歸脾湯加減聯(lián)合鐵劑治療早產(chǎn)兒貧血的臨床研究*

韓 曉，張 曉，韓光璽，施春燕，董 勤△

（1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)，浙江 杭州310053；2.浙江蕭山醫(yī)院，浙江 杭州311121）

早產(chǎn)兒貧血（Anemia of prematurity）是指胎齡小于37 周的新生兒出生后1 年內(nèi)發(fā)生的貧血，長(zhǎng)期不能糾正的貧血可導(dǎo)致患兒生長(zhǎng)發(fā)育落后、代謝性紊亂和嚴(yán)重感染，嚴(yán)重者還可并發(fā)肺、視網(wǎng)膜和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不良[1-3]，是影響早產(chǎn)兒生長(zhǎng)發(fā)育及遠(yuǎn)期生存質(zhì)量的重要因素[4]。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，心脾兩虛型早產(chǎn)兒貧血多見(jiàn)于中度貧血[5]，主要表現(xiàn)為面色萎黃或蒼白、心悸氣短、夜寐不安、呼吸暫停、吸吮力弱、呼吸急促、消化不良、體重增長(zhǎng)不滿(mǎn)意等。歸脾湯為補(bǔ)益劑，具有補(bǔ)脾養(yǎng)心、益氣生血的功效，同時(shí)，早產(chǎn)兒出生時(shí)可染色鐵即比足月產(chǎn)兒少，到第8 周時(shí)骨髓內(nèi)已不能見(jiàn)到含鐵血黃素，故早產(chǎn)兒易早期發(fā)生缺鐵，進(jìn)而誘發(fā)貧血[6]。因此，本研究根據(jù)心脾兩虛型早產(chǎn)兒貧血的病因病機(jī)，采用歸脾湯加減聯(lián)合鐵劑的治療方法，探討其是否能提高早產(chǎn)貧血患兒的血紅蛋白和網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)，并改善中醫(yī)證候表現(xiàn)，從而尋求治療早產(chǎn)兒貧血的新方法。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本研究于2013 年4 月—2015 年2 月在浙江省蕭山醫(yī)院小兒科門(mén)診根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)，采用便利抽樣法篩選早產(chǎn)貧血小兒81 例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組。治療組42 名，男嬰24 名，女?huà)?8名，平均胎齡（33.89 ± 1.26）周，日齡（20.07 ± 1.35）周，出生體重（2.09 ± 0.35）kg，血紅蛋白（102.10 ±9.81）g/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（1.12 ± 0.54），中醫(yī)證候積分（14.65 ± 4.35）分。對(duì)照組39 名，男嬰20 名，女?huà)?9 名，平均胎齡（34.22 ± 1.63）周，日齡（19.69 ±1.63）周，出生體重（2.18 ± 0.52）kg，血紅蛋白（101.80± 10.66）g/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（1.06 ± 0.72），中醫(yī)證候積分（13.68±3.86）分。2 組患兒基線(xiàn)水平一致，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究獲得浙江中醫(yī)藥大學(xué)和浙江蕭山醫(yī)院研究倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，研究前與每位患兒家長(zhǎng)均簽署了知情同意書(shū)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①胎齡28～36 周，月齡3～6 個(gè)月；②出生體重1.0～2.5kg；③60g/L＜血紅蛋白（Hb）＜110 g/L，并伴有面色蒼白、煩躁不安、呼吸暫停或急促、心率增快、吸吮力弱、腹脹和消化不良等癥狀，且中醫(yī)辨證為心脾兩虛型貧血；④未接受過(guò)輸血治療；⑤患兒家長(zhǎng)自愿參加本次研究并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有重度或極重度貧血，或急性失血者；②合并有先天性心臟病、肝腎功能不全、新生兒窒息、紅細(xì)胞增多癥、母子血型不合型溶血、嚴(yán)重感染等情況，生命體征不穩(wěn)定者；③有先天性遺傳代謝性疾病或者其他畸形，不適合參與本研究者。

1.2 治療方法

采用隨機(jī)對(duì)照研究，治療組在口服蛋白琥珀酸鐵口服液（菲普利，意大利泛馬克大藥廠ITALFARMACO S.A.生產(chǎn)）的基礎(chǔ)上聯(lián)用歸脾湯加減治療，對(duì)照組僅接受常規(guī)蛋白琥珀酸鐵口服液口服。歸脾湯加減方如下：黨參5g，白術(shù)2g，茯苓2g，當(dāng)歸2g，黃芪5g，龍眼肉2g，遠(yuǎn)志2g，酸棗仁2g，木香1.5g，甘草2g。血虛明顯者，加雞血藤、白芍；食少便溏、腹脹明顯者，加蒼術(shù)、陳皮、砂仁；心慌、便秘者，加柏子仁；多汗者加浮小麥、煅牡蠣。每日1 劑，每劑10mL，分早晚2 次口服，每次5mL。歸脾湯的煎煮由浙江蕭山醫(yī)院中藥房負(fù)責(zé)。每次煎藥前按治療組患兒數(shù)計(jì)算中藥總量；所有中藥浸泡半小時(shí)后加水沒(méi)過(guò)藥面2cm，用武火煮開(kāi)后再文火慢煎30min，共煎2 次；濃煎混勻后包裝成5mL/袋；每位家長(zhǎng)每周取藥1 次，每次14 袋。蛋白琥珀酸鐵口服液每次服用3mL，1 天2 次。所有藥物均混入母乳或奶粉中喂予患兒服下。治療組和對(duì)照組均以4 周為1 療程，共治療3 個(gè)療程。

1.3 檢測(cè)指標(biāo)

在治療前和每個(gè)療程結(jié)束后采集靜脈血0.5mL測(cè)定血紅蛋白和網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)，期間嚴(yán)格控制采血量并登記總量。根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中的《小兒缺鐵性貧血癥狀分級(jí)量化表》自擬《早產(chǎn)貧血患兒中醫(yī)證候量化積分表》[7]，并由同一醫(yī)師采用與患者家長(zhǎng)訪談的方式對(duì)2 組患兒的中醫(yī)證候進(jìn)行逐項(xiàng)評(píng)估并計(jì)算總分。主癥包括皮膚、口唇黏膜顏色（由輕到重依次記為0 分、2 分、4 分、6 分），體重增長(zhǎng)和吸奶量（由輕到重依次記為0 分、2 分、4 分）；次癥包括大便異常、精神軟、夜寐不安（按有無(wú)依次記為1 分、0 分）和心率（由輕到重依次記為0 分、1 分、2 分）。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

所有數(shù)據(jù)錄入SPSS17.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理。統(tǒng)計(jì)描述采用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用多元方差分析（MANOVA），組內(nèi)比較采用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)多重比較配對(duì)的t 檢驗(yàn)（Bonferroni），以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組患兒不同治療時(shí)間點(diǎn)血紅蛋白和網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)組間比較

見(jiàn)表1。

2.2 2 組患兒不同治療時(shí)間點(diǎn)中醫(yī)證候組間比較

見(jiàn)表2。

2.3 2 組患兒治療前后血紅蛋白、網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和中醫(yī)證候組內(nèi)比較

見(jiàn)表3。

表1 2 組患兒不同治療時(shí)間點(diǎn)血紅蛋白和網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)組間比較（x±s）

表2 2 組患兒不同治療時(shí)間點(diǎn)中醫(yī)證候積分組間比較（x±s）

表3 2 組患兒治療前后血紅蛋白、網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和中醫(yī)證候組內(nèi)比較

3 討論

早產(chǎn)是圍生兒發(fā)病、死亡及遠(yuǎn)期致殘的主要原因，國(guó)外報(bào)道早產(chǎn)兒的發(fā)生率在4%～9%之間，我國(guó)則為5%～10%[8]。早產(chǎn)兒貧血發(fā)生早、程度重，可有喂養(yǎng)不耐受、體重增長(zhǎng)緩慢、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙等表現(xiàn)，是影響早產(chǎn)兒生長(zhǎng)發(fā)育及遠(yuǎn)期生存質(zhì)量的重要因素，不應(yīng)被視為生理性。西醫(yī)治療早產(chǎn)兒貧血的主要方法包括輸血和皮下注射重組人促紅細(xì)胞生成素（Rh-EPO），輸血可能導(dǎo)致早產(chǎn)兒感染血源性傳染病，發(fā)生電解質(zhì)和酸堿失衡，并造成大量的血源浪費(fèi)，引發(fā)社會(huì)問(wèn)題[9]，Rh-EPO 價(jià)格昂貴，治療周期較長(zhǎng)，并有降低血清鐵、鐵蛋白及運(yùn)鐵蛋白飽和度和誘發(fā)血栓與中性粒細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)[10]，且皮下注射Rh-EPO 治療早產(chǎn)兒貧血目前尚無(wú)公認(rèn)的指證和方案[4]。在治療早產(chǎn)兒貧血的過(guò)程中補(bǔ)充足夠的鐵劑，可改善機(jī)體低血清鐵、鐵蛋白狀態(tài)，從而糾正貧血。補(bǔ)充鐵劑最常用、最方便、最重要的方法是口服鐵劑。蛋白琥珀酸鐵含鐵率（35%）高于硫酸亞鐵（20%），其吸收率好，對(duì)胃腸黏膜的刺激性小，副作用的出現(xiàn)率也較低[11]。因此，本研究選用蛋白琥珀酸鐵作為對(duì)照藥物。

早產(chǎn)兒貧血可歸于中醫(yī)學(xué)“血虛”、“萎黃”、“黃腫病”、“疳證”和“虛勞”等范疇[5]，總的病機(jī)為血虛不榮，病位主要在脾胃，可累及心、肝、腎[12]。脾為后天之本，主運(yùn)化，為氣血生化之源，早產(chǎn)兒多因先天稟賦不足而致脾胃虛弱，使運(yùn)化功能失常，精微無(wú)從運(yùn)化，則氣血津液不能化生，導(dǎo)致氣血虛弱而形成貧血，臨床表現(xiàn)為面黃少華、唇淡甲白、納呆乏力、大便不調(diào)等脾胃虛弱之證，同時(shí)，由于氣血不足，心失所養(yǎng)，則在脾胃虛弱的基礎(chǔ)上出現(xiàn)頭暈心悸、精神萎靡、夜寐欠安、哭聲低弱等癥候，此即為心脾兩虛之證，治法宜補(bǔ)脾養(yǎng)心、益氣生血。因脾為氣血生化之源，故雖心脾同治，卻重點(diǎn)在脾；又因氣為血之帥，故雖氣血并補(bǔ)，但重在補(bǔ)氣。

本研究所用歸脾湯出自《正體類(lèi)要》卷下，為補(bǔ)益劑，具有益氣補(bǔ)血，健脾養(yǎng)心之功效，多用于治療心悸怔忡、健忘失眠、盜汗等心脾氣血兩虛證和便血、皮下紫癜、婦女崩漏等脾不統(tǒng)血證。本研究發(fā)現(xiàn)，歸脾湯對(duì)早產(chǎn)兒心脾兩虛型貧血亦有較好的治療效果，且無(wú)明顯的毒副作用。由表1、表3 可知，運(yùn)用歸脾湯加減聯(lián)合鐵劑治療8 周和12 周后能有效提高早產(chǎn)貧血患兒的血紅蛋白（P＜0.05），治療4 周后能使網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)達(dá)高峰（P＜0.05），隨后緩慢下降，并能在治療12 周后有效改善早產(chǎn)貧血患兒面色萎黃、唇甲淡白、心悸氣短、夜寐不安等中醫(yī)證候表現(xiàn)（P＜0.05），其總體療效優(yōu)于單用鐵劑者，說(shuō)明歸脾湯確有糾正早產(chǎn)兒貧血、改善機(jī)體一般狀況的作用。方中以黨參、黃芪、白術(shù)、甘草大隊(duì)甘溫之品補(bǔ)脾益氣以生血，使氣旺而血生[13]；當(dāng)歸、龍眼肉甘溫補(bǔ)血養(yǎng)心；茯苓、酸棗仁、遠(yuǎn)志寧心安神[14]；木香辛香而散，理氣醒脾，與益氣健脾藥配伍，既復(fù)中焦運(yùn)化之權(quán)，又能防諸多益氣補(bǔ)血藥滋膩礙胃，使補(bǔ)而不滯，滋而不膩[15]。加減方面，雞血藤、白芍可補(bǔ)血養(yǎng)血；蒼術(shù)、陳皮、砂仁可運(yùn)脾理氣；柏子仁可寧心潤(rùn)腸；浮小麥、煅牡蠣可益氣止汗安神。諸藥?kù)`活配伍運(yùn)用，共奏益氣補(bǔ)血、健脾養(yǎng)心之功。

4 小結(jié)

歸脾湯加減聯(lián)合鐵劑治療貧血具有治療費(fèi)用低、療效確切、無(wú)明顯毒副作用的優(yōu)點(diǎn)，可用于早產(chǎn)兒貧血的治療。同時(shí)，在本研究基礎(chǔ)上可繼續(xù)探索歸脾湯與Rh-EPO 的療效差異，從而為歸脾湯治療早產(chǎn)兒貧血的臨床運(yùn)用提供更多證據(jù)。

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