。當前最有希望突破的是骨、軟骨、肌腱、角膜、神經等組織工程化制品及組織工程化人工肝和腎。優選支架材料并優化其制備工藝，干細胞和成體細胞的提取和體外傳代、增殖、模擬生物環境的體外細胞培養，以及生長因子的提取及生物衍生材料免疫原性消除和防鈣化技術等是其發展的關鍵核心技術。預計未來10-20年內，組織工程產業將形成穩定的市場。

圖6 組織工程原理示意圖

圖7 體內組織工程概念示意圖

（2）再生醫學材料及技術將為現代醫學帶來革命性變化

再生醫學是將組織工程學、分子生物學、干細胞技術等學科的知識與技術高度交叉和綜合運用的新的學科領域。其目的是通過發展人體組織器官再生制造技術徹底“治愈”損傷或患病的組織器官，而不是傳統意義上簡單的“治療”。也就是說，通過激活機體自身的再生潛能和修復機制實現不可再生組織或器官的完全或部分再生，因此將可能治療目前眾多不可治療的疾病，對人類健康醫療具有重大意義。

再生醫學的發展離不開干細胞生物學的快速發展。干細胞由于具有自我更新、多能分化等能力，被認為是組織工程和再生醫學應用中最有前景的細胞來源，也是當今和未來組織工程研究最前沿、最熱門的重點方向之一。干細胞移植治療在腫瘤、退行性疾病、脊髓損傷等疾病治療中展示出了積極的效果，被認為可能成為一種有效的疾病治療手段。然而，目前臨床上對干細胞治療疾病的作用原理及潛在風險尚未完全理清，干細胞治療技術還存在相當大的風險，相關臨床研究和應用的國家審評和監管十分嚴格。在干細胞治療中，對干細胞增殖、分化等細胞行為和細胞功能的精確調控是其安全應用的重要前提。在生物體內，干細胞一般處在一個特殊的微環境中，即干細胞微環境（stem cellniche），如圖8所示。它是機體內圍繞在干細胞周圍，向干細胞發出各種生理學信號，使干細胞保持安靜狀態，或進行對稱分裂復制，或發生非對稱分裂產生組織細胞的多種因素的統稱。具體包括結構支持，營養支持，細胞粘附因素，力學信號，生理信號和空間因素等。干細胞微環境對干細胞發揮正常功能起著關鍵的作用。因此，如何重建“干細胞微環境”調控外源或內源干細胞功能，實現組織再生修復，成為組織工程和再生醫學研究當前和未來研究的重點。近年來，生物材料學家提出了“人工干細胞微環境”的創新思路，通過生物材料設計，而不是外加生長因子或活體細胞，遞送物理、化學、生物調控信號指導干細胞的行為、命運和生物學功能，激活特定的干細胞響應達到誘導組織再生修復的目標。這類生物材料也被稱為“組織誘導性生物材料”（Tissue Inducing Biomaterials）或“再生誘導性生物材料”（Regeneration Inducing Biomaterials）。這是在中國科學家原創性理論基礎上發展出的新一代生物醫用材料。目前誘導骨形成的人工骨材料已在中國、美國等多地取證上市。未來進一步的發展集中于軟骨、皮膚、肌腱、神經等非骨組織誘導性材料的設計及其制備工藝，預計5～10年內后者將陸續上市。但對于組織誘導性生物材料誘導組織再生的機理仍有待更深入的研究。

圖8 “干細胞微環境”示意圖

3.3 腫瘤多模式診療材料及技術

腫瘤是人體在各種致癌因子—物理因子、化學因子、病毒因子等——的作用下，局部組織細胞在基因層面上失去了對細胞正常增殖生長的調控，從而致使異常增生和分化而形成的新生物。腫瘤可分為良性腫瘤和惡性腫瘤兩大類，良性腫瘤指無浸潤和轉移能力的腫瘤，其分化較成熟、生長緩慢、停留于局部，對機體影響通常較??；而惡性腫瘤則可以進行浸潤和轉移。轉移方式有淋巴道轉移、血管轉移和種植性轉移。由于惡性腫瘤一旦形成，其惡性增殖和分化便不再受到致癌因子存在與否的限制，也不受正常生理調節生長，所以腫瘤因其難以控制和治療已經成為嚴重威脅人類生命健康的高危疾病。我國是一個惡性腫瘤發病率比較高的國家，常見腫瘤有肺癌、胃癌、肝癌、腸癌、乳腺癌、食管癌、宮頸癌、淋巴癌等，而這一比例又在逐年升高。目前在我國，腫瘤已經成為男性第二死因，女性第三位主要死因。根據國際癌癥研究署（International Agency for Research on Cancer）預測，如果按照目前的發展趨勢，我國癌癥發病數和死亡數到2020年將上升至400萬人和300萬人，2030年將上升至500萬人和350萬人，癌癥已經成為全世界人類最大的致死原因。革新現有腫瘤診斷和治療材料和技術以及探索新型腫瘤診療手段和材料是當下研究的重點，也將是未來預防和治療腫瘤的核心方向。

（1）腫瘤診斷技術

腫瘤的診斷方法與常見疾病檢查相似，包括病史和查體、實驗室檢查、內窺鏡檢查、影像學檢查。病史和查體是最基本、最重要的診斷手段，是在不影響腫瘤的生長和對病人不引起危害的情況下獲取病理的重要途徑。實驗室檢查分為酶學檢查和免疫學檢查，即通過對腫瘤組織異常代謝物質進行特異性檢測以確定腫瘤類型和狀態，例如原發性肝癌病人血清中會產生甲種胎兒球蛋白（AFP），對AFP的特異性免疫檢測是現在進行肝癌診斷的最有價值的指標。內窺鏡檢查是針對屬于空腔臟器或位于某些體腔的腫瘤，通過金屬制或纖維光纖束內窺鏡進行組織或細胞病理形態學檢查，或向輸尿管、膽總管或胰管插入導管作X射線造影檢查，內窺鏡檢查可以大大提高腫瘤診斷的準確性。影像學檢查即通過不同的造影手段對腫瘤進行準確的定位診斷，是當下腫瘤診斷最為精確和有效的方法，包括X射線投射、攝片、造影、斷層掃描、超聲波檢查、放射性核素掃描、選擇性血管造影等。技術的進步來源于材料的革新，隨著納米分子醫用材料的出現，腫瘤診斷的精準性和效率得到了極大程度的提升，特別是不同納米分子造影劑的成功研制開辟了腫瘤微觀精準診斷的途徑，為實現腫瘤精準治療提供了強有力的條件。近年來，多模式成像診斷技術取得了快速的發展，計算機斷層掃描（CT）、超聲成像（UI）、核磁共振成像（MRI）、正電子發射型計算機斷層顯像（PET）、光聲成像（PAI）、熒光成像等模式之間的結合診斷方式有效地增大了腫瘤診斷的精準性。

（2）腫瘤治療技術

近年來，腫瘤治療的主要技術手段有：手術治療、藥物化療、放射治療、熱療、光動力治療、免疫治療、基因治療等（如圖9）。很顯然這些治療模式都取得了一定程度的成功，特別是熱療這種局部治療模式更是得到了研究者的重點關注和一致肯定。現代醫學之父Hippocrates就曾對熱療做出過高度評價：“藥物治愈不了的疾病用手術，手術治愈不了的疾病用熱來治，用熱都治愈不了的疾病，那就無法治愈了。”。腫瘤治療一直面臨很多難題和挑戰，盡管通過手術可以切除絕大部分腫瘤組織，輔助藥物化療、放射治療、熱療等手段可以抑制腫瘤的生長或者殺死大部分腫瘤細胞和組織，但是放射性制劑，化療藥物，熱療介質對正常組織的無選擇性及其毒副作用一直是研究者奮力攻克的難題。腫瘤的單模式治療因為劑量限制和癌細胞的抗藥性因素一直未能取得更深遠的進展，從20世紀六七十年代開始，人們將目光投向結合多種單模式治療的腫瘤多模式綜合治療的研究，研究通過取長補短和優勢疊加的方式發揮“1+1＞2”的協同增敏效果，為腫瘤治療開辟出了一條多元化，多學科，高效率，高精度的新道路。熱療、化療、放療、光熱療、光動力治療、免疫治療、基因治療等單模式之間的雙模式、三模式或更高模式聯合治療介質材料被廣泛研究。例如共擔載化療藥物美法侖和磁性納米顆粒的磁性脂質體用于熱化療、擔載pGadTNFα治療基因的磁性陽離子脂質體用于基因熱療、Cu2-xSe@mSiP2-PEG，RbxWO3納米棒，rNGO@mSiO2@pNIPAM-co-pAAM/DOX/NIRd等介質實現光熱療和化療的聯合治療。隨著納米醫藥的快速發展，針對腫瘤多模式治療的多種多樣的載藥系統的出現極大地提升了腫瘤治療的效果，包括可降解微乳載藥系統、聚合物納米粒載藥系統、脂質體、分子凝膠載藥系統、磁性納米顆粒載藥系統等。納米載藥系統之所以成為腫瘤多模式治療的研究熱點和重點，在于與傳統劑型相比，納米載藥系統優點明顯：具有緩釋、控釋與靶向給藥的特點；提高了生物利用度；降低了藥物的毒副作用，增加藥物穩定性和生物相容性；豐富了藥物的劑型選擇的同時減少了藥物的用量。例如，Mi Yu等構建了一個聚乳酸-D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯（poly（lactide）-D-α-tocopheryl polyethylene glycol succinate （PLA-TPGS））和以羧基為端的生育酚聚乙二醇琥珀酸酯（carboxyl group-terminated TPGS （TPGCOOH））共聚物納米載藥系統用于癌癥的多模式治療，通過共軛赫賽汀、擔載磁熱三氧化三鐵和多烯紫杉醇實現靶向生物治療、熱療和化療三模式治療，結果表明多模式治療的效果是單模式機械混合治療效果的2130倍，最直觀地表明了腫瘤多模式治療的巨大優勢。

圖9 現代腫瘤治療技術

（3）腫瘤診療一體化技術

隨著多模式診斷和多模式治療取得不錯成果以及人們對腫瘤診斷和治療的期望越來越高，整合藥物靶向運輸、活體示蹤、藥物治療和預后檢測等功能于一體的腫瘤診療一體化技術逐漸被研究者所認識。2013年李春梅等人合成了擔載多烯紫杉醇的Fe3O4@Au納米花顆粒實現了結合核酸適配體靶向、核磁共振成像、光學成像、光熱治療和化療五大功能的診療一體化目標，復合顆粒顯示出優異的多模式效果。腫瘤診療一體化將有效地減少治療時間、提高藥物呈遞效率、減輕藥物毒副作用、提高治療過程的精準性和高效性，同時實現治療過程的實時監測。近年來，腫瘤診療一體化材料研究快速發展，開發的材料包括量子點、納米金/銀、碳納米管/石墨烯、磁性納米顆粒、脂類/聚合物類納米顆粒以及介孔納米材料等。目前已有多種脂質體、聚合物、白蛋白和納米晶等類型的納米制劑被批準并應用于腫瘤診斷一體化臨床。未來，隨著靶向制劑研究不斷深入，腫瘤診療一體化結合化學、生物、藥學、納米技術、醫學和成像等領域的優勢，將實現高效、精準腫瘤治療，具有廣闊的應用前景。

圖10 靶向治療腫瘤病理圖

設計制備多功能治療介質可以實現腫瘤治療一體化的目標。近幾年來，腫瘤的多學科綜合治療，即多學科綜合治療協作組同時引起來業界的重視。這個以病人為中心的多學科治療模式結合了腫瘤外科醫生、腫瘤內科醫生、腫瘤放射治療醫生、病理醫生、放射診斷醫生、腫瘤基礎研究人員、普通內科醫生、護士、社會工作者等角色的優勢高效獲得腫瘤治療的最佳方法，極大的縮短了從診斷到治療的時間，保證了綜合治療的高效運行。

3.4 生物3D打印材料及技術

3D打印（3D Printing）也稱為增材制造（Additive Manufacturing），是一門以數據設計文件為基礎，將材料逐層沉積或黏合以構造成三維物體的新興的快速成型技術。生物3D打印是將工業3D打印技術與生物材料和醫學技術相結合，以生物材料和/或細胞、蛋白和基因物質為打印原料，進行組織和器官的仿生重建。生物3D打印技術的出現為個性化醫療帶來了令人矚目的突破和發展潛力，具有如下優勢：

優勢1：構建復雜組織或器官的精度高，能真正實現細胞層面的組裝和構建。細胞作為構成人類器官的基本單元，其尺寸在幾微米到幾十微米的范圍內，調控細胞分布的分辨率需控制在20μm以下，而采用傳統組織工程技術難以實現如此小的分辨率。3D打印技術能夠實現600dpi以上分辨率，每層厚度只有10μm左右。因此，在三維尺度上精確控制不同種類的細胞及細胞外基質的分布，完全按照患者組織或器官的實際情況進行1：1 制作，做到結構和形貌的仿真，形成與人體組織或器官相似的三維構造體是3D打印技術的最大優勢。

優勢2：可實現細胞與材料的有機組合。3D打印能將組織器官中的不同細胞和組分進行一體化成型。無論是傳統的按零部件進行加工制造再組裝的方式，還是組織工程中多細胞共存和分布的技術難題，這些在3D打印中都不存在。3D打印能根據組織或器官中的不同細胞、基質等實際情況，進行仿真排列和組合且一次成型。

優勢3：可以根據缺損組織或器官的實際情況進行即時、快速、可控的計算機三維模型再現。通過臨床影像采集數據進行三維重建，再使用3D打印機制造出完全符合患者需要的產品。即時生產能最大程度地減少組織工程產品的保存難題，能在臨床上進行即時打印，可最大限度地減少長途運輸的成本和難題。

優勢4：個性化制造復雜組織器官，成本可控。就傳統制造而言，物體形狀越復雜，制造成本越高；制作產品的量越少，單個成本越高。對3D打印機而言，制造形狀復雜的物品成本不增加，制造一個形狀復雜的物品并不比打印一個簡單的方塊消耗更多的時間、技能或成本。同時，可根據每個患者實際情況來制作個性化的組織或器官，且不會增加額外的成本。這點在制造高價值生物組織器官方面有突出優勢。

優勢5：可實現便攜、高效、能耗低、生物材料用量少的快速制造。3D打印機體積小，可以制造和其打印臺一樣大的物品，能即時打印，速度快。同時，3D打印機制造時產生較少的副產品，對來源有限的原料如人體細胞和價格昂貴的生物材料的利用率非常高，基本實現凈成形。因此，3D打印機特別適合移動使用的需要，如戰地或事故現場，根據不同傷員的各種情況進行個性化的即時救治。

可見，生物3D打印材料及技術必將為未來生物材料及醫療器械的開發帶來顛覆性變化。未來重要的前沿方向和重點領域包括如下幾方面：

（1）關于生物材料3D打印基礎理論的研究進一步完善

生物制造的本質在于將包含材料-細胞-因子的“活”的微滴單元通過各種工藝方法組裝成為具有三維空間結構的細胞/組織結構體，并經過進一步的培養而形成具有初步功能的類組織前體。根據組織學（Histology）的基本原理，生物組織的微細結構與其生理功能存在密切的相互作用和對應關系，而人工組織必須符合天然生物組織的功能結構特征。因此，生物材料3D打印的科學基礎應是“組織結構學”（Histological Structure），即研究和揭示人體組織的空間結構形態及其在組織發育、生長、功能等演變過程中的生理和生物學作用，并以此為根據實現組織的人工構建。

分級結構的設計及構建理論——任何的組織和器官都具有從微觀到宏觀的分級結構，生物材料3D打印旨在構建接近于體內三維分級結構，并介入到組織/器官的形成和發育過程之中，是現代制造科學的手段與生命科學結合的重要創新。涉及用于定量描述類組織前體的計算機三維分級結構模型優化設計；材料-細胞-因子等的定點定位組裝，并利用數字化成形技術構建具有分級結構的類組織結構體；研究不同尺度的空間分級結構對于類組織結構體功能形成和組織發育的影響和作用規律等。

（2）關于生物材料3D打印關鍵技術有望突破

研發具有高生物相容性（viable），可靠性（reliable） 并可復制生產 （reproducible） 的先進制造工藝和制造設備——以保證制造過程中的生物活性及保持制造后的生物體功能，并對由制造工藝引起的細胞損傷和損傷后的生物性能變化作深入的科學機理研究。

高精度異質生物材料3D打印技術——體內組織具有高度異質性的特點，高精度異質生物材料3D打印技術可滿足復雜組織體外構建的要求，用于細胞學研究，以及構建體外模型等方面?；诓煌木芗庸ぜ夹g，研制不同微滴單元的精密噴頭；開發新的噴頭噴射使能技術，實現單個或多個、單種或多種細胞及細胞團簇的高精度定點定位組裝和排布，并進行相應的工藝參數優化及生物學評價等。

管網結構類組織前體構建的新技術——在復雜軟組織及器官中，都含有豐富的血管網絡，對于特殊的組織，如肝等，還有膽管等特殊的管道結構，對于維持組織/器官功能起著非常重要的作用。具有管網結構類組織前體的構建也是生物材料3D打印所面臨的重要難題。設計并開發管網結構的直接構建技術，建立復合組織學及生理特點的管網結構模型，通過計算機數字模型的驅動實現含管網結構類組織前體的成形制造；同時，結合管網結構的間接構建技術和干細胞分化調控技術，可構建具有管網結構的復雜組織前體，是本領域的研究前沿。

圖11 生物組織3D打印設計理念與流程

（3）生物3D打印的產品的臨床轉化。

圖12 3D打印的生物醫學應用

具有高生物相容性、可靠性并可復制生產的先進生物材料3D打印裝備——生物制造的對象已經從非生命物質向具有生物活性的生物材料、生長因子及活細胞轉換，為達到人工仿生構建活組織結構的目的，高精度的生物材料及/或細胞結構體的成形制造工藝成為基本的技術手段，迫切需要研發具有高生物相容性、高可靠性并可復制生產的先進制造工藝和設備。這些工藝和設備需要滿足如下特征：模擬天然組織的分級結構、梯度/非勻質結構、管網結構和復合型多功能結構，能實現生物材料、生長因子及/或活細胞的三維精確組裝成形；制造過程中保持材料、因子及細胞的活性；制造工藝具有高的可靠性和穩定性；制造設備易于操作，具有良好的用戶功能界面等?？深A計到2049年，生物材料3D打印基本工藝和設備的研制及開發，特別是基于至下而上（bottom-up）成形的快速成形技術應用于三維組織工程支架和細胞/材料結構體的工藝和設備開發，可導致如下產業化產品：具有分級/梯度結構組織工程支架的低溫沉積制造工藝及設備；高精度多細胞復雜結構三維受控組裝工藝及設備；含有管網結構類組織前體構建的新工藝及設備；仿生結構體的體外培養及訓練用復合式多功能生物反應器；組織/器官/人芯片3D打印成形的新工藝和新設備等。

用于組織修復和再生的組織工程產品——針對組織結構和功能相對簡單的結構性組織和功能性組織，開發用于組織修復和再生、具有臨床治療效果的組織工程產品：如人工外耳、人工骨/軟骨、人工血管等。植入體內后，具有較高的生物相容性，能夠誘導干細胞或者自身的組織細胞長入到支架內部、支架和材料降解并形成新的組織。同時，可實現針對不同患者和病例的個性化制造?？深A計到2049年，人工外耳、人工骨/軟骨、人工血管的三維結構和成形工藝設計可完成產品臨床前的動物實驗及通過臨床前人體實驗驗證，可實現微/納米技術和納米材料的結合使組織工程支架的設計，成形制造工藝，構建利于細胞生長和組織生成的微環境方面取得突破，使基于生物材料和生長因子的3D打印組織工程產品廣泛應用于臨床。

用于組織修復和病理研究的大尺寸三維多細胞類組織——針對大塊軟組織及復雜的組織器官，開發在復雜工藝成形范圍下的多種生物材料和細胞的復合成形，有效地構建大尺寸三維多細胞復雜結構的類組織結構體，保持制造后的生物體功能，并應用于軟組織的缺損修復治療、癌癥機理研究、預血管化基礎研究等領域。可預計到2049年實現建立多種細胞、高度仿生的三維組織或器官的組織結構學模型，并將制造工藝、材料和制造的生物體復雜性狀相結合，得到具有組織功能或類組織功能的三維大尺寸多細胞類組織；開發新的預血管化技術及復合式體外培養技術，保持制造后的生物體的功能。并廣泛應用于如下幾個領域：針對軟組織（如肝臟、心肌、肌肉、腎、肺、胰島、膀胱等）的治療和修復，動物實驗完成并通過人體臨床前試驗；建立生物學結構和功能方面都能模擬腫瘤在人體內發生與發展規律的體外實驗模型，并用于細胞的癌前生物和病理行為的研究，開發出基于細胞組裝的腫瘤學研究新模式；進行組織器官血管化的研究，探明血管生成的條件、微環境和機理等，可在組織器官的血管化研究取得突破，所構建的大尺寸三維多細胞活組織結構體可應用于病損軟組織的臨床治療（如人工肝、人工心臟、人工膀胱等）。

3.5 納米生物材料及生物傳感技術

當材料小到納米尺度時，由于其具有比表面積大、表面能高、表面原子所占比例大等特點，會呈現一系列奇特的性質及其特有的三大效應：表面效應、小尺寸效應和宏觀量子隧道效應。這些奇特的性質和效應可以實現新奇的應用，讓納米材料在未來生活中有著廣闊的應用前景。納米技術與生物醫學相結合，為醫學界提供了全新的思路。納米生物材料引入到生物傳感和分子診療領域后，大大提高了檢測的靈敏度、準確度等諸多性能。毋庸置疑，納米生物材料在生物、醫學領域的廣泛應用，使得疾病的診斷、檢查更準確，效率更高，治療更有效，人們的生存期和生命質量將得到大大改善。未來的重點發展方向如下：

（1）分子診斷與疾病早期檢測

分子診斷和治療主要是指對基因、蛋白等生物大分子的檢測，以便實現對疾病的診斷和治療，包括基因治療和生物治療以及針對某些信號轉導分子的分子靶向治療。目前，分子診斷產品主要應用在臨床各科如腫瘤、感染、遺傳等疾病檢測，以及體檢中心、技術服務中心、第三方檢測機構及微生物快速檢測市場等方面。在未來，隨著基因組學、蛋白組學的發展和成熟，分子診斷技術將不斷完善，必將在生物醫學領域獲得廣泛應用和普及，給傳統醫學診斷技術帶來變革性變化，在診斷治療手段、提升有效診斷率、進行有效的預防、疾病預警以及降低發病率等方面顯示獨特的效果。特別是在腫瘤等疾病的早期篩查、預防和治療中有著廣泛的前景。比如，與癌變相關的DNA、RNA、蛋白質、染色體以及細胞變化譜等將會逐漸被人們所認識，將會出現與腫瘤發生、發展相關的基因突變譜、基因甲基化譜、基因多肽譜、基因表達譜、體液蛋白質（或其他化學成分譜）、染色體譜以及細胞和組織器官的分子影像譜圖等。這些變化譜將會成為腫瘤標志譜，更準確地用于指導腫瘤的預防、診斷和治療。下面以體外快速檢測技術和癌癥早期診斷和治療為例進行介紹。

體外快速檢測診斷技術是通過對尿液、血清、全血、組織液、唾液等樣品的體外檢測，實現對疾病的診斷?；诩{米技術的疾病診斷簡單快速便捷，在實時現場檢測方面有不可取代的優勢。例如，基于膠體金示蹤標記物的膠體金免疫層析技術就是近年來興起的一種快速檢測技術。納米尺度下的膠體金具有獨特而優良的光學性質，可以展現出不同的顏色，并且在其表面可以進行蛋白的修飾，而不會破壞蛋白的生物活性。用膠體金作為標記示蹤物，當樣品與固相載體的蛋白發生特異性的抗原抗體反應時，金納米顆粒發生聚集，會產生顏色變化，可以通過肉眼可視化對一些小分子、蛋白、重金屬離子等目標物進行定性或者半定量的檢測。該技術具有快速，簡單，便宜，特異性好，不需大型儀器和專業人員操作，適合現場檢測等優點。除了免疫層析試紙條，納米金也可以與動態光散射分析技術相結合應用于分子檢測。來自美國佛羅里達大學納米科技中心的研究人員利用金納米粒子發展了一種檢測癌癥的簡單快速新方法。研究人員發現蛋白質可以在金納米粒子表面形成作為癌癥生物標記分子的“蛋白質粒子”。該方法通過檢測吸附到金納米粒子表面的人類免疫球蛋白G的整體性增加（包括癌癥特異性自身抗體）來實現癌癥的診斷，能作為癌癥風險評估的通用篩選手段。這種基于納米技術的血液檢測方法只包括兩步簡單的液體混合過程，無需進一步的數據處理或統計分析，一次測試所需的材料成本不足16 美元，幾分鐘內就能得到測試結果。該研究成果正在進行成果轉化，有望在將來用于癌癥的早期診斷之中。

癌癥是一個綜合性的發展過程，所以應用納米技術來攻克癌癥就是要將納米技術運用于癌癥發生發展的全過程，包括早期檢測、臨床治療到輔助治療的過程。最近，日本東曹公司開發出可以逐一查出并采集血液中的極微量癌細胞并分析基因的技術，利用血液就可以診斷癌癥的無創液體活檢手段?，F已證實這項技術可以實際檢測出極微量癌細胞，正考慮應用于研究和臨床應用。東曹的技術通過將血液中的細胞逐個固定在檢測芯片上的很多微細孔中，來捕捉微量癌細胞。在芯片的兩個電極間加載交流電壓時，在“介電泳力”作用下，電場集中在微細孔中，從而吸引微量癌細胞細胞。待微量癌細胞固定后，利用特定蛋白質與癌細胞結合的抗體來標記微量癌細胞，然后用熒光顯微鏡進行檢測。日本物質材料研究機構國際納米結構研究中心的科學家開發了用于癌癥呼氣診斷的小型設備。為數眾多的各類傳感器在日常生活中已經隨處可見，但嗅覺傳感器和味覺傳感器尚未實現。為了實現“隨時隨地隨意”診斷癌癥，科學家改進了壓阻懸臂梁式MEMS（微電子機械系統）傳感器，開發出了超小型硅材質膜型表面應力傳感器，靈敏度達到原來的130倍。該技術達到實用水平，設備的尺寸很小，可以實現便攜式傳感。此外，中國科學院生物物理研究所閻錫蘊課題組在腫瘤診斷方面發現無機納米材料類酶活性，并利用無機納米材料的這一生物學新特征，仿生合成了一種新型納米腫瘤診斷試劑——鐵蛋白納米粒，它是由氧化鐵納米內核及鐵蛋白外殼兩部分組成的雙功能納米小體，蛋白殼能夠特異識別腫瘤細胞，氧化鐵納米內核能夠催化底物使腫瘤顯色，區分正常細胞和腫瘤細胞。通過對九種474例臨床常見腫瘤標本的篩查，發現這種新型鐵蛋白納米粒腫瘤診斷的靈敏度為98%，特異性為95%，均高于目前臨床常用的基于抗體的免疫組化方法。另外，基于這種鐵蛋白納米粒而發展的新型納米診斷技術具有操作簡便、經濟、快速的特點，實現了腫瘤特異識別與顯色一步完成，簡化了常規腫瘤免疫組化的一抗、二抗、三抗及酶底物反應等多步驟操作，使臨床常用免疫組化診斷從4小時縮短為1小時，大大提高臨床病理診斷效率，為癌癥病人的治療贏得時間。該項研究成果將為腫瘤的診斷和治療提供新思路、新試劑、新技術。

此外，納米材料還可用于藥物的靶向輸運和基因轉染?？蒲腥藛T研發出一種微型納米粒子，可以通過患者的血流進入腫瘤，然后釋放出藥物，關掉一種非常重要的癌癥基因。它為證明被稱作RNA干擾技術的治療方法可以在人類身上起作用提供了初步的證據。RNA代表核糖核酸，這是一種“化學信使”，在疾病過程中起著至關重要的作用。美國加州理工學院的科研人員利用納米技術制成一種由鐵傳遞蛋白覆蓋的微型聚合物機器人，這種機器人可以找到很多不同類型的腫瘤的受體或分子入口。在這種方法中，一旦粒子發現癌細胞并進入其內部，它們就會分解釋放出小干擾RNAs （siRNAs），對一種腫瘤基因產生干擾，使可促進腫瘤生長的核苷酸還原酶無法產生。這種納米粒子為癌癥的治療提供了一種有效的途徑。盡管現階段基于納米材料的癌癥治療研究大多數還處于理論或試驗階段，但有不少基于納米材料的藥物遞送和腫瘤治療體系已成功地用于小鼠的各種腫瘤模型中，并展現出非常好的療效。未來數十年，基于納米技術的癌癥治療方法將會飛速地發展，從理論試驗階段向臨床應用階段過渡，并終將用于臨床的癌癥治療之中。針對各種疾病或癌癥的“納米機器人”將會應運而生，就像現在的藥片膠囊一樣，走進人類的生活惠及大眾，極大地改善人類的醫療健康水平。

圖13 納米材料和納米技術用于藥物的靶向運輸和癌癥治療。如圖所示為包載藥物的表面功能化修飾的納米水凝膠微膠囊，用于針對特定癌細胞的靶向藥物輸運和癌癥治療

（2）可降解生物傳感器

生物傳感器通過電子器件與生物信號進行相互作用，可實現對生物體物理化學性質的監測和控制（包括力學、溫度、化學、電等一系列信號），為醫療診斷、疾病治療等應用領域提供了多種新的功能和方向。近年來，為了提高與人體的生物兼容性以及使用的方便性，生物傳感器正在朝著以下的方向進行轉變：（1）由傳統的大型硬質器件向高集成化的柔性、可穿戴器件發展，增加傳感器件與生物軟體組織的貼合性以及使用的方便性；（2）信號的傳輸由傳統的有線連接向無線連接進化，并將測試信號與個人電子設備（手機等）進行的對接，這樣不僅醫生可以實現遠程探測，患者亦可隨時自我監測，提高診療的人性化以及簡易性；（3）同時大力發展可植入式生物傳感器，實現生物檢測的及時性和準確性。其中，由于人工植入器件的材料以及電路通常與生物體并不相容，長期滯留人體內會帶來許多的不良反應，例如生物體的免疫排異反應，材料被生物組織液腐蝕降解產生毒性等等。因此，在植入器械使用完畢后，及時從生物體內取出就非常重要。然而，取出器件需要的二次手術會帶來不必要的麻煩和引起一定的風險，而最理想的解決方案之一則是讓器件完成任務后，在生物體內自然、安全地‘消失’。這種新型的生物相容、可降解的電子器件將為解決這一問題開辟全新的道路。這樣的新型器件將全部用可降解的材料制備，其中以可溶性硅薄膜作為半導體材料，可制備高性能的電子器件，再加以可溶解的鎂、鉬等金屬導線，二氧化硅、氧化鎂等電介質材料，以及可降解的聚合物基底，即可實現完全可降解的生物傳感器。傳感器通過無線模式將測量信號傳出體外，在完成一系列體內測試之后通過可控的方式降解被人體吸收，安全無害，從而避免了二次手術給患者帶來的負擔及風險。這類新型器件將顛覆傳統的傳感器理念，在疾病診斷、監測、治療方面有著非常廣泛的應用，包括植入性皮質腦電圖診療癲癇，植入式可控藥物傳輸器件，植入式傷口愈合殺菌理療器件等等。這類可降解的傳感器亦具備綠色環保功能，使用完畢后自行溶解，不增加環境負擔，可避免大量廢棄電子器件的堆積以及回收所需要的花費。

（3）可穿戴式醫療設備

基于納米材料的體外診斷技術與可穿戴式醫療設備和移動互聯技術相結合，可以實現疾病的實時檢測，監控和反饋，在生物醫學領域中發揮著重要作用。對于慢性疾病而言，病人需要不斷探索生理活動的健康監護器來治療慢性疾病，如帕金森病。然而，潛在的可穿戴式醫療設備制造商面臨眾多的工程學挑戰，包括小型化、防水性和與皮膚拉伸和彎曲的靈活性。韓國首爾國立大學的Kim Dae-Hyeong等人創建了一個可穿戴設備，通過利用納米材料制成可伸縮的傳感器解決了這些挑戰。通過在運動傳感器中使用硅納米薄膜，在存儲器中使用金納米粒子，在熱致動器中使用裝有藥物的二氧化硅納米粒子，最后讓這些組件都集成在一片能夠抵抗拉伸和彎曲力的裝置上，可以發展出適合穿戴在皮膚上的可穿戴式醫療設備。研究者證明了可穿戴系統可以測量和記錄肌肉活動，這是診斷運動障礙的一個重要參數。然后記錄的數據可以通過熱致動器觸發給藥，使藥物擴散到皮膚上。溫度傳感器的硅納米薄膜可用于監控交付期間的皮膚溫度，防止燒傷。持續的監控系統將特別適用于帕金森癥患者，從而提高診斷和治療的效果。目前研究團隊正在努力發展完全無線設備，可以無縫地集成到現有的移動網絡上，以實現疾病的遠程診斷和治療。

圖14 可穿戴醫療設備。圖為基于納米金材料和高分子材料制備的柔性生物傳感器，其可以貼附在皮膚或穿戴在身體上用于人體健康指標諸如血壓和體溫的實時測量

美國西北大學和伊利諾伊大學的研究人員開發出一種仿皮膚的可穿戴式醫療設備，可以迅速對有心血管問題的人預警。這種小型裝置大約5厘米，可直接放置在皮膚上，全天候進行健康監測。該無線技術采用柔性基板上數以千計的細小液晶來感測溫度。該技術在皮膚的表面采用了瞬時溫度變化，以確定血流量，這直接關聯到心血管健康、皮膚水合作用的水平。該設備含高達3600個液晶數組，布置于一個薄、柔軟、可拉伸的襯底。憑借3600個液晶，該光子器件具有3600個溫度點，提供亞毫米級的空間分辨率，相當于目前在醫院使用的紅外技術。但紅外技術比較昂貴，使用受限于臨床和實驗室設置，而新設備具有成本低和便攜性。當晶體感應到溫度變化后就會改變顏色，一個算法將溫度數據轉換為準確的健康報告，所有這一切在不到30秒內生成。此項研究提供了第一個“表皮”光子傳感器的例子，該技術大大擴展了附著皮膚設備功能的范圍，超出了單獨使用電子產品的可能性。納米技術，可穿戴式設備和移動互聯技術的結合可以很好地解決現有國民人均醫療資源不足的問題，也可極大地拓展現有可穿戴式設備在生物醫學領域中的應用?，F有階段已經發展出的產品如谷歌眼鏡，Apple Watch以及各種健康手環將會展示廣闊的應用前景，極大方便日常生活。在不久的將來，我們日常生活中所用的手機或手環將會集成更多基于納米技術的傳感器，用于生物醫學診斷和人體各種健康指標的監視，實時測量和信息反饋。移動互聯設備與納米科技的結合將會為生物醫學診斷和檢測領域開辟新的篇章，使得移動醫療融入人們的日常生活之中。

4 生物材料助推人類健康生活

4.1 生物材料促進現代醫學發展及智慧醫療

現代醫學的發展及巨大的臨床需求推進了生物材料學科的建立和發展，同時，生物材料學科的快速發展又大大促進了現代醫學技術的進步，對當代醫療技術的革新和醫療衛生事業的發展具有引導作用。例如，基于分子和基因等的臨床診斷材料和器械的發展，使臨床診斷技術得到革新，疾病得以更早發現；介入材料和器械的研發，促進了微創和介入治療技術的形成和發展；生物活性物質（如藥物、蛋白、基因等）的靶向/智能型控釋系統及其載體材料的發展，不僅導致傳統給藥方式發生革命性變革，而且為先天性基因缺陷、老年病、腫瘤等難治愈疾病的治療開拓新的途徑，對突發性疾病的防治起重大作用。本節將通過現代醫學中的幾個實例來回顧生物材料對現代醫學發展的促進，同時對未來生物材料對醫學技術的發展進行展望。

（1）人工關節置換術

20世紀生物材料的快速發展指導了新型植入器械的開發以及相關植入理論、植入技術的形成。隨著植入器械被廣泛應用，各種植/介入手術技術也不斷建立和完善。最好的實例便是全關節置換術（Total Joint Replacement，TJR）。經過多年的發展，全關節置換術已經成為骨科中治療終末期骨關節疾病的常見手段，讓無數患者重新站立行走，恢復正常生活。因此，人工關節置換術被稱為二十世紀最成功的骨科手術之一，甚至被稱為“世紀性手術”（The Operation of The Century）。

人工關節置換術是指采用金屬、高分子聚乙烯、陶瓷等材料，根據人體關節的形態、構造及功能制成人工關節假體，通過外科技術植入人體內，代替患病關節功能，達到緩解關節疼痛，恢復關節功能的目的。這其中最早最廣泛應用的便是全髖關節置換（Total Hip Replacement，THP）。全髖關節置換術的歷史發展和生物材料的發展息息相關，很好的展示了生物材料如何影響和促進現代醫學的發展。首例的全髖關節置換術由英國外科醫生Philp Wiles于1938年進行，采用不銹鋼制作的髖臼和股骨假體，但由于不銹鋼在體內的抗腐蝕性很差，導致植入很快失敗。隨后，人們在關節置換術的材料選擇上進行了各種嘗試。1962年英國外科醫生John Charnley提出了低摩擦人工髖關節置換理論，結合了不銹鋼股骨假體，超高分子量聚乙烯髖臼，以及聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥粘結固定，建立了完整的人工髖關節置換術。目前典型的全髖關節包括關節柄、球頭、髖臼和金屬杯等幾個部分，采用性能優異的鈦或鈷鉻鉬合金的關節柄（聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥粘結或緊壓配合）連接到組合式鈷鉻鉬合金或陶瓷球頭上，球頭再連接到超高分子量聚乙烯或陶瓷髖臼中，髖臼置于由鈦或鈷鉻鉬合金制成的金屬杯中，金屬杯通過水泥粘結、螺釘聯接或緊壓配合等方式固定。在承載面結合上為減少摩擦，目前大多采用金屬-高分子，以及陶瓷-陶瓷的配對方式。生物材料的發展和優化已經使得全髖關節置換的臨床植入成功率達到90%以上。隨著關節置換術的不斷成熟，更多的人工關節假體被設計開發出來，在膝關節、肩關節、肘關節等置換中也獲得成功并廣泛應用。近年來生物材料的蓬勃發展更是進一步為植入體在材料選擇、結構設計進行優化，使其能滿足不同的臨床需求。

（2）介入技術

介入技術（Interventional Technology），也被稱為介入治療或介入療法（Interventional Treatment），是20世紀70、80年代發展起來的一種新型微創治療技術，具有不開刀、創傷小、恢復快、效果好的優點，使得其能彌補內、外科技術的不足，發展非常迅速，現已成為和內科、外科治療并列的第三大臨床治療手段。具體來說，介入技術是在醫學影像設備的引導下，將特制的導管、導絲等精密器械引入人體，對體內病灶進行診斷和局部治療。介入治療最早應用于血管系統，大多數在血管內進行的，不需開刀，只需不到米粒大的小口子，把特制的專用細管子插入血管內即可治療許多過去無法治療、或必須手術治療或內科治療療效欠佳的疾病，如血栓、血管瘤、各種出血、腦血管畸形等。隨著介入治療技術的不斷完善，該技術逐漸擴展到腫瘤治療、非血管系統病變等，如泌尿道、消化道、呼吸道、膽道等非血管性腔道成形術，椎間盤突出介入治療術，椎體成形術等。介入技術的形成和發展離不開各類導管、導絲、支架、封堵器等介入性治療材料和器械的發展，例如血管內導管（如造影導管、球囊導管、微導管、溶栓導管、指引導管、消融導管、追蹤球囊等）、導絲和管鞘（如硬導絲、軟頭導絲、腎動脈導絲、微導絲、推送導絲、超滑導絲、動脈鞘、靜脈血管鞘、微穿刺血管鞘等）以及栓塞器材（如濾器、彈簧栓子、栓塞微球、鉑金微栓子、封堵器等）等。這些形式各樣的材料和器械是實現介入治療技術的關鍵和保障。如導引導絲用于引導導管及支架等器械進入體內；造影導管主要作用為提供管道，使造影劑能順利引進血管，產生造影效果；而導引導管是介入治療的傳送通道，需要完成傳送后續器械、對后續器械使用的支持、檢測血流動力學及注射造影劑四方面的作用；血管支架可實現對狹窄閉塞段血管的支撐，保證血液流通的作用。同時，新的生物材料和器械的開發，如可降解高分子和鎂合金支架，也推動著介入技術的不斷更新和發展。

（3）人工器官

人工器官（Artificial Organs）是指采用人工材料和技術制成能夠部分或全部替代人體自然器官功能的裝置，能夠暫時或永久性地代替身體某些器官的主要功能。在人體器官的病損用常規治療方法不能醫治時，人工器官能夠提供一個治療手段，用于補償或修復或輔助自然器官的功能。目前的人工器官尚不能實現原生物器官的一切天賦功用和生命現象，但它為一些疾病的治療拓寬了途徑，加大了病人獲救的機會。隨著植入醫學和再生醫學的發展，人工器官已經成為20世紀醫學進展的標志性成就之一。目前已經有超過50個品種的人工器官產品用于臨床，包括有人工心臟、人工皮膚、人工骨骼、人工腎、人工肝、人工肺、人工血液、人工晶體、人工血管、人工關機與人工骨等，在挽救危重病人、為臟器移植爭取時間等方面起到了越來越重要的作用。

人工器官的蓬勃發展依賴于醫學、材料、電子、機械等學科技術的進步。其中生物活性醫用材料和組織工程的發展更是使得人工器官的研究進入了一個嶄新的階段，各種具有生物活性的人工器官應用而生。生物材料是人工器官的重要組成部分，是影響人工器官功能最為關鍵的因素之一。從宏觀仿生到微觀仿生、分子仿生和智能應答方向發展，構建用于組織再生的材料，以及細胞、藥物和基因治療的載體材料。生物材料的前沿研究將產生新一代具有生物功能的人工器官，使人工器官從機械型向生物型轉變。生物材料以及其它相關學科的發展已經使得人工器官成為現代醫學的重要組成部分，可以預見，將來新一代具有生物活性、組織再生生物材料能為人工器官提供更多可能。

（4）分子影像技術及材料

如前所述，醫學影像技術在重大疾病的早期診斷中具有重要作用和獨特優勢。為了實現疾病的早期診斷，需要引入更為靈敏的分子影像。分子影像（Molecular Imaging）是指運用影像學手段顯示組織水平、細胞和亞細胞水平的特定分子，反映活體狀態下分子水平變化，對其生物學行為在影像方面進行定性和定量研究。近10余年，分子影像學快速發展，取得一系列成就：在細胞水平檢測病變內的炎性細胞浸潤及細胞移植治療中移植干細胞在活體內的遷移、分化情況；在分子水平通過標記與靶組織特異性識別并能與之結合的分子，動態觀察疾病的發生、發展過程，同時檢測多個生物事件，并對其進行時間和空間上的研究。在基因水平應用報告基因成像可間接反映目的基因的表達情況，成功實現了對基因治療過程的活體監測。通過分子影像，可以更早的發現疾病、確定疾病性質、客觀并無創性地檢測治療效果和預測疾病發展。

而在分子影像中，影像探針（造影劑）是決定其靈敏度的關鍵因素。換言之，沒有有效造影劑的開發，就無法實現分子影像技術，目前臨床上廣泛應用的介入治療、核磁共振、熒光成像等等都將受到巨大的影響或限制。造影劑的發展推動著分子影像技術的不斷發展。納米技術和生物材料技術的進步使得得以合成造影性能更好，生物安全性更高的造影劑，如超順磁性氧化鐵（superparamagnetic iron oxide，SPIO）納米粒子制劑。同時，還可通過對SPIO納米粒子進行探針靶向標記使其能特異性識別細胞或分子水平的病變；可對其進行多功能化，如攜帶抗腫瘤藥物，達到藥物傳送可視化，達到治療診斷一體化。這些都是將來分子影像中造影劑的發展方向。

通過以上幾個實例可以看出，生物材料的開發和應用使得臨床醫生的各種“奇思妙想”成為可能，生物材料的發展推動現代醫學的不斷創新和進步，改變或徹底顛覆了一些傳統的治療方式、手段以及診斷方法。展望未來，生物醫用材料當前的前沿領域，如誘導性組織再生修復材料及制備技術、個性化介/植入器械、快速成型及生物3D打印技術以及腫瘤多模式診療等將會進一步影響和促進現代醫學發展。

人體組織/器官的損傷或缺失是臨床常見問題。一直以來的組織/器官的修復都是贗附體修復或暫時性的功能替代。未來，再生誘導性生物活性材料的開發及再生醫學技術、分子生物學技術、干細胞技術的發展將為再生型的組織/器官的制備提供更多可能，通過生物材料本身的設計，實現誘導特定組織或器官的再生修復和功能重建，甚至可以實現復雜器官的體外“克隆”。對人體損傷組織或器官的治療將由“修復”治療轉變為“替換”治療，器官替換就像汽車更換零件一樣簡單。不過實現這一理想，不僅僅需要開發生物活性醫用材料，個性化制備技術的發展成熟也是必不可少的。在未來，3D打印技術的進一步成熟勢必將為未來的醫療模式帶來顛覆性的改變。現有的3D打印技術還在材料選擇和成型方法上有一定的局限。在未來，隨著生物材料的發展和相關成型技術尤其是生物打印技術的進一步成熟，3D打印技術使個性化醫療得以真正實現。一些組織或器官性的病變，可以通過3D打印技術實現體外打印個性化形狀的受損組織或器官，該組織或器官由生物打印技術實現復合細胞，且具有和本身器官相同的細胞分布、細胞外基質成分及分布，與原有器官實現完美結合。

3D打印技術還可以推進個性化精準醫療的發展。精準醫療（Precision Medicine）是以個體化醫療為基礎、隨著基因組測序技術快速進步以及生物信息與大數據科學的交叉應用而發展起來的新型醫學概念與醫療模式。能夠實現有針對性的為患者定制符合個體基因編碼、組織形態和功能的植入器械，這勢必是未來醫療的發展方向。當然，精準醫療的核心在“精準”上。未來腫瘤的診斷和治療中也同樣要向“精準”方向發展。現有生物材料的發展其實已經改變了當前腫瘤診斷、治療的模式，為腫瘤的診療一體化奠定了一定的基礎。在未來，生物材料可以發現腫瘤并特異性的作用于腫瘤組織?？梢酝ㄟ^最簡單、安全的口服膠囊的方式實現腫瘤的精準靶向治療。膠囊具備特異性腫瘤的靶向性，能夠精確定位到特定腫瘤單細胞和組織，同時膠囊能夠確保在其到達腫瘤部位前完整存在，安全無毒副作用。在到達腫瘤部位后，膠囊內所含的一些納米材料能夠釋放到腫瘤組織，特異性作用到腫瘤細胞，納米材料可能會帶有一些化學藥物、基因、攻擊腫瘤的免疫細胞等，或自身的一些光熱或磁熱效應都可高效清除腫瘤，使腫瘤的多模式診療一體化得以實現。

此外，未來醫學發展必將與人工智能技術、生物傳感技術等相結合。智慧醫療是現代醫學發展的必然趨勢。除了和互聯網結合建立智慧醫院和區域衛生智能系統外，還將實現以個人為主體的實時監控和家庭健康管理系統。例如，借助于可穿戴的電子皮膚，人體的體溫、血壓、肌肉活動以及其它生命體征進行實時、準確監測，同時還能將數據進行分析，對穿戴人進行實時提醒，從而使得每個人都能對自己的身體狀況有足夠的了解，一些常見疾病可以進行自我診斷。同時，電子皮膚還可能實現直接向人體輸送藥物，并根據穿戴人的體征進行智能藥物選擇，達到自我治療的目的。

綜上所述，生物醫用材料為現代醫學的進步奠定了重要的物質基礎，促進醫療新技術的發展，完善醫療體系，在醫學發展過程中起到了舉足輕重的作用。

4.2 生物材料改善人類生活質量及健康水平

中國生物材料學會2013年大會以“生物材料改善健康”為主題。誠然，在過去幾十年中，生物材料已經在悄然改變改善著人類的生活質量和健康水平。顯而易見，生物醫用材料與人類健康息息相關，生物醫用材料的健康、快速發展對于提高人們的生活質量，保障人類健康扮演著重要的角色。下面僅以幾個實例闡述生物材料在改善人類生活質量及健康水平中的重要作用。

（1）心血管支架

目前心血管疾病已經成為人類健康的“頭號殺手”，嚴重威脅著人類的健康和生命。《中國心血管報告2012》中指出，我國心血管病患者人數為2.9億，每年死于心血管疾病人數近350萬（約占人口總死亡率的41%），用于心血管疾病的醫療費高達1300億元。目前，美國冠心病患者超過600萬人，而2004年實施冠脈手術就近100萬例，并以每年10%速度增長。據世界心臟聯盟分析預計，2020年全球心血管病死亡率將增加50%，其心血管病死亡人數將高達2500萬人，其中1900萬發生在發展中國家。

生物材料對于挽救心血管疾病患者的生命有著極為重要的作用。介入性治療材料和器械的開發挽救了數以千萬計危重病人的生命，顯著降低了心血管疾病的死亡率，為提高患者生命質量和健康水平、降低醫療成本發揮了重要作用。例如，心血管系統修復材料和器械的使用和醫療技術的提高，使美國心臟病死亡率已從1950年每10萬人的586.8人降至2001年的247.8人，下降近60%。其中，冠脈支架（Coronary Stent）是最常見的血管支架，是通過傳統的球囊擴張導管，把支架植入血管狹窄區，以防止經皮腔內冠狀動脈成形術后發生再狹窄。血管支架自20世紀80年代開始被用于臨床。支架保持了管腔暢通，通過支架支撐病損的血管壁從而提供一個更大更規則的管腔，從而有效減少成形術后再狹窄的發生。從材料設計角度，冠脈支架的發展先后經歷了金屬裸支架、藥物洗脫支架、生物可降解支架。第一代的金屬裸支架，面臨著過度內膜化、支架內再狹窄、支架血栓等問題。為了解決這些問題，以聚合物為涂層的藥物洗脫支架是減少支架內再狹窄的有效方法，臨床試驗采用的兩種藥物是雷帕霉素（西羅莫司）和紫杉醇。藥物洗脫支架在臨床上的初步應用取得了極大成功，幾乎消除了兩年內甚至更長時間內的支架內再狹窄，被認為是冠心病治療中的一個里程碑。但隨著臨床應用時間的延長，人們發現藥物洗脫支架具有內皮化延遲、晚期血栓和晚期追趕的三大問題。為解決這一問題，生物材料學家目前正著力開發可降解血管支架，美國雅培公司的可降解聚乳酸支架和德國Biotronic公司的鎂合金支架目前都已進入臨床實驗階段，未來的廣泛應用必將進一步改善心血管疾病患者的健康和生存質量。

（2）人工關節

目前，全球生物材料以心血管和骨科兩類產品的需求量最大，分別占全球生物材料市場的36.1% 和37.5%。而在所有應用生物材料的骨科領域中，人工關節材料發展最為活躍，也最具代表性。目前全世界每年有大約80萬人做了人工關節手術，而且有逐年增多的趨勢。人工關節治療關節強直、關節畸形和各種破壞性骨關節疾病，力圖將這些病變的關節矯正，并恢復其功能。為此許多學者做出了巨大的努力。迄今已研制出膝、髖、肘、肩、指、趾關節假體，用于臨床。多年以來，全世界數百萬計的人工關節植入人體，不僅恢復了人們的生活質量，而且延長了人們的壽命。

在材料種類方面，鈷基合金和鈦合金以其良好的耐磨性、耐腐蝕性和優良的力學特性已成為人工關節最普遍采用的材料之一，同時常用在人工關節的材料還有聚乙烯、陶瓷、鉭等。固定方式從骨水泥型到非骨水泥型，進而發展演變到所謂的生物固定型。從材料學上，改變主要包括關節面的耐磨性處理工藝、骨接觸表面處理工藝及涂層、金屬顯微結構的改變等。生物材料科學的發展為人工關節的設計上提供了更多的可能，使得人工關節在給患者疼痛、運動能力和生命質量等方面帶來更多更好的益處。

（3）人工晶狀體

白內障患者因各種原因使晶狀體代謝紊亂，從而導致晶狀體蛋白質變性而發生混濁，此時光線被混濁晶狀體阻擾無法投射在視網膜上，導致視物模糊。白內障是致盲的首要原因，到2020年將會有4000萬人因白內障而失明。目前，每年進行的人工晶狀體植入手術據估計約1000萬例。在白內障手術中，需將白內障晶狀體摘除，同時植入一個由生物材料制成的醫療器械，即人工晶狀體，它可以提供正常晶狀體的清晰的光學成像功能。

從材料角度，作為人工晶狀體的材料應滿足光學成像保持穩定而又清晰的光學通路的要求；同時，作為永久性植入材料，必須滿足長期的安全性和相容性。最開始用作人工晶狀體的材料是聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）。二戰期間，偶然發現崩入飛行員眼睛內的PMMA碎片不會引起較強的排異反應，導致PMMA在人工晶體中的應用。英國眼科專家Harold Ridley在1949年做了第一例人工晶狀體植入手術。隨后，隨著人工晶狀體材料和植入技術的成熟及其與白內障摘除手術的完美結合，使得人工晶狀體在眼內的性能越來越向接近理想的自然晶狀體方向發展。然而，以單純解決 “目標視力”為目的的人工晶狀體已經不能滿足人們對高質量視力的要求，迫切希望可適合各種特殊要求的人工晶狀體問世。正是在這種需求的刺激下，設計巧妙、功能繁多的人工晶狀體，如散光人工晶狀體、多焦點人工晶狀體、著色人工晶狀體、帶虹膜隔的人工晶狀體等先后用于臨床，并不斷取得進展。全球范圍內人工晶狀體在改善視力問題方面所獲得的成功真實地展示了生物材料的重要作用。

（4）透析膜

血液透析通過彌散、對流、超濾、吸附等機理清除體內的有害物質，維持水電解質平衡，是急慢性腎功能衰竭的主要治療措施。在透析過程中，人體血液和透析液通過透析膜進行物質交換，透析膜材料是影響血液透析治療效果的關鍵因素。隨著科學技術的進步，尤其是生物材料領域的長足發展，透析膜材料的生物相容性、溶質消除率、溶質吸附等方面均有了很大的改進，提高了血液透析患者的生活質量，減少了并發癥的發生，降低了死亡率。

最早用于透析膜的材料是火棉膠膜。自上世紀30年代后期，荷蘭人Kolff和Berk用賽璐玢膜代替火棉膠膜，使得血液透析的臨床應用成為現實。經過近80年的發展，如今臨床上常用的透析膜主要有未修飾的纖維素膜、改進或再生纖維素膜以及合成膜三大類。而隨著科技水平的日益提高，透析膜的透析效果、生物相容性將逐步提高，使慢性腎功能衰竭患者的生活質量提高，減少并發癥的發生，降低了死亡率且價格更加低廉。便攜式人工腎是目前的研究方向，開發研制新的膜體系或對現有的膜體系進行改進，使其性能接近或達到生物膜的水平是實現便攜式人工腎的基礎，將進一步改善血液透析患者的生活質量和健康水平。

由以上幾個實例可以看出，生物材料的發展與每個人的生命健康和生活質量息息相關，比如心血管支架之于冠心病患者，人工關節之于關節疾病患者，人工晶狀體之于白內障患者、透析膜之于腎功能衰竭患者等。而目前我國巨大的人口基數，城鎮化、老齡化趨勢，以及人民生活水平的提高、健康意識的增強、生活方式和疾病變化都更進一步驅動生物材料的高速發展。在過去幾十年，生物材料已經將很多過去的“不可能”變成了現在的“可能”；在未來，隨著生物材料的進一步發展，還會將更多現在的“不可能”變為將來的“可能”。

例如，人工視網膜未來將廣泛應用，會使盲人重見光明。眾所周知，外層視網膜變性疾病，如視網膜色素變性、年齡相關性黃斑病變等，是致盲的主要眼病。目前一些治療方法包括藥物、激光、放射和黃斑轉位手術等，但各自存在一定的適應性和缺點，療效不盡人意。理想的人工視網膜可以將內層視網膜即內核層和神經節細胞得到激活，產生神經沖動，并傳送給視皮質，引起視覺。然而不同于其它電子植入物，如電子耳蝸、心臟起搏器等，人工視網膜要使得電子裝置能夠產生正確的視覺效果。目前已經有研究開始這方面的嘗試，也取得了一定的進展。2014年11月，以色列特拉維夫大學、耶路撒冷希伯來大學和英國紐卡斯特大學的研究人員組成的國際小組，開發出一種包含碳納米管和納米棒的薄膜，作為無線植入設備，誘導視網膜光刺激效果極佳。雖然目前人工視網膜的開發還面臨著諸多挑戰，如植入材料需要長期感光并需要有相當高的分辨率；自身不含電線，具有較好的生物相容性并不被排斥；同時還需要具有一定的機械柔韌性。但在未來，相信隨著生物材料技術和微加工技術的發展，人工視網膜在性能上勢必會得到大大的提升，能夠修復病變組織，達到原有視力水平。再比如，隨著生物材料技術和納米技術的日益發展，在未來，出現在科幻片中的納米機器人能夠得以實現。在醫療領用，醫用納米機器人有廣泛的用途：納米機器人能夠實現靶向定時釋放藥物、同時在治療動脈粥樣硬化、抗癌、去除血塊、清潔傷口、幫助凝血、祛除寄生蟲、治療痛風、粉碎腎結石、人工授精以及激活細胞能量等方面存在應用前景，這些無疑都能夠大大改善人類的健康水平，延長壽命。

毫無疑問，在未來，生物材料還會在改善人類生活質量及健康水平上繼續發揮更多更重要的作用。

4.3 構筑未來“健康長壽社會”美好愿景

過去幾年中，受益于生物學、材料學、電子信息技術和人類遺傳學領域空前的發展，科學家開發出了一系列新材料、新器械、新設備，用以保護和改善人類健康。先進的醫療技術、醫用材料和復雜的數據分析手段，正在打破這些領域的傳統局限，將從醫院和實驗室走進人們的日常生活。未來的醫療必將比現在的醫療有革命性的進步，“健康長壽的社會”不僅是美好的愿景，更是真實存在的場景。

我們可以預見未來的生活場景，我們可以在家做自己的醫生：各類手機APP配合Fitbit這樣的可穿戴設備可以實時監控人們的總體健康；結合更專業的家用設備，如智能身體監測儀、聯網醫藥包等，可以跟蹤身體的關鍵指標；同時通過云服務及時上傳個人醫療數據并進行分析反饋；人們甚至可以在家自己檢測嚴重疾病并制定治療方案，預約醫生和手術。很多疾病在其萌芽階段即被發現并及時治療。通過體內生物傳感器或人工皮膚實時監控健康狀況，給出最優化的飲食食譜和運動計劃。同時，一旦發現嚴重疾病，需要更換器官，可隨時通過云端數據3D打印出來替代器官進行修復。

未來我們可能不再需要一個全面的診斷中心，依靠手機等移動診所，人人都可以自行獲得基礎醫療的診斷結果。儲存在云端的大數據也意味著病人可以更少地去醫院，同時能更好地與醫生交流自己的健康狀況，因為醫生可以隨時監控你的健康數據。于是正式醫療的關鍵問題變成了如何管理病人的數據：保證數據準確性，了解病人的背景情況，并有效地利用數據進行治療。

（1）精準醫療實現個性化治療

美國影星安吉麗娜·朱莉通過基因檢測發現未來罹患乳腺癌的概率達到80%，為此她接受了乳房切除手術。這則新聞讓大家對“精準醫療”（Precision Medicine）有所了解。

2004年，新英格蘭雜志發表了一篇精準醫學的標志性論文，這篇文章描述了一個癌癥患者的治療過程：用基因測序的方法找到患者基因突變的靶標，再輔以有針對性的化療藥物治療小細胞肺癌，即所謂的“精確打擊”，以代替腫瘤治療中的放療、化療、手術等地毯式轟炸手段，不僅可以提高治療效率，還能降低患者痛苦程度和經濟負擔。2015年1月20日，美國總統奧巴馬在國情咨文中宣布“精確醫學計劃”，計劃2016財年投入2.15億美元，以個性化治療引領醫學新時代。“把按基因匹配癌癥療法變得像輸血匹配血型那樣標準化，把找出正確的用藥劑量變得像測量體溫那樣簡單，總之，每次都給恰當的人在恰當的時間使用恰當的療法?！眾W巴馬的講話描述了未來精準醫療實現精確、個性化治療的情景。

要想實現對疾病的預測，人們就要深刻了解自己的遺傳和基因組學信息，因此精準醫療將遺傳和基因組的信息作為臨床治療的出發點。

中科院基因組研究所所長于軍認為，說到精準醫療就必須提到上世紀90年代初啟動的人類基因組計劃，這個耗時長達10年之久、花費10億美元、由來自全世界16個國家科學家共同完成的龐大科學項目，起因是為了攻克癌癥，而其最偉大的成果在于開啟了測序技術研究的序幕。從人類基因組計劃到腫瘤基因組計劃等多個大型基因組研究計劃，再到這次的精準醫療計劃，美國在按照既定目標一步一步向“精準醫療”邁進。

《自然》雜志刊登的一則案例為人們點亮了治療罕見病的曙光。美國一對龍鳳胎出生后就患上了遺傳性的肌無力，這種病會使人失去活動能力，著名科學家霍金患的就是這種疾病。孩子的父親是從事生物技術工作的，經檢測孩子和全體家人的基因，結果證明兩個孩子患有多巴胺分泌系統障礙，屬于基因缺陷。針對這個結論，兩個孩子補充了所需的多巴胺類藥物，現在他們已經能夠在大學里正常地學習和生活了。

精準醫療究竟會使人們在哪些方面獲益？可以確認的是，首先，通過基因測序技術可以預測未來可能會患有哪些疾病，從而更好地預防；一旦患上了某種疾病，可以進行早期診斷；診斷后用藥的靶向性也更強，病人將得到最合適的治療和藥物，并在最佳劑量和最小副作用，以及最精準用藥時間的前提下用藥。疾病的護理和愈后效果也將得到準確的評估和指導。

（2）大數據助力人類健康生活

生命科學已經不再像以前那樣簡單地在實驗室里做實驗。從基因到表型，是一個巨大的海量數據的輸入。比如，對身高基因的判斷，到底跟哪個基因有關系？現在不清楚，怎樣才能弄清楚？需要檢測一百萬人的基因數據。未來我們將擁有數億人的基因數據，我們可以很準確地把一個人的身高預測出來。這就是未來健康長壽社會的大數據的巨大的作用。

在未來，通過全面分析病人特征數據和療效數據，然后比較多種干預措施的有效性，可以找到針對特定病人的最佳治療途徑。

在未來，大數據臨床決策支持系統可以提高工作效率和診療質量，從而提醒醫生防止潛在的錯誤，如藥物不良反應。通過部署這些系統，醫療服務提供方可以降低醫療事故率和索賠數，尤其是那些臨床錯誤引起的醫療事故。

在未來，提高醫療過程數據的透明度，可以使醫療從業者、醫療機構的績效更透明，間接促進醫療服務質量的提高。

在未來，從對慢性病人的遠程監控系統收集數據，并將分析結果反饋給監控設備（查看病人是否正在遵從醫囑），從而確定今后的用藥和治療方案。

圖15 大數據醫療與每個人的關系示意圖

在未來，在病人檔案方面應用高級分析可以確定哪些人是某類疾病的易感人群。舉例說，應用高級分析可以幫助識別哪些病人有患糖尿病的高風險，使他們盡早接受預防性保健方案。

在未來，分析臨床試驗數據和病人記錄可以確定藥品更多的適應癥和發現副作用。在對臨床試驗數據和病人記錄進行分析后，可以對藥物進行重新定位，或者實現針對其他適應癥的營銷。

在未來，另一種在研發領域有前途的大數據創新，是通過對大型數據集（例如基因組數據）的分析發展個性化治療。

大數據被認為是改變行業的關鍵節點，為我們帶來了前所未有的機遇。大數據對于研究不同人群的健康特征、發現新疾病、控制全球性傳染病都有幫助。國務院在出臺的《關于促進大數據發展的行動綱要》中，認為開發應用好大數據這一基礎性戰略資源，有利于推動大眾創業、萬眾創新，改造升級傳統產業，培育經濟發展新引擎和國際競爭新優勢，強調優先推動醫療領域政府數據向社會開放。除了醫療領域，在新藥研發領域，大數據和數據分析被認為可能是提高藥物研發效率關鍵因素。

未來發展的重要方向精準醫療，其核心是把人群細分，將病人個體化的行為和數據進行精準的解讀，給出精準的解決方案，這個過程非常復雜，需要大量的醫療數據。精準醫療之所以精準，很重要的一個原因是獲取了大量的數據。對各種群體進行相關數據的采集，是分析、解讀的基礎。經過幾十年的發展，基因測序儀器發展到高通量新一代，使基因測序的成本大大降低，并能大幅提高檢測的效率和準確性，這為精準醫療提供了技術保障。

（3）移動醫療極大的改變人們的生活方式

普通患者不必到醫院排隊、掛號、候診、看病、取藥，只要端坐家中，通過穿戴設備、互聯網與在線醫生進行即時溝通，將數據傳遞給醫生。醫生作診斷、開藥，通過在線支付，配藥通過快遞直接送到患者家里。甚至于，未來手術也不一定在醫院做，而在獨立的手術中心完成。這不只是美好的愿景，“互聯網+”時代，遠程診斷、移動醫療逐漸成為現實。

圖16 移動醫療示意圖

在未來，移動讓醫療信息的獲取更便捷。有了移動技術，患者可以輕松地坐在家里，用手機拍下初診病例，上傳至網上，等待醫生回復，而不用惴惴不安地蹲守在醫院掛號大廳。

在未來，移動為改善醫患交流提供工具。有了移動技術的幫助，患者采集的病情資料不再是一句話，還可能包括初診醫院的病歷記錄，影像資料，各種血液檢查報告等。這些資料可以通過移動的傳輸快速、便捷送達就診醫生的“案頭”，當然這個案頭指的是醫生的電腦或手機。

在未來，移動讓“疾病管理”更能落實。有了移動之后，再隨著可穿戴設備熱火潮天，一時間好像數據采集已經不是問題。通過血糖儀，糖尿病患者可以非常方便地記錄血糖信息，飲食和運動情況，這些記錄還可以分享到云端。

（4）預防醫療和預測性治療改變疾病治療模式

諾貝爾醫學獎獲得者弗里德· 穆拉德博士預測，由于人類社會的生存環境不斷被各類污染所破壞，人的壽命增長正在變得緩慢，甚至會停止，而預防醫學和健康管理則是突破這種情況的諾亞方舟。預防醫學包括多層次的行動：首先是人類通過自身健康習慣主動對某些疾病的預防；第二層含義在于政府的政策干預，通過政策推動人們提高對疾病及其預防的積極性，普及預防醫學常識，能夠提高整個社會對疾病的預防水平；第三層則是人類通過對所處環境的改變，例如在綠色生態城市中選擇低碳的生活方式等。

在未來，這種基于基因測序的預測性治療或成趨勢。2011年，美國一項1463名受訪者參與的調查發現，很多人愿意做疾病的預測性檢驗，1463名受訪者中，76%的人愿意接受老年癡呆癥，乳腺癌，前列腺癌或者關節炎的假設檢驗。受訪者的答案隨疾病種類，費用和預測準確性而改變。意愿最高的測試是前列腺癌（87%），其次是乳腺癌（81%），再次是老年癡呆癥（72%）。2013年，美國影星安吉麗娜·朱莉實施了雙側乳腺切除手術根據的就是基因測序預測的結果。因為基因測序的結果顯示，她與她的母親及姨媽一樣，攜帶有BRCA1、BRCA2基因，具有較高的罹患卵巢癌和乳腺癌的風險。為規避這一風險，安吉麗娜提前進行了預測性治療，將患乳腺癌的風險從87%降到5%。

（5）未來醫療新技術逐漸走進日常生活

織出來的人造血管，薄薄的灰白色人類細胞材料盤繞在一臺機器的主軸上，被編織成一條結實的繩子。這聽起來令人毛骨悚然。不過這種由總部位于舊金山的細胞移植組織工程（Cytograft Tissue En-gineering）公司制造的材料，其靈感卻源于健康而不是驚悚：這種生物線材可以用于編織修復血管所需的補丁和血管移植的材料，病人的身體能夠在接受創面修復時欣然接受這些材料。比起其它制造生物組織替代品的方法來說，這個方法的速度更快，可能也更具成本效益。

電子生化眼恢復盲人視力。德國圖賓根大學的埃伯哈特·澤雷納（Eberhart Zrenner）將一塊芯片植入特霍的視網膜。這塊芯片替代了視網膜損壞的感光細胞（即視桿細胞和視錐細胞）。植入視網膜的芯片為特霍打開了一扇面向世界的窗戶，可以看見約1米外一張A4打印紙大小的范圍。通過這扇窗戶，特霍可以分辨出人和物體的基本外形和輪廓，尤其是在明暗反差強烈的時候。但是，植入芯片并沒有足夠的電極來產生清晰的圖像。另外，通過芯片，他眼里只有灰色的東西，感覺不到色彩，因為芯片還不能區分不同光線的波長。在接受手術后的幾天內，植入芯片還是戲劇性地改變了特霍與這個世界互動的方式。他10年來第一次能夠看見和辨認一些物體，比如餐具和水果，讀出大字體印刷的字母，向房間里的人打招呼，認出自己的親人。另外兩位大約在同一時間內接受芯片移植的患者，可以在陰暗的背景中找到明亮的物體。

圖17 編織的人造血管（圖來自Technology Review）

圖18 電子生化眼示意圖（摘自《環球科學》）

碳納米管技術讓醫療診斷進入新時代。近日，美國俄勒岡州立大學的研究人員利用碳“納米管”大大提高了生物傳感器的速度，該技術有朝一日可能讓醫生在幾分鐘內完成例行的實驗室測試，在降低成本的同時，也縮短了診斷和治療的時間。研究人員表示電子檢測血源性生物標志物為蛋白點醫療診斷（point-of-care medical diagnostics）提供相當大的可能性。理想情況下，這種電子傳感器設備將能在幾分鐘內測量多種生物標志物，并且成本也低。

先進的醫療技術正在打破技術壁壘，走進人們的日常生活，不僅在疾病治療，而且在未來的疾病預防上都將扮演更重要的角色。

5 促進生物材料發展與人類健康的政策建議

5.1 生物材料發展需要解決的重要問題

過去二三十年，雖然我國的生物材料發展成績顯著，但是整體水平和規模都和美國等發達國家差距巨大，我國的生物材料發展還任重而道遠，需要解決很多急迫的問題。

（1）我國生物材料產業中低端占據主體地位，產業規模小、技術裝備落后、規?；a企業尚未形成、缺乏市場競爭力。2010 年我國從事生物醫用材料生產的企業約2400家，年平均銷售額約120萬美元/家，年銷售額逾10億元的企業僅寥寥數家，上億元的企業僅30家左右，銷售額排名前5 位企業銷售額總和所占國內生物醫用材料總銷售額僅約10.2%。

（2）科技成果轉化能力低，產業技術創新能力不強，產品技術結構落后，技術高端產品70%以上依靠進口。我國生物材料科學與工程研究成果工程化、產業化水平低，80%～90%的成果仍待在實驗室；企業規模小、研發經費缺乏，2010 年本土企業研發經費平均僅占企業銷售收入的1.77%。

（3）高科技產品太少。中國醫療器械的總體水平與國際先進水平的差距約為15年。國內中高端醫療器械主要依靠進口，進口金額約占全部市場的40%，進口公司主要是國際知名公司。約80%的CT市場、90%的超聲波儀器市場、85%的檢驗儀器市場、90%的磁共振設備、90%的心電圖機市場、80%的中高檔監視儀市場、90%的高檔生理記錄儀市場均被外國品牌所占據。跨國企業競爭的焦點是設計理念、產品質量和售后服務，而高質量的產品正是國內大型醫院所青睞的，因此國外產品多銷往國內的大型醫院。

（4）完整的產業鏈尚未形成。我國已向全球提供60%～70%的低值醫用耗材，卻無醫用級金屬、高分子及其他高分子等專門供應商，也無通用基礎原材料的國家或行業標準。

（5）缺乏產業化接軌機制，風險投資出口狹窄，融資渠道不暢通，缺乏成果產業化及企業技術改造資金。

（6）管理部門缺乏協調機制。我國目前未能形成統一的全面規劃和管理機制，重復立項，多頭管理常有所見；政策法規不健全，產品注冊時間長，處理效率低，一些政策規定和灰色的行規不利于中資企業的發展。

5.2 生物材料及醫療器械生產企業發展新機遇

近幾年來，我國的生物材料產業發展迅速，需要量巨大，也給生物材料及醫療器械生產企業發展帶來了新的機遇。根據工信部《新材料產業“十二五”發展規劃》介紹，2015年，預計需要人工關節50萬套/年、血管支架120萬個/年，眼內人工晶體100萬個/年，醫用高分子材料、生物陶瓷、醫用金屬等材料需求將大幅增加。根據國務院《生物產業發展規劃》，加速高附加值植介入材料及制品的產業化。推動仿生醫學、再生醫學和組織工程與生物技術的融合，促進新型高生物相容性醫用材料的研制和產業化；到2015年，包括生物醫學材料產業在內的整個生物醫學工程產業年產值達到4000億元，突破一批核心技術，培育一批高端化發展的生物醫學工程制造企業。

（1）醫療器械行業的迅速發展為生物醫用材料帶來巨大的發展空間。中國科學院在2002年《高技術發展報告》中披露，1990年至1995年，世界生物醫用材料市場以每年大于20%的速度增長。2000年，全球醫療器械市場已達1650億美元，其中生物醫學材料及制品約占40%至50%，發展到2005年，全球生物材料市場已超過2300億美元。2012年，全球醫療器械市場銷售總額為3310億美元，預計到2018年可達4400億美元，復合增長率（2012-2018）為4.5%。2012年中國醫療器械行業市場規模1565億人民幣，2000-2012年復合增長率約21.86%。Frost&Sullivan預測，到2015年，中國醫療器械市場將達到537億美元。醫療器械的迅速增長，為生物醫用材料帶來巨大發展空間。

（2）我國巨大的人口基數和城鎮化、老齡化趨勢刺激生物材料特別是醫療器械需求。中國65歲以上人口占總人口比重從2002年的7.3%上升到2012年的9.4%。未來人口老齡化將進一步加劇，到2025年和2050年將分別達到12%和25%。同時消費升級，經濟持續增長，人民生活水平提高、健康意識增強，以及生活方式及疾病變化，特別是醫改政策的實施都會促進生物材料的需求。從我國人均衛生費用來看，已經從2002年的54美元/人提高到了2012年的350美元/人，翻了五倍多，并且這幾年的增速還在加快。

（3）我國目前的生物材料產業與美國等發達國家相差甚遠，發展空間巨大。從醫療器械市場規模與藥品市場規模的對比來看，2012年全球醫療器械市場規模大致為全球藥品市場規模的 47%，而我國這一比例僅為14%。從人均醫療器械費用來看，2012年我國目前醫療器械人均費用為19美元/人，而主要發達國家人均醫療器械費用大都在100美元/人以上，瑞士更是達到了驚人的450美元/人。

（4）未來進口產品替代已成為趨勢，為我國生物材料產業帶來了巨大的發展機遇。行業技術創新能力和技術層次提升，促進產業向價值鏈上游轉移。例如我國冠脈支架的國產率已從2001年的10%提高至2012年的76%，骨創傷器械65%實現國產化等。一批國際生物醫用材料前沿產品，如組織誘導性骨和軟骨、組織工程制品、植入性生物芯片、腦刺激電極、生物人工肝等幾乎與國際研發同步或領先做出了樣品，為進一步實施產業化、發展新的產業奠定了基礎。產品進口替代后，國產品價格通常低于進口品的30%～50%。因此，進口產品替代已成為趨勢。

（5）醫療器械基層市場需求強勁。我國目前有縣及縣以上醫院1.3萬家，鄉（鎮）衛生院5.2萬家，醫院病床數達300多萬張。如果全國1.3萬家縣級以上的醫院都能基本達到日本1980年醫院醫療儀器設備標準（每100張床位為人民幣80萬元），那么，我國醫療器械設備市場的增量空間超過240億元。根據新醫改的相關方案，衛生部會同國家發改委，將投資1000億元，支持建設全國約2000所縣醫院、5000所中心衛生院和2400所社區衛生服務中心，并對基層醫療衛生機構中的裝備配置開展醫療器械集中采購工作。

綜上述，雖然目前我國的生物材料產業發展比較落后，但是未來的市場需求非常大，這也為我國生物材料及醫療器械生產企業帶來了新的發展機遇。

5.3 政府決策及建議

材料工業是國民經濟的基礎產業，新材料是材料工業發展的先導，是重要的戰略性新興產業。生物材料作為關系國計民生的重要支柱性產業，近幾年一直受到國家層面的高度重視以及各類層次政策的重點扶持。加快培育和發展生物材料產業，對于引領材料工業升級換代，支撐戰略性新興產業發展，提高廣大人民生活水平，促進傳統產業轉型升級，構建國際競爭新優勢具有重要的戰略意義。

在十二五期間，國家先后出臺了一系列政策促進生物材料的發展，工信部出臺的《新材料產業“十二五”發展規劃》明確提出，我們要加強生物醫用材料研究，提高材料生物相容性和化學穩定性，大力發展高性能、低成本生物醫用高端材料和產品，推動醫療器械基礎材料升級換代?！笆濉敝卮蠊こ桃喟镝t用材料專項工程?？萍疾砍雠_的《醫療器械科技產業“十二五”專項規劃》中指出，醫療器械是國家科技進步和國民經濟現代化水平的重要標志，指明十二五期間醫療器械產業的重點產品方向、重點布局任務和政策保障措施，預期十二五期間拉動新增醫療器械產值2000億元。在國務院近期印發的《中國制造2025》里面，也明確提出，做好生物材料等戰略前沿材料提前布局和研制。加快基礎材料升級換代。發展針對重大疾病的化學藥、中藥、生物技術藥物新產品，重點包括新機制和新靶點化學藥、抗體藥物、抗體偶聯藥物、全新結構蛋白及多肽藥物、新型疫苗、臨床優勢突出的創新中藥及個性化治療藥物。提高醫療器械的創新能力和產業化水平，重點發展影像設備、醫用機器人等高性能診療設備，全降解血管支架等高值醫用耗材，可穿戴、遠程診療等移動醫療產品。實現生物3D打印、誘導多能干細胞等新技術的突破和應用。

在十二五期間，我國就將生物材料納入到新興產業的組成部分，受到高度重視，而整個生物材料產業也得到了飛速的發展。最近，習近平總書記提出的“四個全面”之一就是全面提倡小康，但全面小康是建立在健康的基礎上的，而健康事業又恰恰是目前我國面臨的一個非常重大的問題，這都需要我國的生物材料產業能夠有更大的突破和發展。據統計，目前我國重大病患者有近2.6億人，同時老齡化嚴重，60歲以上的老年人已經達2.02億，此外，全國還有大概8千萬的殘疾人，這都是我國目前面臨的一個嚴重的健康事業難題，這需要我們的政府能有更多的舉措。

（1）繼續加強國家投入?！笆晃濉逼陂g，國家投入4億元用于生物醫用材料研究?！笆濉逼陂g，該數字增至5.1億元。而另一方面，2013年，我國醫療器械銷售額達2800億美元，年增長率約為20%，其中生物醫用材料銷售額約為1200億美元，年增長率大于25%。相對任何一個產業而言，國家層面的科研投入實在太少，這也成為制約我國目前生物材料發展的重要因素。即將啟動的“十三五”計劃，國家已計劃在生物醫用材料領域投入超過10億。

（2）有序建設全面系統的行業標準，并進行產業布局。我國尚無生物醫用材料的原材料生產標準和生產企業，主要原材料仍然依靠進口，發展我國的生物材料產業，必須提前建立完整的行業生產標準，布局各類型、各層次的相關企業，完善我國生物材料產業。

（3）促進生物材料的產學研結合。目前由于基礎研究與臨床應用脫節，以及我國相關轉化機制缺失，我國生物醫用材料研究成果轉化緩慢；另外一方面大量民營企業因為核心技術欠缺、缺少競爭力等原因，被國外生物材料企業收購，產業外資化嚴重。這需要從國家層面能夠出臺政策措施引導和促進科研成果的轉化，進一步推動產業升級和轉化。

（4）推進區域新材料產業協調發展。鞏固擴大東部地區生物材料產業優勢，瞄準國際新材料產業發展方向，加大研發投入，引領產業技術創新，著力形成環渤海、長三角和珠三角三大綜合性生物材料產業集群。充分利用中部地區雄厚的原材料工業基礎，加快生物材料產業技術創新，大力發展高技術含量、高附加值的精深加工產品，不斷壯大生物材料產業規模。

（5）加強國際合作。把握全球經濟一體化帶來的機遇，針對生物材料科技創新、新業態發展與金融創新結合緊密的特點，積極探索國際合作新模式，推動優化配置全球生物技術、材料技術、人才、資本、市場資源，推動互利共贏合作發展。積極鼓勵國內企業參與國際分工合作，不斷提高競爭力和國際化發展水平。

（6）抓住精準醫療發展趨勢，結合大數據和工業3.0時代的特點，引導和扶持生物材料中新興材料和產業的發展。精準醫療是今后醫療的重要方向，自從2015年年初由奧巴馬在國情咨文里首次提出以來，得到了全世界學界、工業界的廣泛關注。精準醫療的實現，除了結合生命科學的基礎外，也需要借助數字化診療設備、高端醫學影像產品等設備輔助治療，更需要借大數據等新興手段實現對每一個個體的檢測和診斷，并通過工業3.0時代制造業的手段，對每個患者實現個性化治療，精準治療。這些領域和行業都是需要國家和政府在各個層面重點扶持和發展的。

參考文獻

[1] Ratner B D, Hoffman A S, Schoen F J, et al. Biomaterials science: an introduction to materials in medicine (Third edition)[M]. Academic press, 2013.

[2] 崔福齋，馮慶玲. 生物材料學[M]. 北京，清華大學出版社，2004.

[3] 奚廷斐. 生物醫用材料現狀和發展趨勢[C]. 中國醫療器械創新網, 2014,02,11.

[4] 《生物醫用材料深度研究報告》, 新材料在線www.xincailiao.com.

[5] 周廉. 中國生物醫用材料科學與產業現狀及發展戰略研究[M]. 化學工業出版社，2012.

[6] 李峻柏. 分子仿生[M]. 科學出版社，2013.

[7] 國家發展和改革委員會高技術產業司,中國材料研究學會. 中國新材料產業發展報告（2013）[M]. 化學工業出版社，2014.

[8] Materials Genome Initiative Strategic Plan. The National Science and Technology Council of USA[M]. 2014.

[9] Agrawal CM, Ong JL, Appleford MR, et al. Introduction to Biomaterials[M]. Cambridge University Press, 2014.

[10] Wong JY, Bronzino JD, Peterson DR. Biomaterials principles and practices[J]. CRC Press, Taylor & Fransis Group, 2013.

[11] Kim YK, Lee JK, Kim KW, et al. Advances in Biomaterials Science and Biomedical Applications[M]. Pignatello RRijeka, Croatia: InTech, 2013, 405-435.

[12] Huebsch N， Mooney DJ. Inspiration and application in the evolution of biomaterials[J]. Nature，2009, 462: 426-432.

[13] China’s pushing in tissue engineering[J]. Science，2012, 338: 900-902.

[14] Place ES, Evans ND, Stevens MM. Complexity in biomaterials for tissue engineering[J]. Nature Materials. 2009, 8: 457-470.

[15] The evolution of biomaterials[J]. Nature Materials，2009, 8: 444-445.

[16] 2014中國醫療器械行業發展藍皮書[M]. 中國醫藥物資協會，2015.

[17] 中國制造2025，國務院，2015.

[18] Ruiz-Molina D, Novio F， Roscini R. Bio- and bioinspired nanomaterials[J]. Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 2014.

[19] Tiwari A， Nordin AN. Advanced biomaterials and biodevices[J]. Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 2014.

[20] Clarke A, Pulikottil-Jacob R, Grove A, et al. Total hip replacement and surface replacement for the treatment of pain and disability resulting from end-stage arthritis of the hip (review of technology appraisal guidance 2 and 44): systematic review and economic evaluation[J]. 2015.

[21] Tobis JM, Abudayyeh I. New devices and technology in interventional cardiology[J]. Journal of cardiology, 2015, 65(1): 5-16.

[22] Jones DL， Wagers AJ. No place like home: anatomy and function of the stem cell niche[J]. Nature Reviews Molecular Cell Biology，2008, 9: 11-21.

[23] Zhao WA， Karp JM. Controlling cell fate in vivo[J]. ChemBioChem，2009, 10: 2308-2310.

[24] Teoh GZ, Klanrit P, Kasimatis M, et al. Role of nanotechnology in development of artificial organs[J]. Minerva medica, 2015, 106: 17-33.

[25] Mani G, Feldman MD, Patel D, et al. Coronary stents: a materials perspective[J]. Biomaterials, 2007, 28(9): 1689-1710.

[26] 李立, 王笑云. 血液凈化透析膜的最新進展[J]. 中國血液凈化, 2007, 6(11): 610-613.

[27] 唐克誠, 李謙, 王瑞, 等. 血液透析膜材料的研究進展[J]. 醫療設備信息, 2007, 22(8): 49-51.

[28] 惠延年, 王靜波. 人工視網膜的研究進展[J]. 眼科新進展, 2003, 23(2): 73-75.

[29] Bareket L, Waiskopf N, Rand D, et al. Semiconductor Nanorod–Carbon Nanotube Biomimetic Films for Wire-Free Photostimulation of Blind Retinas[J]. Nano letters, 2014, 14(11): 6685-6692.

[30] Rubin MA. Make precision medicine work for cancer care[J]. Nature，2015, 520 (7547): 290-291.

[31] Schork NJ. Time for one-person trials[J]. Nature，2015, 520 (7549): 609-611.

[32] Reardon S. Precision-medicine plan raises hopes[J]. Nature，2015, 517 (7536): 540-540.

[33] Zhang Y, Su HC, Lenardo MJ. Genomics is rapidly advancing precision medicine for immunological disorders[J]. Nature Immunology，2015, 16 (10): 1001-1004.

[34] 羅旭, 劉友. 醫療大數據研究現狀及其臨床應[J]. 醫學信息學雜志, 2015, 36(5): 10-14.

[35] Chaussabel D, Pulendran B. A vision and a prescription for big data-enabled medicine[J]. Nature Immunology，2015, 16 (5): 435-439.

[36] Chute CG, Ullman-Cullere M, WoodGM, et al. Some experiences and opportunities for big data in translational research[J]. Genetics in Medicine，2013, 15 (10): 802-809.

[37] Steinberg D, Horwitz G, Zohar D. Building a business model in digital medicine[J]. Nat. Biotechnol，2015, 33 (9): 910-920.

[38] Steinhubl SR, Muse ED, Topol EJ. The emerging field of mobile health[J]. Science Translational Medicine，2015,7(283)，283.

[39] Lang T. Advancing Global Health Research Through Digital Technology and Sharing Data[J]. Science，2011, 331 (6018): 714-717.

[40] 新材料產業“十二五”發展規劃, 工業和信息化部, 2012.

[41] 促進生物產業加快發展的若干政策, 國務院辦公廳, 2009.

[42] 生物產業發展“十一五”規劃, 國家發展與改革委員會, 2007.

[43] 醫療器械科技產業“十二五”專項規劃, 科技部, 2011.

注：在本報告的編寫中出參考上述書目外，還參考了多種國內外的本專業或綜合性報刊以及因特網上的資料，在此恕不一一列舉。

DOI：10.3969/j.issn.2095-6649.2015.12.002