不同劑量紫杉醇聯(lián)合奧沙利鉑治療Ⅰb～Ⅱb期宮頸癌療效對(duì)比

孫 紅，薛會(huì)茹 ，田慧然 ，劉素芳，趙永琴

(1.中國(guó)人民解放軍第252醫(yī)院，河北 保定 071000;2.河北省安國(guó)市醫(yī)院，河北 保定 071200;3.河北省蠡縣醫(yī)院，河北 保定 071400)

宮頸癌的新輔助化療(NACT)是指在宮頸癌根治術(shù)或放射治療(簡(jiǎn)稱(chēng)放療)前進(jìn)行的化學(xué)治療(簡(jiǎn)稱(chēng)化療)。對(duì)Ⅰb～Ⅱb期患者而言，NACT能有效縮小瘤體體積，殺滅微轉(zhuǎn)移病灶，減輕手術(shù)負(fù)荷或發(fā)揮放療增敏作用。目前，NACT中紫杉類(lèi)藥物聯(lián)合鉑類(lèi)藥物是國(guó)際公認(rèn)的高效宮頸癌化療方案[1]。紫杉醇注射液(TAX)說(shuō)藥品明書(shū)中對(duì)初治卵巢癌、初治或繼發(fā)性肺癌、結(jié)節(jié)陽(yáng)性乳腺癌(或轉(zhuǎn)移性乳腺癌)的推薦劑量分別為 135，175，175 mg/m2，但對(duì)宮頸癌尚無(wú)統(tǒng)一推薦用藥劑量。有研究表明[2]，135 mg/m2TAX聯(lián)合60 mg/m2順鉑(DDP)3周期化療方案與60 mg/m2TAX聯(lián)合60 mg/m2DDP 3周期方案新輔助化療治療Ⅰb～Ⅱa宮頸癌近期總體有效率與3年生存率相當(dāng)，但前者白細(xì)胞減少發(fā)生率明顯高于后者。為進(jìn)一步驗(yàn)證低劑量TAX聯(lián)合鉑類(lèi)藥物化療方案對(duì)局限性晚期宮頸癌患者療效，筆者采用135 mg/m2與90 mg/m2兩種TAX方案聯(lián)合第3代鉑類(lèi)藥物奧沙利鉑(L－OHP)用于Ⅰb～Ⅱb期宮頸癌的術(shù)前化療，并觀察術(shù)后2年復(fù)發(fā)率，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取醫(yī)院2009年至2010年10月收治的擇期手術(shù)宮頸癌患者80例。入選標(biāo)準(zhǔn):宮頸病理檢查確診;國(guó)際婦科聯(lián)盟(FIGO)臨床分期Ⅰb～Ⅱb期;外生性腫瘤、瘤體最大直徑不小于4 cm;卡氏生活質(zhì)量評(píng)分(KPS評(píng)分)70分以上。排除標(biāo)準(zhǔn):既往接受放療、化療;伴遠(yuǎn)處癌轉(zhuǎn)移病灶、心肝腎功能不全;血液系統(tǒng)疾病;對(duì)研究藥物過(guò)敏。研究納入患者80例，年齡42～65歲，平均(20.2±7.5)歲;鱗癌33例，腺癌30例，腺鱗癌17例;高分化20例，中分化46例，低分化14例;FIGO分期Ⅰb期16例，Ⅱa期45例，Ⅱb期19例。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表均分為A組和B組，各40例。兩組患者年齡、病理分型、臨床分期等比較，無(wú)顯著性差異(P＞0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者基本特征比較

1.2 方法

患者術(shù)前化療選擇貴要靜脈或肘正中靜脈行PICC置管全身靜脈化療。A組方案:TAX(梅恩制藥企業(yè)有限公司，注冊(cè)證號(hào)H20090175，規(guī)格為每支 30 mg)135 mg/m2，經(jīng) 0.9%氯化鈉注射液500 mL稀釋后3 h靜脈滴注，第1天;L－OHP(深圳海王藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20031048，規(guī)格為每支50 mg)130 mg/m2經(jīng)5%葡萄糖注射液500 mL稀釋后靜脈滴注，第2天。B組方案:TAX 90 mg/m2經(jīng)0.9%氯化鈉注射液500 mL稀釋后3 h靜脈滴注，第1天;L－OHP 130 mg/m2經(jīng)5%葡萄糖注射液500 mL稀釋后靜脈滴注，第2天。兩組均以2周為1個(gè)化療周期，連續(xù)3個(gè)周期。輸注TAX前1 d開(kāi)始予口服地塞米松處理，每日2次，每次10 mg，連續(xù)3 d;輸注TAX前30 min肌肉注射苯海拉明50 mg、靜脈注射西米替丁300 mg。化療期間給予充分水化并利尿處理，出現(xiàn)出現(xiàn)Ⅲ度以上胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝損害等不良反應(yīng)對(duì)癥處理。化療周期結(jié)束2周后視病情擇期行宮頸癌根治術(shù)并盆腔淋巴結(jié)清掃，術(shù)后據(jù)組織病理學(xué)結(jié)果決定是否給予化療。

1.3 評(píng)定指標(biāo)

近期療效評(píng)價(jià)[3]:術(shù)前化療結(jié)束2周后，復(fù)查MRI，參照實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)判定化療效果。完全緩解(CR)為靶病灶與病理淋巴結(jié)消失;部分緩解(PR)為靶病灶體積縮小50%及以上;穩(wěn)定(SD)為靶病灶體積縮小不足50%或增大不足25%;疾病進(jìn)展(PD)為靶病灶體積增大超過(guò)25%。前兩者合計(jì)為總有效，前三者合計(jì)為臨床獲益。

化療毒副反應(yīng):參照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所NCI－CTCAE 3.0版標(biāo)準(zhǔn)記錄藥物毒副反應(yīng)。毒副反應(yīng)級(jí)別分為0度(無(wú))、Ⅰ度(輕度反應(yīng))、Ⅱ度(中度可耐受)、Ⅲ度(重度不可耐受)、Ⅳ度(威脅患者生命)。

復(fù)發(fā)率:術(shù)后隨訪24個(gè)月，術(shù)后MRI檢查確認(rèn)盆腔及周?chē)馨徒Y(jié)、鄰近臟器出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移定義為復(fù)發(fā)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)處理采用SPSS 19.0軟件，KPS評(píng)分用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，組間比較采用 t檢驗(yàn);毒副反應(yīng)構(gòu)成比、復(fù)發(fā)率等定性數(shù)據(jù)用 χ2檢驗(yàn)或fisher精確概率法，療效比較采用Mann－Whitney U秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

化療結(jié)束2周后，患者食欲改善，復(fù)查MRI盆腔腫塊不同程度縮小，A 組、B 組 KPS評(píng)分分別增至(81.5±5.2)分和(80.6±5.7)分，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.738，P=0.463)。A 組總有效率略高于B組，兩組總體有效率、臨床獲益率及臨床療效構(gòu)成無(wú)明顯差異(P ＞0.05)。見(jiàn)表 2。

表2 兩組患者化療后近期療效比較[例(%)，n=40]

2.2 藥物毒副反應(yīng)

B組均為Ⅰ～Ⅱ度毒副反應(yīng)，無(wú)Ⅲ度、Ⅳ度病例;A組有4例出現(xiàn)Ⅲ度胃腸道反應(yīng)或骨髓抑制，無(wú)Ⅳ度病例。A組胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制發(fā)生率高于B組，其中中性粒細(xì)胞發(fā)生率比例明顯高于B組(P ＜0.05)。見(jiàn)表 3。

表3 兩組患者化療期間藥物毒性反應(yīng)類(lèi)型及發(fā)生率比較[例(%)]

2.3 手術(shù)與術(shù)后復(fù)發(fā)率

術(shù)前化療結(jié)束后2周，除PD患者改行盆腔照射并后裝腔內(nèi)放療治療，均行廣泛子宮切除術(shù)并進(jìn)行盆腔淋巴結(jié)清掃，術(shù)中患者宮旁變軟有彈性，膀胱易推離。A組術(shù)中發(fā)現(xiàn)宮旁浸潤(rùn)、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移各1例;B組宮旁浸潤(rùn)、陰道切緣浸潤(rùn)、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移各1例。兩組患者均順利切除病灶，陰道切緣距離病灶1 cm以上。

術(shù)后隨訪2年，A組丟失6例，B組丟失5例;可隨訪患者中無(wú)死亡病例;A組宮旁復(fù)發(fā)1例，B組陰道殘端復(fù)發(fā)1例，兩組復(fù)發(fā)率(3.10% 比 3.00%)無(wú)明顯差異(fisher，P=1.000)。

3 討論

早期宮頸癌行廣泛性全子宮切除并盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后療效可靠，但對(duì)于直徑不小于4 cm或有宮旁浸潤(rùn)的局部宮頸癌，直接手術(shù)難度較大，增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生幾率，且易復(fù)發(fā)[4]，而若行放療則會(huì)因瘤體過(guò)大而影響放療效果，且放療對(duì)患者卵巢產(chǎn)生不良影響[5]。在手術(shù)之前實(shí)施2～3個(gè)周期的輔助化療，可縮小瘤體體積、殺滅微轉(zhuǎn)移灶，提高手術(shù)切除的完整性或?yàn)闊o(wú)法實(shí)施手術(shù)患者創(chuàng)造手術(shù)機(jī)會(huì)，減少術(shù)后復(fù)發(fā)，術(shù)前化療聯(lián)合宮頸癌根治術(shù)治療宮頸癌在無(wú)瘤生存時(shí)間和總生存時(shí)間已優(yōu)于傳統(tǒng)同步放化療組[6]。以鉑類(lèi)藥為基礎(chǔ)的化療方案物聯(lián)合紫杉類(lèi)藥物是臨床廣為使用的宮頸癌化療方案[7]，臨床強(qiáng)調(diào)理想化療方案既能有效控制腫瘤進(jìn)展，又能減少藥物毒副反應(yīng)，且不降低患者生存質(zhì)量，但化療藥物的使用劑量與使用周期在上述方面存在爭(zhēng)議[8]。

L－OHP的抗腫瘤作用機(jī)制主要是通過(guò)鉑原子與癌細(xì)胞靶點(diǎn)DNA鏈上的堿基鉑化加合結(jié)合，改變其正常復(fù)制模板功能，阻斷DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄[9]。L－OHP與DNA的結(jié)合率比DDP快10倍，胃腸道反應(yīng)和腎毒性均低于DDP[10]。DDP化療后宮頸癌復(fù)發(fā)病例使用L－OHP有效率仍可達(dá)47%[11]。TAX是從紅豆杉科紅豆屬植物中提取、分離而得的一種抗腫瘤藥物，屬細(xì)胞周期特異性藥物，主要作用于微管，與微管蛋白亞基 N－末端第31位氨基酸特異性結(jié)合，使微管過(guò)穩(wěn)定化，使腫瘤細(xì)胞有絲分裂時(shí)不能形成紡錘體，影響細(xì)胞分裂，將增殖期的腫瘤細(xì)胞阻滯在G和M期，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。目前TAX是非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌等腫瘤的化療藥物之一，主要藥物毒性是骨髓抑制和過(guò)敏性反應(yīng)，其中過(guò)敏性反應(yīng)嚴(yán)重者可快速發(fā)展為過(guò)敏性休克[12]。

考慮到TAX的不良反應(yīng)，國(guó)內(nèi)外專(zhuān)家也在考慮是否能在確保控制腫瘤進(jìn)展的前提下減少腫瘤藥物使用劑量。鐘亞娟等[2]、王麗娟等[8]分別報(bào)道，TAX 60 mg/m2聯(lián)合順鉑(DDP)60 mg/m23周期術(shù)前化療方案與TAX 135 mg/m2聯(lián)合順鉑(DDP)60 mg/m2方案對(duì)Ⅰb～Ⅱa期乳腺癌患者近期總體有效率(80.0%比83.3% ，84.3% 比 76.9%)相當(dāng)，但前者白細(xì)胞減少發(fā)生率(13.3% 比 36.7% ，13.7% 比 32.7%)均明顯降低。鐘亞娟等[2]報(bào)道兩種方案根治術(shù)后3年生存率(93.3%比96.7%)相當(dāng)。筆者采用TAX 90 mg/m2聯(lián)合化療毒性反應(yīng)更小的L－OHP作為局部晚期宮頸癌術(shù)前化療方案，并與高劑量TAX 135 mg/m2聯(lián)合LOHP方案的療效進(jìn)行比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，化療結(jié)束2周后，兩組KPS評(píng)分、總有效率、臨床獲益率均相近，說(shuō)明二者近期療效相當(dāng)。同時(shí)，新輔助化療后能否進(jìn)行手術(shù)及術(shù)后預(yù)后是評(píng)估化療效果的重要指標(biāo)[13]，兩組患者接受根治術(shù)患者比例與術(shù)后可隨訪者2年內(nèi)復(fù)發(fā)比例均接近，據(jù)此可推斷二者術(shù)后療效相當(dāng);此外，低劑量TAX組較高劑量組胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制發(fā)生率大幅下降，其中白細(xì)胞下降比例差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明低劑量TAX聯(lián)合L－OHP較高劑量組藥物毒性反應(yīng)發(fā)生率降低，提高了患者耐受性。

綜上所述，TAX 90 mg/m2聯(lián)合L－OHP 130 mg/m2方案用于Ⅰb～Ⅱb期宮頸癌術(shù)前化療，與TAX 135 mg/m2聯(lián)合L－OHP 130 mg/m2方案相比，近期療效與根治術(shù)后2年復(fù)發(fā)率相當(dāng)，毒副反應(yīng)尤其是骨髓抑制發(fā)生率明顯下降。但本研究屬單中心、小樣本研究，僅進(jìn)行了術(shù)后2年隨訪觀察，至于低劑量TAX聯(lián)合L－OHP化療方案的確切遠(yuǎn)期療效有待深入隨訪觀察，以便進(jìn)一步優(yōu)化化療方案。

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