貝伐株單抗聯合化療在HER2陰性進展期乳腺癌治療中的療效和安全性分析

李惠平 邵彬 梁旭 宋國紅 王晶 嚴穎 劉笑然 尤渺寧 康京京 李征

北京大學腫瘤醫院暨北京市腫瘤防治研究所乳腺腫瘤內科/惡性腫瘤發病機制及轉化研究教育部重點實驗室，北京100142

貝伐株單抗聯合化療在HER2陰性進展期乳腺癌治療中的療效和安全性分析

李惠平#邵彬 梁旭 宋國紅 王晶 嚴穎 劉笑然 尤渺寧 康京京 李征

北京大學腫瘤醫院暨北京市腫瘤防治研究所乳腺腫瘤內科/惡性腫瘤發病機制及轉化研究教育部重點實驗室，北京100142

目的觀察貝伐珠單抗（BV）聯合化療治療HER2陰性進展期乳腺癌的療效和安全性。方法回顧性分析接受貝伐株單抗治療的15例進展期乳腺癌患者的臨床資料，按照實體腫瘤療效評價標準（RECIST 1.1）和美國國立癌癥研究所不良反應事件通用術語標準評價療效和不良反應，每2個月評估療效，主要觀察終點是無進展生存期（progression free survival，PFS），每個周期評價不良反應。結果15例患者的中位PFS為4個月；治療10個周期以上的患者為4例，6個周期以上者3例，其余8例均不足4個周期；15例患者均可評價療效，5例（33.33%）PR中4例伴胸壁轉移；5例SD（33.33%），5例PD（33.33%）；主要不良反應為高血壓4例、少量鼻出血3例、蛋白尿2例、貧血2例、血小板減少2例，經對癥治療后均好轉，4例停藥。結論貝伐珠單抗聯合化療作為二線及以上方案治療進展期乳腺癌仍有一定療效，對于伴胸壁轉移的患者療效尤其顯著，不良反應可耐受。

貝伐珠單抗；聯合化療；進展期乳腺癌；療效；不良反應

Oncol prog，2015,13（6）

進展期乳腺癌的治療一直是乳腺癌治療領域的難題，存在治療的有效率偏低和治療耐藥等問題。目前臨床多采用綜合治療方案對進展期乳腺癌患者進行治療，治療措施包括化療、內分泌治療和靶向治療。而對于HER2陰性的乳腺癌患者，目前尚缺乏有效的靶向治療藥物，貝伐珠單抗的出現為臨床治療HER2陰性或三陰性乳腺癌提供了新的選擇。經歐盟批準貝伐珠單抗可應用于乳腺癌[1]，歐洲藥品管理局人用醫療產品委員會目前批準的適應證包括：①貝伐珠單抗聯合紫杉醇一線治療轉移性乳腺癌；②不適合紫杉醇類和蒽環類藥物治療的轉移性乳腺癌，可考慮給予貝伐珠單抗聯合卡培他濱一線治療[2-5]。本文總結了15例乳腺癌患者的臨床資料，回顧性分析了貝伐珠單抗聯合化療的療效和安全性，希望為國內同行應用該藥物提供一些臨床經驗，以為患者提升生存機會。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2012年10月至2015年7月在北京大學腫瘤醫院乳腺腫瘤內科接受貝伐珠單抗治療的15例進展期乳腺癌患者的臨床資料。入組患者首次診斷時的中位年齡為49（30～72）歲，均經病理證實，浸潤性導管癌12例，浸潤性小葉癌2例，肉瘤1例；均為HER2陰性，三陰性的占46.67%（7/15）；3例為初治的晚期乳腺癌患者，乳腺及胸壁巨大腫物如足球大小，腋下淋巴結轉移，胸壁腫物表面出血多，每日50～100 m l，局部腫脹，充血，潰爛，合并感染。12例為術后轉移患者（影像學檢查顯示均有可評估病灶），11例患者轉移部位經穿刺病理證實。貝伐珠單抗治療時患者均屬晚期，60%（9/15）有三個部位以上的轉移，其中肝轉移占40%（6/15），胸壁轉移66.67%（10/ 15）；胸壁轉移的患者均局部明顯腫脹，部分潰爛，充血，皮膚觸之硬。美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）的體力狀態評分為0～2分。在接受貝伐珠單抗治療前，患者均接受過化療和內分泌治療，其中60%接受了二線以上的治療。藥物包括紫衫類，蒽環類，鉑類等，激素受體陽性者接受了內分泌治療；均為晚期難治性患者（表1）。

1.3 貝伐珠單抗的治療方案

表1 15例患者的基線臨床特征[n（%）]

貝伐株單抗的用藥方案為每天7.5mg/kg，14天（11例）或21天（4例）為一個周期；聯合化療藥物為紫杉醇類8例，卡培他濱3例，其他4例。

1.4 療效觀察

患者治療前均有基線影像學檢查資料，并每2個月接受一次影像學評估。按照實體腫瘤療效評價標準（RECIST 1.1版）進行評價：完全緩解（complete response，CR）為所有目標病灶消失，至少維持4周；部分緩解（partial response，PR）為基線病灶長徑總和縮小≥30%，至少維持4周；疾病進展（progressive disease，PD）為基線病灶長徑總和至少增加≥20%或出現新病灶；疾病穩定（stable disease，SD）為基線病灶長徑總和縮小未達PR或增加未達PD?？陀^緩解率（objective response rate，ORR）=CR+PR；疾病控制率（disease control rate，DCR）=CR+PR+SD；不良反應按美國國立癌癥研究所不良反應事件通用術語標準（NCI-CTCAE 4.0版）判定。

1.5 統計學方法

應用SPSS 15.0統計軟件對所有數據行統計學分析。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，并計算中位PFS和中位總生存期（overall survival，OS）。

2 結果

2.1 療效評價

15例患者的PFS為4.3個月（2～24.4個月，95%置信區間：2.68～5.91）。治療10個周期以上的患者為4例，其中1例治療時間長達24.4個月，至2015年7月該患者仍在繼續治療；6個周期以上的患者為3例，其余8例均不足4個周期。15例患者均可評價療效，5例（33.33%）PR中4例伴胸壁轉移，5例（33.33%）SD，5例（33.33%）PD；本組患者的ORR為33.33%，DCR為60%，自診斷后中位OS為82個月（8～159個月）。本組患者診斷時多已處于晚期，淋巴結陽性者占66.67%（表1），復發早中位無病生存期（disease free survival，DFS）僅14個月（0～204個月）。至2015年7月使用貝伐珠單抗后最長隨訪時間為33個月，有7例患者仍存活，總生存率為46.67%。（圖1）

2.2 療效分析

因本研究的病例數有限，在有效病例中（5例PR的患者，有4例胸壁轉移），病灶僅限于乳腺和胸壁的患者獲得了更高的緩解率（4/5）（圖2），有效的患者經2個周期治療后，即觀察到胸壁腫物迅速縮小，出血減少，直至停止，3～4個周期后潰瘍面愈合（這些患者還采用銀離子換藥）；3例胸壁巨大腫物的患者，腫物幾乎消失，類似手術切除（圖3、4）。貝伐珠單抗作為2～4線治療者有5例，即1線治療失敗后，更換化療藥物，聯合貝伐珠單抗治療，仍然獲得3例PR，1例SD，1例PD的效果；3例PR的患者均有胸壁廣泛轉移。1例貝伐珠單抗聯合紫衫醇類藥物1線治療獲得長達7個月的PR后進展，將化療藥物換為鉑類繼續聯合貝伐珠單抗治療，獲得5個月的PR，之后再次出現進展，將化療藥物換為希羅達仍聯合貝伐珠單抗，并加局部放療，又獲得12.4個月的PR，至2015年7月仍在繼續貝伐珠單抗治療（圖4）。

2.3 不良反應

不良反應主要為高血壓4例，少量鼻出血3例，蛋白尿2例，貧血2例，血小板降低2例，均經對癥治療好轉，4例因經濟負擔過重而停藥。

3 討論

血管生成是腫瘤生長和轉移的關鍵。腫瘤細胞分泌大量血管內皮生長因子（vascular endothelial grow th factor，VEGF），促使供應腫瘤的血管生成，擁有血供的腫瘤迅速生長并可發生侵襲轉移，VEGF與受體結合，刺激內皮細胞的生長，是血管形成的關鍵因子。貝伐株單抗是重組、人源化單克隆抗VEGF抗體，通過抑制VEGF，從而抑制血管生成，抑制作用會產生3個效應：①腫瘤血管退化（切斷腫瘤細胞營養供給）；②抑制新生和再生血管的生長（持續抑制殘存和新生腫瘤細胞）；③存活血管的正常化（使血漿滲漏下降，組織間壓下降，藥物遞送增加）。血管依賴性理論的發展促成了抗血管生成和抗細胞增殖治療并重的策略。

三陰性乳腺癌患者的VEGF水平較高[6]。所以應用貝伐株單抗治療三陰性乳腺癌的研究較多。2007年公布的一項Ⅲ期臨床研究結果表明，與紫杉醇單藥相比，紫杉醇聯合貝伐株單抗可使男性乳腺癌患者PFS延長一倍（11.8個月vs 5.9個月，ORR：36.9%vs 21.2%）[2]。E2100研究[7]顯示，對于女性轉移性乳腺癌患者，紫杉醇加貝伐珠單抗與紫杉醇單藥相比，其PFS亦顯著延長（11.3個月vs 5.8個月）。ATHENA研究分析了一線應用貝伐株單抗聯合化療的患者，中位治療周期6.2（0～29.7）個月，而單獨化療組為4.2（0～29.5）個月[8]。在RIBBON-1臨床研究中，貝伐珠單抗與卡培他濱、紫杉醇類、蒽環類為基礎的化療方案聯合一線治療HER2陰性的乳腺癌患者，其PFS為8.6個月，明顯高于安慰劑聯合化療組（5.7個月）[9]。而貝伐珠單抗聯合常用的化療方案二線治療三陰性乳腺癌患者的研究（RIBBON-2）中，貝伐珠單抗聯合化療組的PFS為7.2個月[10]。M iller等[11]的研究顯示既往接受過蒽環類和紫杉醇類治療的轉移性乳腺癌患者（如果其HER2陽性，則須是曲妥珠單抗治療失敗的患者）采用貝伐珠單抗聯合卡培他濱治療，其PFS僅為4.9個月（單用卡培他濱組為4.2個月）。所以對于既往接受過多線治療的患者，聯合貝伐珠單抗治療的療效有限。

本組患者應用貝伐珠單抗均為二線及以上治療，并且大部分患者伴多處轉移，處于晚期，所以中位PFS僅為4.3個月，但對于有胸壁轉移的患者（10/15）療效較為顯著，其中4例達CR（CR患者共5例）；有文獻報道貝伐珠單抗聯合化療可提高三陰性乳腺癌患者的獲益[12]。本組病例中三陰性乳腺癌占46.67%（7/15），另外，三陰性乳腺癌目前沒有更好的靶向治療，除了BRCA1/2突變的患者外。本組其他非三陰性患者均接受了多線的化療和內分泌治療。Ham ilton對5個隨機的臨床研究AVF2119g、E2100、AVADO、RIBBON-1、RIBBON-2的分析結果顯示，患者對貝伐珠單抗的相關不良反應均可耐受[13]，但對其最常見的不良反應——高血壓和蛋白尿，需要謹慎處理。本研究中出現高血壓、蛋白尿和鼻出血的患者，通過延長給藥時間和對癥治療其癥狀均得到緩解。另外，研究觀察到有1例胸壁轉移的患者在停止貝伐珠單抗治療后腫物出現較快增長，而其他患者停用貝伐珠單抗后無此現象。M iles等[14]對5個隨機、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究的回顧性分析（4205例）顯示，包括乳腺癌、結腸癌、腎癌和胰腺癌，沒有貝伐珠單抗停藥后疾病迅速進展的證據。該分析發現從貝伐珠單抗停藥至疾病進展或死亡的平均時間是4個月（95%CI,3.4～4.6個月），而安慰劑組為3.0個月（95%CI,2.6～3.8個月)，因此，停藥致疾病進展速度增快和病死率增高的說法沒有根據。

貝伐珠單抗聯合化療作為二線及以上方案治療進展期乳腺癌仍有一定療效，且及早應用效果更好；本研究的結果提示貝伐珠單抗對于伴胸壁轉移的患者，療效更為顯著，不良反應可耐受。

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Efficacy and safety of bevacizumab combined w ith chemotherapy in HER2 negativeadvanced breastcancer

LIHui-ping#SHAO Bin LIANG Xu SONGGuo-hong WANG Jing YAN Ying LIU Xiao-ran YOUM iao-ning KANG Jing-jing LIZheng
Departmentof BreastMedicalOncology,Key laboratory of Carcinogenesisand TranslationalResearch(M inistry of Education), Peking University,Cancer Hospital&Institute.,Beijing100142,China

Objective To observe the efficacy and safety of bevacizumab(BV)in combination w ith chemotherapy in the treatment for HER2 negative advanced breast cancer(ABC).MethodThe clinical data of 15 patients w ith advanced disease who were treated w ith BV were retrospectively analyzed;the response rate and adverse reactionswere evaluated as per RECIST 1.1 and NCICTCAE,respectively,and a bimonthly evaluation was conducted for efficacy, w ith the primary endpoints being PFS;and adverse events were recorded in each cycle.ResultFor the 15 patients, themedian PFS was 4 months;there were 4 cases that had more than 10 cycles of BV treatment,another 3 cases had more than 6 cycles,while the remaining 8 cases had less than 4 cycles of treatment.All patients were evaluable for efficacy,in which there were 5 cases(33.33%)of PR(including 4 cases of chest wall metastasis),5 cases of SD (33.33%),and 5 cases of PD(33.33%);The most common adverse events was hypertension in 4,m inor epistaxis in 3,proteinuria in 2,anemia in 2,and thrombocytopenia in 2,and were recovered after symptomatic treatment,and there were 4 patients discontinued the treatment.ConclusionAs a second line(and above)regimen,bevacizumabcombined w ith chemotherapy was effective and well tolerated,especially in patients w ith chestwallmetastasis.

bevacizumab;combined therapy,advanced breast cancer,efficacy;adverse reactions

R737.9

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.06.10

#通信作者（corresponding author），e-mail：huipingli2012@hotmail.com

2015-09-21）