《國家基本藥物目錄》(2012版)新增抗血栓藥物應用分析

馮勝民，張幸國

浙江大學醫學院附屬第一醫院藥學部，浙江 杭州 310003

我國2009版《國家基本藥物目錄》主要適用于基層醫療衛生機構，新版《國家基本藥物目錄》(2012版)已由中華人民共和國衛生部公布，于2013年5月1日起施行，是各級醫療衛生機構配備使用藥品的依據，與2009版相比，2012版新增了213個中、西藥品，其中抗血栓藥新增了氯吡格雷、低分子肝素和尿激酶。本文根據2011-2013年杭州地區藥品消耗相關數據，對新增抗血栓藥進行統計分析，為臨床合理應用提供依據。

1 資料和方法

1.1 資料 本文原始數據由上海市食品藥品監督管理局科技情報研究所《長江流域醫藥經濟信息網》提供。數據系杭州地區26家醫院2011-2013年藥品信息，其中三級醫院17家，二級醫院9家，內容包括藥品種類、藥品名稱、數量、金額、生產廠家等，利用Excel 軟件，按金額排序對藥品類別、品種、生產廠家進行統計分析。

1.2 方法 采用金額分析法、數據匯總法。

2 結果

將《國家基本藥物目錄》(2012版)新增抗血栓藥物的購藥金額和增長率進行統計，詳見表1；國產、合資和進口產品的分列數據，詳見表2。

3 分析與討論

目前，臨床治療血栓栓塞性疾病主要有三類藥物：抗血小板聚集藥、抗血凝藥和溶栓藥。

3.1 抗血小板聚集藥 血液循環中的血小板除了主要參與止血功能外，還有許多其它的重要作用。日益增多的證據表明：血小板在動脈硬化的發病、血栓形成過程中均起重要作用，因而抗血小板藥物的臨床目前多應用于心血管系統疾病方面。大量循證醫學證據顯示了抗血小板治療對血栓栓塞性疾病一級和二級預防的益處。 正常血液循環中血小板并不黏附在血管內皮上，而當血管壁損傷時，血小板黏附在異?；驌p傷的內皮表面后，血小板互相聚集，并釋放出二磷酸腺苷(ADP)，使更多的血小板發生更致密的聚集，形成牢固而不能解聚的團塊(血栓)。由此可見，在動脈血栓的形成過程中，血小板聚集是起始步驟或觸發步驟，因此，抗血小板治療是心血管領域最常用的治療策略。用于急性冠脈綜合征(ACS)和經皮冠狀動脈介入治療(PCI)已成臨床常規，另外對無法應用華法林抗凝治療的心房顫動者，抗血小板治療可以安全替代。目前常規應用的抗血小板藥物是阿司匹林和氯吡格雷。氯吡格雷是《國家基本藥物目錄》(2012版)新增加藥物，選擇性地抑制ADP與血小板受體的結合及抑制ADP介導的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復合物的活化，從而抑制血小板的聚集，也可抑制非ADP引起的血小板聚集。對血小板ADP受體的作用是不可逆的。近幾年國外一系列大型臨床試驗已經證實了氯吡格雷在抗血小板治療方面超越阿司匹林的療效和安全性。多個用藥數據庫顯示：氯吡格雷在2012年《衛生部醫院管理合作項目》的數據單品種金額排序中居第6位；在《全國醫藥經濟信息網》數據顯示：北京、廣東第1位，上海第2位；2010年全球TOP20藥品排名第2位，本文的研究數據顯示：氯吡格雷在杭州地區入網醫院的用量逐年增長，3年增長率分別為12.68% 和19.85%。由表2可知：國產藥的增長率明顯高于進品藥，但進口藥的權重是國產藥的7.5倍、6倍和4.3倍。研究發現ACS及PCI后應用國產氯吡格雷與進口氯吡格雷具有同樣良好的抗血小板作用和安全性[1]，上述臨床應用數據可能是支持氯吡格雷進入《國家基本藥物目錄》(2012版)的依據。但抗血小板藥物是一把雙刃劍，在抗血小板聚集的同時可導致出血，據Serebruany. V等[2]文獻顯示，長期服用抗血小板藥物與56.5%～60.7%的出血事件有關，最常見的是消化道出血。所以，臨床上氯吡格雷與質子泵抑制劑(PPIs)通常聯合應用。因氯吡格雷在體內發揮作用需經過P450酶系轉化為有抗血小板聚集作用的活性產物2-氧氯吡格雷，因此，體內P450酶系的活性強弱直接影響到氯吡格雷的藥代動力學及藥效動力學。CYP2C19是氯吡格雷的代謝過程中的關鍵酶之一。因此，如果該酶性質發生改變，就不可避免地對氯吡格雷的抗血小板效果產生影響。PPIs的代謝過程也是由細胞色素P450同工酶參與的，主要有CYP2C19及CYP3A4。奧美拉唑是目前研究得最多的PPIs，其代謝途徑主要是通過CYP2C19羥化生成5-羥基奧美拉唑，并經CYP3A硫化氧化作用生成奧美拉唑砜[3]。氯吡格雷與質子泵抑制劑合用時，都需經過CYP2C19代謝，就降低了氯吡格雷的藥物代謝，導致活性代謝產物減少，抗血小板能力下降，這與臨床療效密切相關，特別是最近發表的許多臨床研究都表明，PPIs會影響氯吡格雷的藥效動力學及臨床療效。另外，Simont等研究表明在服用氯吡格雷的急性心肌梗死患者中CYP2C19等位基因突變患者較野生型的患者發生心血管事件的概率更大，且這個差異在PCI后的病人中更加明顯。根據目前發表的臨床試驗結果，可以明確PPIs會降低氯吡格雷的抗血小板活性，從而增加心血管事件的概率，而CYP2C19基因多態性對PPIs及氯吡格雷的聯合用藥也產生較大影響，弱代謝型患者聯合用藥發生心血管事件的概率更高。但不同的PPIs之間存在代謝途徑和對同工酶親和力的差異。研究發現PPIs比較中，泮托拉唑對P450同工酶的親和力和抑制作用最小，藥物之間相互作用最少，埃索美拉唑其次，而親和力和抑制作用最強的是奧美拉唑和蘭索拉唑。因此，氯吡格雷與PPIs合用時，選用泮托拉唑比較適合。

表1 新增抗血栓藥物的購藥金額和增長率 單位：萬元(RMB)Tab1 Annual to tal Pu rchase sum and g row th rate o f added an tith rom botic d rugs

表2 國產、合資和進口的購藥金額和增長率 單位：萬元(RMB)Tab2 Sum and g row th rate o f state-ow ned enterp rise and foreign investm en t and join t ven tures

氯吡格雷是經臨床循證醫學證實的可常規運用的有效的抗血小板聚集的藥物，入選《國家基本藥物目錄》理由充分。但氯吡格雷的不良反應除了消化道出血以外，還有中性粒細胞減少、肝功能損害、腹痛、食欲減退、胃炎、便秘、皮疹等，可能會影響其長期服用。綜上所述，臨床醫生在抗血小板治療時，不僅要考慮藥物特性和個體差異，還應權衡藥物療效和安全性，從而制定最合理的治療方案，最大限度地讓患者受益。

3.2 抗血凝藥

2009版《國家基本藥物目錄》中的抗血凝藥有肝素和華法令，2012版新增了低分子肝素。低分子肝素由肝素經酶學或化學方法解聚而成，其分子量是非均勻性的，由于其分子鏈較短，抗Xa活性強而持久，對凝血酶抵制作用較弱，對血小板的功能影響較小，因而在抗血栓的同時發生出血的危險性較小。根據分子量、鏈末端結構和化合物結合的鹽類不同，杭州地區市場上使用的主要有那曲肝素鈣、依諾肝素鈉和達肝素鈉，它們的特點主要體現在抗Xa活性、生物利用度和半衰期等。杭州地區的消耗量逐年增長，增幅趨緩(詳見表1)，但不同的制劑的臨床應用趨勢有一定差異。

3.2.1 那曲肝素鈣 平均分子量3600～5000，抗Xa/Ⅱa活性比值為4:1，皮下注射生物利用度接近100%，tmax為3h，t1/2為3.5h。臨床主要用于預防和治療血栓栓塞性疾病和血液透析時預防凝血。增長率為86.8%和12.8%，臨床用量主要是進口產品，國產制劑只占6%。

3.2.2 達肝素鈉 平均分子量5000，抗Xa/Ⅱa活性比值為2.2:1，皮下注射生物利用度接近90%，2～4h起效， t1/2為3～4h；靜脈注射3m in起效，t1/2為2h。臨床用于治療深靜脈血栓，預防術后深靜脈血栓的形成，不穩定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死，血液透析和血液過濾期間預防凝血等。臨床使用的有商品名為法安明的進口產品，用量每年下降，增長率分別是-44.9%和-21.4%；而商品名為吉派林的國產藥的用量波動較大，增長率為-40.6%和30.6%。

3.2.3 依諾肝素鈉 平均分子量3500～5000，抗Xa/Ⅱa活性比值為4:1，皮下注射生物利用度接近100%，tmax為3～5h，臨床主要用于預防和治療血栓栓塞性疾病，血液透析時預防凝血，不穩定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死。杭州地區使用的是商品名為克賽的制劑，每年的消耗金額為100萬左右，用量相對穩定。

數據表明：杭州地區入網醫院臨床使用低分子肝素的產品以進口產品為主，國產藥的市場份額較小，但增長幅度國產藥大于進口藥(詳見表2)，可能與國產藥基數較小有關。

3.3 溶栓藥 2009版《國家基本藥物目錄》沒收載溶栓藥，2012版入選了尿激酶。尿激酶是第一代溶栓藥，是一種特殊的蛋白水解酶，主要由腎小球上皮細胞合成和分泌，可從尿液中提取獲得，無抗原性；目前多采用基因重組技術生產。尿激酶直接作用于血塊表面的纖溶酶原，使纖溶酶原分子中的精氨酸560-纈氨酸561間的肽鍵斷裂，形成纖溶酶，發揮溶栓作用。本品t1/2為20m in，能迅速溶解新鮮血栓，作用短暫。可用于治療血栓栓塞性疾病，如深靜脈血栓形成、周圍動脈血栓、急性肺栓塞、血管外科手術后的血栓形成等。杭州地區臨床所用的均為國產制劑，而且每年用量銳減(詳見表2)。常用的溶栓藥按其作用方式分兩類：一類是非選擇性纖溶劑，如第一代的尿激酶、鏈激酶，無論對血栓部位或循環中的纖溶系統均有作用，因此，劑量較大時可出現周身出血的不良反應，這可能是尿激酶近年用量減少的主要原因。另一類是選擇性纖溶劑，如第二代的重組組織型纖維蛋白溶酶原激活劑，如阿替普酶(rt-PA)、沙蘆普酶(rscu-PA)，這些藥物選擇性地作用于血栓部位，激活血栓部位結合的纖溶酶原，起到溶栓作用，而不發生明顯的全身纖溶狀態，更加安全、有效。

近10多年來，血栓栓塞疾病的防治取得良好發展，阿司匹林與氯吡格雷聯合用藥優于華法林的理想結果，為冠狀動脈內支架置入的血栓防治提供了令人信服的證據。低分子肝素在心血管血栓栓塞防治的幾乎所有領域積累了優于普通肝素的證據。美國胸科醫師協會(ACCP)發布的溶栓和抗栓治療指南是目前國際上最權威的血栓栓塞性疾病治療指南之一，ACCP7的公布，標志著抗凝治療已進入低分子肝素時代，同時啟動了低分子肝素后的新藥研發階段，臨床上長期被忽視的靜脈血栓栓塞，包括深靜脈血栓和肺血栓栓塞開始被重視。新版《國家基本藥物目錄》增添抗血栓藥是有循證依據的，符合疾病譜治療需求。并且，作者建議將來《國家基本藥物目錄》更新時增加第二代的重組組織型纖維蛋白溶酶原激活劑，更加適應臨床治療的客觀需要。

[1] 朱永鋒, 李繼福, 李貴雙, 等.國產和進口氯吡格雷對不穩定性心絞痛患者血小板功能的影響[J]. 中國老年心腦血管病雜志, 2004, 6(6): 377-379.

[2] Serebruany V, Rao SV, Silva MA, et al. Correlation of inhibition of platelet aggregation after clopidogrel with post discharge bleeding events: assessment by different bleeding classifications[J]. Eur Heart J. 2010 Jan, 31(2): 227-235.

[3] Malfertheiner P, Mgraud F, Omorain C, et al. Current concepts in the management ofHelicobacter pylori infection-TheMastricht 2-2000 C onsensus Report[J]. A liment Pharm acol Ther, 2002, 16(2): 167-180.