對如何解決我國藥品注冊申請大量積壓問題的探討

謝沐風

上海市食品藥品檢驗所，上海 201203

7月28日，國務院辦公廳發出《關于對全國第二次大督查發現問題進行整改的通知》，要求有關地區和部門認真糾正，嚴肅整改，限期處理解決好存在的問題。國家食品藥品監督管理局成為被點名的9個國家部門之一，重點問題在于藥品審評審批積壓。該問題已成為本行業的一塊心病、甚至是一座大山，多年來各方呼吁都難有成效，連國外大型制藥企業也是叫苦不迭，國內企業更是怨聲載道、心灰意冷。據保守估計：約有2000～3000千億的研發資金轉變成了一摞一摞資料在遙遙無期地排隊、無人知曉何時會有結果。

量變引起質變、矛盾終于激化。去年年底國家食品藥品監督管理總局(CFDA)與藥品審評中心(CDE)開始有所行動，尤今年2月初，新局長畢井泉同志上任后更是屢有重大舉措出臺，讓業內同仁終于盼來希望與曙光。但筆者深感：這些舉措依然未能切中要害、一針見血。憑借從業17年經驗和曾在日本國家藥品檢驗所學習心得撰寫此文，希冀能為該問題的徹底解決拋磚引玉、建言獻策。

1 對已采取舉措的點評

從2014年底到2015年7月底，CFDA和CDE采取了以下一些措施：

(1) 大量招聘審評員、增加了約60位[1]。筆者認為早該這樣做。積壓問題在三年前就已十分嚴重，每年“兩會”制藥行業代表均有該類提案，可國家局卻無任何實質性舉措、一拖再拖[2-4]。

(2) 借調外省人員幫忙審評[5,6]。筆者認為是個辦法，但解決不了根本問題，屬于“隔靴搔癢”之舉，且非長久之計；同時，借調人員的專業水平也值得商榷，不乏有“趕鴨子上架”之嫌。

(3) 計劃購買“第三方服務”[7]。筆者認為在我國，該作法不現實。暫不論“第三方服務”的專業水準，光是“打擦邊球”、甚至“暗度陳倉”的行徑很快便會成為業內又一潛規則，因為國人在這方面的智慧絕對是無窮的。究其因為：藥品審評是一個極其專業的工作，審評員需具備扎實的專業基礎知識和豐富的一線工作經驗才能勝任，僅有高學歷是遠遠不夠的。同時，由于審評結果帶來的經濟利益極其巨大，使得這項工作具有了極其復雜的特殊性與風險性，故必須采取“中央集權制”。

(4) 建立《立卷審查標準》.筆者認為這是個好辦法。但令人深感遺憾、甚至不解的是：該標準卻是內部標準、保密、不對外公開(但出臺不久、網上就已“滿天飛”[8])，即“對申報來的資料用這把尺子衡量與評價”。筆者認為應該將此標準張榜公示、明確告知企業應該達到這些要求后再來申報，以充分發揮“該標準延緩申報時間、減少申報數量”的作用。

(5) 5月27日 CFDA發布《藥品、醫療器械產品注冊收費標準和實施細則》，大幅提高申報費用[9]。筆者猜測CFDA此舉是想通過提高費用門檻，迫使那些財力不雄厚的研發單位減少申報數量。但本人認為作用十分有限，相反會無端增加企業負擔，應該讓企業將這筆資金投入到研發，將產品做好。此舉類似GM P認證，CFDA本意也是借此來減少企業數量、達到優勝劣汰，但結果卻幾無變化。相反，藥企花費巨資進行了多年，藥品質量的本質性提升卻并不顯著，從走出國門進入國際高端市場依然鳳毛麟角、寥寥無幾的現象便可窺見一斑。做個形象比喻：廚房再干凈、再豪華，與饅頭的質量何干？

(6) 7月22日CFDA頒布《關于開展藥物臨床試驗數據自查核查工作的公告》(2015年第117號)[10]。筆者認為此舉十分有必要、且起到震懾作用，對臨床試驗數據的粉飾甚至造假早已是業內多年來的“潛規則”，從各種臨床試驗很少聽說有失敗的便可知其中問題的嚴重性。進入臨床后，部分藥物成為“安全無效、吃了白吃、用了白用”的產品，戕害民眾，騙取錢財，并最終使得醫生對國產藥信心不足[11,12]。

(7) 7月31日CFDA發布《關于征求加快解決藥品注冊申請積壓問題的若干政策意見的公告》(2015年第140號)[13]，筆者認為其中透露出很多積極信號與正能量，至于這些措施能發揮作用幾何，還需拭目以待。

2 日本經驗與啟示

先打個比方：某效益極佳的單位向社會公開招聘，應聘者肯定趨之若鶩。若該單位張貼出的招聘廣告有兩種：第一種：男性、年齡(僅此兩項)；第二種：男性、年齡、政治面貌、學歷、工作經歷、外語水平等等。如上兩種情形，應聘者的數量必將迥然不同，單位人事部門與領導的面試工作量也就天壤之別了。

筆者于2003年到2004年在日本國家藥品檢驗所藥品部學習期間，其時該部僅10人，需應對全國1600家企業申報來的創新藥和仿制藥審評，他們是通過公示出“各劑型的關鍵性指標要求”從而做到對大量的申請應付自如、游刃有余的，即制訂出每一劑型的關鍵性評價指標與申報要求后張榜公示，研發單位達到要求后方可申報。以對口服固體制劑的要求為例，具體方法如下：

(1) 連續3批、每批至少10萬片。3批代表工藝與產品的穩定性；10萬片代表工業藥劑學，而該學科正是本行業的高科技所在。如小于該規模，請來信與該部協商，確定被允許后再行研發，以免徒勞。

(2) 在有針對性的溶出度試驗條件下，批批樣品的多條溶出曲線均需與原研制劑一致。該針對性的溶出度試驗條件，是該部專家針對大量已上市原研制劑多條溶出曲線剖析結果，總結歸納、演繹推理所得，其中既包含了體內外相關性，又包含了針對處方篩選和工藝開發的區分力，因為這些專家同時審閱了大量原研制劑申報材料，找到了規律。具體操作流程與測定方法均登載于《日本仿制藥生物等效性試驗指導原則》，其中溶出度試驗占據了約2/3篇幅，足見該實驗的重要性。歸國后，本人再結合工作中的大量案例，撰寫完成《具有區分力的溶出曲線》一文[14]。日本甚至做了一件更為有意義的事情：由國家來測得原研制劑多條特征溶出曲線，隨后公布出來，研發時與市場抽驗時遵循使用。如此，可極大節省研發單位工作量和資金投入、加快了研發進程，同時也避免了剖析結果的五花八門、仿制制劑開發途徑的千奇百怪。筆者回國后受我國藥審中心委托將日本已完成工作全部翻譯后登載于其官網[15]。在此、筆者建議：我國藥監部門應盡快成立“國家隊”，測定并建立起《原研制劑多條特征溶出曲線數據庫》(以及《原研制劑雜質譜數據庫》)。

(3) 藥檢所復核多條溶出曲線。該要求在日本僅是抽查，因該國幾無造假。但針對我國現狀卻很有必要：目前藥檢所僅被要求復核“三個一：一個介質、一個時間點、一個限度”，無需復核多條溶出曲線，導致申報材料很多都是“報喜不報憂”，所以CDE應考慮委托省級藥檢所幫助復核、以加強監管。

(4) 生物等效性試驗(BE試驗)樣品至少是申報時的生產規模或更大。受試者不能僅開展年輕男性的體內生物利用度檢測，還應根據不同藥物的特性，酌情擴大年齡和性別。尤當申報企業提出“我公司仿制制劑雖然體外溶出行為與原研制劑不一致，但有把握體內生物利用度一致，不愿再完善制劑開發”時，日本規定如圖所示。

(5) 大生產如在BE試驗樣品生產規模的10倍以內，可依靠體外溶出曲線對比來“確保大生產樣品的質量與BE實驗時的樣品質量一致”，或是與原研制劑做比較，多條溶出曲線也應一致。

(6) 日本國家和地方藥檢所對上市藥品進行質量抽查時、僅檢測“多條溶出曲線(按照上述建立的《原研制劑多條溶出曲線數據庫》)”。該條規定猶如“緊箍咒”，迫使生產企業深入研發和控制好制劑的各個要素(原料藥、輔料、設備、人員、工藝等)，才能確保批批樣品的多條溶出曲線不變化，以此來確保批批樣品的臨床有效性和質量均一性。

(7) 公示出“各品種的關鍵性指標要求”。啟動某品種審評后，在審閱最初的3～5家申報材料后，CDE應即刻在網站上公布出該品種的具體技術要求與核心要素，隨后“排隊當中達不到上述要求的請主動撤審”和“尚未申報、正在研發的單位可有的放矢地進行研究”。

總之，唯有通過一針見血、切中要害的技術要求與門檻設置才能迫使企業進行深入研發，達到要求后方可來申報，從而起到延緩申報時間、減少申報數量的效果。

3 小結

筆者認為，出現大量積壓的核心問題是：我國CDE多年來公布出的很多指導原則與技術要求都較為含糊曖昧、混沌不清，導致許多研發單位都覺得“花費不多便能跨過CDE設定的技術門檻”，所以蜂擁而至。

反觀發達國家：一個“10萬片要求”就可使多少不具備大生產設備的研發機構望洋興嘆、就可使多少財力不足的研發機構折戟沉沙，而這一要求又可極大地夯實好整個行業的制劑基礎，因為對于那些制劑含金量高的品種(如難溶性藥物、腸溶制劑、緩控釋制劑、p H值依賴性制劑、治療窗狹窄藥物制劑等)，要做到各介質中的溶出行為均與原研制劑一致是要付出相當大的代價與鉆研工作的。

4 展望與期待

我國CDE內的審評官員應盡快提升自我專業水準，要深諳藥物研發的核心要素與流程，因為“只有高水準的教練員/裁判員才會產生高水準的運動員”，否則“運動員的水平提升就是天方夜譚、癡人說夢”。

[1] 藥審中心完成2014年度公開招聘聘用制審評員第一輪考試[EB/OL].http://www.cde.org.cn/new spic.do?m ethod=view&id=313389

[2] 任武賢.加快藥品審評審批速度.光明日報, 2013-3-18.

[3] 審評人員嚴重不足審評效率低影響新藥研發速度[EB/O L].[2015-07-27].http://ppa.xjtu.edu.cn/new show.asp?id=15411.

[4] 加快藥品審評速度再成“兩會”熱點[EB/OL].[2015-07-19].http://www.bioon.com/industry/m dnew s/592337.shtm l.

[5] 吳湞副局長親臨藥審中心慰問江蘇浙江掛職工作團隊[EB/OL].[2015-03-13]. h ttp://w w w.cd e.o rg.cn/n ew sp ic.do?m ethod=view&id=313422

[6] 藥審中心組織省局掛職工作團隊開展黨組織活動[EB/OL].[2015-07-27]. h ttp://w w w.cd e.o rg.cn/n ew sp ic.do?m ethod=view&id=313453

[7] 2015年全國醫療器械監督管理工作會議在京召開[EB/OL].[ 2015-01-26].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0050/113101.htm l.

[8] 立卷審查操作方法和結論判定標準. [2015-01-05].[DB/OL].h ttp://xd rug.dxy.cn/bbs/top ic/29884983.

[9] 國家食品藥品監督管理總局關于發布藥品、醫療器械產品注冊收費標準的公告(2015年第53號)[EB/OL].[2015-05-27].h ttp://www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/120201.h tm l.

[10] 家食品藥品監督管理總局關于開展藥物臨床試驗數據自查核查工作的公告(2015年第117號)[EB/OL].[ 2015-07-22].http://www.cfda.gov.cn/WS01/CL0087/124800.h tm l.

[11] 消政府定價, 市場會怎樣選擇: 醫生眼中的國產仿制藥來源.[EB/OL].[2015-05-06].h ttp://w x.sh en ch uan g.com/article/2015-05-06/956844.h tm l

[12] 國產藥品質量差在哪兒？[EB/OL].[2015-07-28]. h ttp://www.cnhealthcare.com/article/20150226/con ten t-470573.h tm l

[13] 家食品藥品監督管理總局關于征求加快解決藥品注冊申請積壓問題的若干政策意見的公告(2015年第140號)[EB/OL].[2015-7-31]. h ttp://www.cfda.gov.cn/WS01/CL0050/125660.h tm l.

[14] 風. 具有區分力的溶出曲線. 中國醫藥工業雜志, 2014, 45(7), 687-689.

[15] 日本藥品體外溶出試驗信息庫[EB/OL].[2011-01-28]. h ttp://www.cde.org.cn/new s.do?m ethod=view InfoCommon&id=312014.