α-糖苷酶抑制劑用于2型糖尿病患者的中國證據

北京中日友好醫院內分泌科 蘇杰英 張金蘋

張金蘋 北京中日友好醫院內分泌科副主任醫師。現任中華醫學會糖尿病學分會血糖監測學組委員，中華醫學會北京糖尿病學分會青年委員。主攻方向為糖尿病、甲狀腺疾病、骨質疏松及代謝性骨病，特別是進行甲狀腺結節細針穿刺診斷及病理讀片。發表論著10余篇；在臨床工作期間發表疑難病例討論多篇。參與了十二五、市科委及國際合作等多項科研工作。

糖尿病是全球廣泛關注的公共健康問題，我國的患者人數也呈快速增長，成為糖尿病第一大國。目前我國成人糖尿病和糖尿病前期患病率分別為9.7%和15.5%，患者人數已分別達9200萬和1.48億[1]。糖尿病的主要危害是其慢性并發癥，特別是心血管疾病的風險顯著增加。因此，減少糖尿病發生、延緩糖尿病發展進程、防治心血管疾病，就成為控制糖尿病的重點問題。在口服降糖藥中，α-糖苷酶抑制劑以其獨特的作用機制，在防治糖尿病及控制心血管疾病風險等方面均有一定作用，在我國應用多年來也獲得了豐富的臨床證據，在此做一簡要介紹。

α-糖苷酶抑制劑在我國的應用

α-糖苷酶抑制劑在我國應用已有20年，在2型糖尿病防治指南中的地位不斷提高，已成為指南推薦的2型糖尿病一線用藥之一，臨床應用也日趨廣泛。最新研究[2]對IM S數據庫進行分析，其中的中國數據來自于810家綜合醫院和208家專科醫院，每家醫院至少100張床的用藥情況，從其中抽取約15%樣本用以進行統計，結果顯示，2002～2012年的10年間，α-糖苷酶抑制劑在中國醫院應用的市場份額逐年增加，從10.5%增長至27.35%，而二甲雙胍的市場份額穩定于33.22%～45.41%。α-糖苷酶抑制劑在我國應用越來越廣泛，不僅由于其適合我國患者飲食結構的作用機制，也與不斷豐富的臨床研究結果證實其多方面的有效性相關。

α-糖苷酶抑制劑的作用機制和分類

α-糖苷酶抑制劑的主要機制是在小腸上段通過可逆性地抑制腸系膜刷狀緣的α-糖苷酶，延緩α-糖苷酶將多糖(如淀粉、寡糖等)分解為單糖(主要為葡萄糖)，使葡萄糖的吸收減緩。這種抑制作用是可逆的，葡萄糖的吸收并未被阻斷而是推遲，能夠使餐后的高血糖下降，下餐前也不易出現低血糖，相當于“分餐”的作用。α-糖苷酶抑制劑也能使2型糖尿病患者餐后過高的胰島素水平下降，甚至在一定程度上改善胰島素敏感性[3]。此外，α-糖苷酶抑制劑能推進大量未消化的碳水化合物抵達低位小腸，該部位富含產生胰高糖素樣肽-1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)的L細胞，因而能夠刺激GLP-1分泌持續增加，刺激胰島素釋放，進而降低血糖濃度。我國一項研究給予24例初診斷2型糖尿病患者阿卡波糖單藥治療24周，治療前后測定空腹GLP-1水平從(4.92±0.94)pmol/L增至(5.46±1.28)pmol/L，餐后2hGLP-1水平從(5.23±1.26)pmol/L增至(6.26±1.64)pmol/L，這種GLP-1水平的變化可能有助于進一步控制血糖[4]。上述作用機制使α-糖苷酶抑制劑能夠有效控制餐后血糖，長期應用可改善糖化血紅蛋白(Hemoglobin A1c，HbA1c)。為達到對α-糖苷酶的充分抑制，應在開始進餐時服用或吃第一口飯時嚼碎藥物服用，且膳食中須含有一定比例的碳水化合物。

目前，臨床常用的α-糖苷酶抑制劑有：①阿卡波糖：于1990年由德國拜耳制藥公司開發上市，1995年在中國上市。它是一種假性四糖，可競爭性抑制葡萄糖淀粉酶、蔗糖酶、麥芽糖酶、糊精酶，從而延緩糖類物質分解為葡萄糖，經由腸黏膜吸收減慢；起始劑量是每次50mg，可加量至100mg。②伏格列波糖：由日本武田制藥公司開發，1994年在日本上市，1999年在中國上市。它是一種選擇性雙糖酶抑制劑，主要抑制麥芽糖酶和蔗糖酶，在碳水化合物消化的最后一步，使雙糖分解為單糖的過程受阻。它具有活性高，用藥劑量小，對α-糖苷酶選擇性較高等特點；起始劑量每次0.2mg，可加量至0.3mg。③米格列醇：是拜耳公司研發的第三代α-糖苷酶抑制劑，1997年上市，但未在我國上市。它是一種假單聚糖，作用廣泛，對各種α-葡萄糖苷酶均有強烈抑制作用，對麥芽糖酶和蔗糖酶的抑制作用強于阿卡波糖，對淀粉酶無抑制作用。

α-糖苷酶抑制劑用于2型糖尿病患者的中國證據

α-糖苷酶抑制劑中阿卡波糖在我國上市最早，應用最為廣泛，我國進行的相關臨床研究和循證醫學證據也最為充分。將阿卡波糖作為主要研究用藥的臨床研究貫穿糖尿病前期至2型糖尿病的整個病程，在糖尿病的發生發展的各階段均顯示了積極的治療作用。

1. α-糖苷酶抑制劑用于預防糖尿病

糖耐量減低(impaired glucose tolerance，IGT)是糖尿病前期狀態。大慶研究[5]隨訪20年結果顯示，未經干預的IGT者平均每年糖尿病的發生率為11%，20年累積發生風險為93%，因此IGT的干預治療是減少糖尿病發生的主要措施。干預治療最簡便的是生活方式干預，但不易長期堅持，應用藥物干預更為可靠。我國的前瞻性研究[6]將321例IGT者分為對照組、飲食加運動組、阿卡波糖(每次50mg，每日3次)組和二甲雙胍組(每次0.25g，每日3次)。隨訪3年后，各組每年糖尿病發病率分別為對照組11.6%、飲食加運動組8.2%、阿卡波糖組2.0%、二甲雙胍組4.1%，顯示了阿卡波糖較二甲雙胍和生活方式干預降低中國人糖尿病發生風險更為顯著。此后進行的阿卡波糖(拜唐蘋)中國IGT適應證注冊研究[7]中，中國IGT患者采用阿卡波糖50mg每日3次治療16周后，可以明顯降低餐后血糖、甘油三酯水平，并使體重下降，一定程度上減少IGT向糖尿病轉化。阿卡波糖上市后的監測研究[8]中，觀察2550名2型糖尿病和IGT者平均13.9個月，結果2型糖尿病患者HbA1c下降1.4%；IGT者血糖也有明顯下降，HbA1c下降達0.9%。針對我國患者的臨床研究充分顯示出阿卡波糖控制IGT發展、延緩糖尿病進程、預防糖尿病的重要作用。

2. α-糖苷酶抑制劑單藥治療

單獨應用α-糖苷酶抑制劑可使H b Alc下降0.5%～1.4%[9]。α-糖苷酶抑制劑獨特的作用機制決定了其作用效果與飲食中的碳水化合物含量相關。東西方飲食結構差異明顯，應用α-糖苷酶抑制劑的降糖效果也有所不同。一項對46篇文獻的薈萃分析[10]結果顯示，去除安慰劑效應后，應用阿卡波糖的東方飲食糖尿病患者HbA1c下降的絕對值為1.26%，而西方飲食患者HbA1c下降僅0.62%，可見阿卡波糖在東方的高碳水化合物飲食結構能發揮更好的降糖作用，極為適合我國的2型糖尿病患者。

阿卡波糖單藥治療的最經典的RCT研究當屬楊文英教授等[11]開展的中國新診斷2型糖尿病初始治療方案的探討研究，簡稱MARCH研究。這是為期48周的隨機、開放標簽、非劣效研究，共入選我國11個中心的784例初診斷2型糖尿病患者，隨機給予阿卡波糖300mg/d或二甲雙胍1500mg/d。治療24周后如果血糖未達到控制目標，則加用其他治療至48周。24周末阿卡波糖組和二甲雙胍組HbA1c下降分別為1.17%和1.19%；48周結束時兩組HbA1c下降分別為1.11%和1.12%。對HbA1c＜7%、7%～8%和＞8%三個亞組分析顯示，三組患者療效無差別，體現了整體的非劣效性。標準餐結果也顯示，24周及48周時阿卡波糖治療組對胰島素分泌改善更為明顯。進一步分析MARCH研究[12]數據，將所有患者按照體質指數(body mess index，BM I)分為正常體重組(BM I＜24kg/m2)、超重組(BM I 24～28kg/m2)和肥胖組(BM I≥28kg/m2)。結果顯示，不同體重組應用阿卡波糖和二甲雙胍治療后HbA1c降幅和HbA1c≤6.5%的比例無明顯差別，并且各組腰圍、臀圍、體重、BM I均有明顯下降。MARCH研究是首項阿卡波糖與二甲雙胍頭對頭比較治療中國新診斷2型糖尿病患者的大型研究，證實了對于初診斷2型糖尿病患者應用阿卡波糖或二甲雙胍作為起始治療能獲得相似的降糖效果，臨床工作中可以根據患者情況制定個體化治療方案。

還有多項阿卡波糖與其他口服降糖藥進行比較的研究。潘長玉教授等[13]進行的隨機、雙盲、多中心研究比較了661例2型糖尿病患者使用阿卡波糖每次100mg、每日3次或維格列汀每次50mg、每日2次單藥治療24周的有效性和耐受性。結果顯示，二者空腹血糖及HbA1c下降幅度相當，而阿卡波糖組較維格列汀組有更好的體重獲益。另外一項研究[14]中，來自于中國4家醫院的103例2型糖尿病患者，應用阿卡波糖50mg每日3次或那格列奈120mg每日3次，共2周。該研究應用持續動態血糖監測(continuous glucose monitoring system，CGMS)計算兩組餐后血糖曲線下面積、血糖峰值均明顯下降，并且評估血糖波動的各項指標均明顯改善，顯示了二者對于血糖穩定性的作用。另一項為期4周應用阿卡波糖和那格列奈的研究[15]也顯示了二者有效的降糖降糖作用。還有多項其他臨床研究均顯示阿卡波糖單藥治療能夠有效控制餐后血糖，減少血糖波動。

3. α-糖苷酶抑制劑與其他降糖藥聯合治療

α-糖苷酶抑制劑作用機制獨特，能夠與其他任何種類口服降糖藥或胰島素聯合應用，進一步控制血糖。臺灣學者給予二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者隨機加用阿卡波糖50mg每日3次或優降糖2.5mg每日3次，兩種聯合降糖方案均使HbA1c明顯下降，但阿卡波糖組平均血糖漂移幅度較小、體重和甘油三酯均降低[16]。單用磺脲類藥物血糖控制不佳的2型糖尿病患者加用阿卡波糖，也具有更好地控制血糖效果。初診斷2型糖尿病患者，HbA1c介于7%～9.8%之間，隨機應用格列吡嗪控釋片單藥治療或聯合應用阿卡波糖。治療8周后，應用CGMS評價血糖波動參數，結果顯示，單藥治療和聯合治療均使血糖及穩態模型評估的胰島素抵抗明顯下降，而聯合治療組平均血糖、平均血糖漂移幅度、日間血糖變異較單藥治療明顯下降[17]，提示聯合應用阿卡波糖可使磺脲類藥物的治療更加優化，減少血糖波動。不僅阿卡波糖有此作用，來自臺灣的研究[18]顯示，在單用磺脲類降糖藥血糖控制不佳的患者應用米格列醇，能夠使HbA1c下降0.85%±0.12%，且不增加低血糖風險。

阿卡波糖同樣可與胰島素聯合應用。胰島素治療最常見的不良反應為低血糖，特別是預混胰島素可能造成血糖波動，與阿卡波糖聯合應用能夠減少低血糖的發生風險。應用每日2次預混胰島素的86例患者，加用阿卡波糖50mg每日2次持續2周，以CGMS評估患者的血糖譜，結果顯示聯合治療后血糖漂移比單用胰島素明顯下降，低血糖發生率也由24%降至2%[19]，由此可見，在預混胰島素基礎上加用阿卡波糖，有助于改善血糖變異度并顯著減少低血糖風險。另一項研究[20]顯示，阿卡波糖還能夠改變胰島素的用藥時間。該研究將血糖控制不佳的老年2型糖尿病患者分為三組，每組20例。A組精蛋白生物合成人胰島素70/30每日2次餐前30m in皮下注射加阿卡波糖50mg每日1次，B組應用同樣胰島素加阿卡波糖50mg每日3次，C組同樣胰島素但在餐前皮下注射加阿卡波糖50mg每日3次。結果顯示，B組和C組胰島素用量明顯少于A組，而持續血糖監測和自我血糖監測均提示，B組和C組較A組血糖變異度明顯改善，且B組和C組間無明顯差異，三組低血糖的發生率均低。該研究提示加用阿卡波糖使胰島素的傳統應用時間可以進行調整，使胰島素的應用更為方便，而不影響血糖控制效果。

阿卡波糖與其他口服降糖藥聯合應用，相比單藥治療能夠帶來更好的降糖效果，不增加藥物不良反應；與胰島素聯合治療可以使血糖平穩下降，減少胰島素用量，避免血糖波動，降低低血糖發生率，甚至使胰島素的用藥時間更為靈活。

4. α-糖苷酶抑制劑的心血管保護作用

糖尿病是冠心病的等危癥，心臟疾病患者中高血糖也非常普遍。2006年，中國心臟調查[21]通過對7個城市52家醫院3513例心血管疾病患者進行血糖篩查，結果發現糖尿病和糖尿病前期分別占患者總數達52.9%和24.0%，也就是超過3/4的患者存在血糖異常，并且中國冠心病患者負荷后高血糖的比例更高。大慶研究[22]對IGT者隨訪23年的結果顯示，生活方式干預組累積心血管疾病死亡率達11.9%，而對照組為19.6%；全因死亡率生活方式干預組為28.1%，而對照組為38.4%。因此，對IGT的干預不僅能降低糖尿病的發生率，還能降低心血管疾病死亡率及全因死亡率，具有持久的代謝獲益。著名的STOP-NIDDM研究[23]結果顯示，阿卡波糖能使IGT人群心肌梗死風險降低91%，任一心血管事件風險降低49%，新發高血壓風險降低34%。目前正在進行的阿卡波糖心血管評估(ACE)研究[24]是隨機、雙盲、多中心、安慰劑對照研究，主要目的是評估心血管疾病合并糖耐量異常的患者，接受阿卡波糖或者安慰劑治療，新發心血管事件及新發糖尿病情況，該研究是對心血管疾病預防和血糖管理策略的探討，結果非常值得期待。

阿卡波糖還能夠改善2型糖尿病患者其他心血管疾病危險因素。頸動脈內膜中層厚度(carotid intimamedia thickness，CIMT)可作為預測心血管事件的替代終點，CIM T每增加0.1mm，心肌梗死風險增加10%～15%，卒中風險增加13%～18%[25]。我國學者進行的薈萃分析結果表明，α-糖苷酶抑制劑可延緩2型糖尿病患者CIMT進展達0.08mm/年[26]。此外，其他多項研究中阿卡波糖也具有降低血壓、調節血脂，改善血管內皮功能等作用，從多個方面發揮心血管保護作用。

綜上所述，α-糖苷酶抑制劑以其適合我國飲食結構的獨特作用機制得到廣泛應用，獲得了大量關于有效控制血糖、延緩糖尿病發生發展以及心血管方面顯著獲益的臨床證據。也有更多研究也在不斷拓寬α-糖苷酶抑制劑的應用范圍，如關注α-糖苷酶抑制劑對GLP-1及其他腸道激素、腸道菌群、多種代謝指標的改善等方面的作用，以及藥物經濟學等數據。我們也期待更加充分有力的循證醫學研究不斷豐富中國證據。

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