血流動力學參數對ST 段抬高心肌梗死患者溶栓后早期經皮冠狀動脈介入治療術后心肌灌注水平的預測價值

汪雁博 谷新順 范衛澤 郝國貞 姜云發 傅向華

對ST 段抬高心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者實施早期再灌注治療，盡早、充分、持久開通梗死相關動脈(infarction related artery，IRA)，是降低STEMI 患者死亡率、改善臨床預后的關鍵［1］。越來越多的循證醫學證據表明，溶栓后早期經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)不僅可以提高再灌注治療的成功率，也可防止IRA 再次閉塞導致的再發心肌梗死，進而改善臨床治療效果［2］。《中國經皮冠狀動脈介入治療指南2012(簡本)》建議在溶栓成功后24 h 內實施早期PCI［3］。然而，盡管再灌注治療方案不斷改進，仍有15% ～20%患者在心外膜IRA 機械性梗阻完全解除后，心肌未達到完全灌注水平，導致患者預后不良［4］。

研究發現，年齡［5］、糖尿病［6］、發病至再灌注治療時間［7］、側支循環水平［8］、梗死前心絞痛［9］、再灌注后ST 段重新抬高［10］等因素可能與STEMI 患者PCI 術后心肌灌注不良有關。由于冠狀動脈灌注主要發生在心動周期的舒張期，因此，舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)對冠狀動脈血流至關重要，在冠心病、冠狀動脈自動調節功能受損患者中尤為突出［11］。有研究顯示，對于冠狀動脈嚴重狹窄患者，DBP 下降導致致死性和非致死性心肌梗死發生率增加［12］，這就是所謂的“J”形曲線關系。后續試驗表明，DBP 的自動調節與溶栓藥物的治療效果有關［13］。近期研究也發現，溶栓后DBP 水平過低與溶栓后早期PCI 患者長期預后不良有關［14］。本研究旨在探討PCI 術前血流動力學狀態與溶栓后早期PCI 術后心肌灌注水平的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧收集2010 年1 月至2013 年6 月于河北醫科大學第二醫院接受溶栓后早期PCI 的STEMI 患者病例資料。

入選標準:(1)持續胸痛超過30 min;(2)兩個或兩個以上相鄰心電圖胸前導聯ST 段抬高超過0.2 mV，或肢體導聯ST 段抬高超過0.1 mV;(3)癥狀發作6 h 以內曾接受過靜脈溶栓治療;(4)年齡＜75歲;(5)溶栓后24 h 內進行早期PCI;(6)臨床病例資料、冠狀動脈造影(CAG)和PCI 相關參數完整。

排除標準:(1)阿司匹林、氯吡格雷、肝素或溶栓藥物使用禁忌。(2)既往有心肌梗死病史或冠狀動脈旁路移植術。(3)腎功能不全［定義為血肌酸酐水平超過2.5 mg/dl(221 mmol/L)］。(4)中性粒細胞減少癥、血小板減少癥或肝功能不全病史。(5)已知冠狀動脈多支病變不適合行PCI 術。(6)心原性休克或心肌梗死后繼發性心臟破裂、心肌穿孔、腱索斷裂和嚴重瓣膜病。(7)需植入臨時起搏器或應用主動脈球囊反搏(IABP)。

1.2 分組方法

根據患者PCI 術后TIMI 心肌灌注分級(TIMI myocardial perfusion grading，TMPG)評價標準，將患者分為心肌灌注不良組(TMPG≤2 級)和心肌灌注正常組(TMPG=3 級)。

1.3 CAG 及PCI 的主要參數

血管穿刺成功后，應用心導管實驗室設備記錄患者主動脈收縮壓(SBP)、主動脈DBP 和心率(HR)。將患者血流動力學和操作數據輸入數據庫備用。根據患者CAG 結果，對IRA 血流未達到TIMI 血流分級Ⅲ級或IRA 血流達到TIMI 血流分級Ⅲ級但狹窄＞75%的患者行PCI。CAG 和PCI 相關數據輸入和整理由專人進行，主要參數包括:IRA 分布、PCI 術前、術后IRA 的TIMI 血流分級、基線血栓積分、術后IRA校正的TIMI 幀數(CTFC)、術后TMPG。

1.4 PCI 術后實驗室檢查

監測患者心肌損傷標志物變化，以肌酸激酶同工酶(CK-MB)峰值作為心肌梗死面積的估測指標。同時監測患者住院期間肝腎功能、血紅蛋白濃度的變化。采用西門子SEQUDIA 心臟超聲診斷儀，探頭頻率為3 ～5 MHz，對所有入選患者在PCI 術后7 d記錄左心室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)。

1.5 Logistic 回歸分析

對兩組患者存在差異的基線資料、造影檢查參數以及血流動力學參數進行單因素Logistic 回歸分析，篩選確定自變量。以TMPG 為因變量，以PCI 術前血流動力學參數為自變量，進行多因素Logistic 回歸分析。因變量(TMPG≤2 級記為1，TMPG =3 級記為2)。各自變量的相對危險度以OR 表示，記錄95% CI 及P 值。

1.6 溶栓早期PCI 術后心肌灌注水平的預測模型建立

以多因素分析結果得出的獨立預測因子構建預測TMPG≤2 級發生風險的Logistic 回歸方程。將預測因子代入回歸方程，血流動力學參數=1 + exp［－(－4.091 +0.085 ×DBP +0.016 ×SBP－0.037×HR)］，計算每例STEMI 患者溶栓早期PCI 術后TMPG≤2 級的發生率。

1.7 受試者工作曲線(ROC)分析

以Logistic 回歸方程計算出的每例STEMI 患者溶栓早期PCI 術后TMPG≤2 級的發生率，構建以TMPG 確定的心肌灌注水平為金標準的ROC 曲線，分析ROC 曲線下面積(AUC)及最佳截點值診斷STEMI 患者溶栓早期PCI 術后TMPG≤2 級發生的特異性及敏感性。ROC 曲線最佳截點值定義為ROC 曲線上距參考線最遠點所對應的診斷指標數值(Youden 指數)。

1.8 統計學分析

所有數據采用SPSS 19.0 軟件進行處理。連續變量采用 珋x ±s 表示，正態分布數據采用非配對t 檢驗;計數資料采用絕對數值和百分數表示，應用χ2檢驗進行統計學分析或Fisher 精確概率檢驗進行校正;等級資料采用趨勢卡方檢驗或秩和檢驗進行組間比較。以雙側P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者基線資料比較情況

累計入選患者159 例，其中男118 例(74.2%);灌注不良組31 例(19.5%)，灌注正常組128 例(80.5%)。灌注不良組患者PCI 術前SBP 和DBP 均低于灌注正常組(均P ＜0.001)。與灌注正常組患者相比，灌注不良組患者PCI 術前HR 有增加趨勢［(74.5±14.1)次/min 比(70.1 ±13.9)次/min，P =0.098］;PCI 術后7 d 灌注正常組患者心功能較灌注不良組好［LVEF(52.4 ±4.2)%比(55.1 ±5.0)%，P=0.005］，梗死面積有減少趨勢［CK-MB 峰值(254.5±64.5)U/L 比(231.3 ±58.6)U/L，P =0.054］。兩組患者的其他基線資料比較，差異無統計學意義(均P ＞0.05，表1)。

2.2 兩組患者CAG 和PCI 比較情況

兩組患者PCI 術前心功能Killip 分級、IRA 分布、基線TIMI 血流分級以及血栓積分水平比較，差異均無統計學意義(均P ＞0.05)。PCI 術后灌注正常組TIMI 血流Ⅲ級比例高于灌注不良組(P =0.039)，CTFC 水平低于灌注不良組［(24.6 ±1.4)幀比(28.0 ±3.6)幀，P ＜0.001］。與灌注正常組患者相比，灌注不良組患者應用替羅非班和血栓抽吸的比例較高，差異有統計學意義(均P ＜0.05)。兩組患者參考血管直徑、靶血管長度、人均置入支架數以及支架釋放壓力比較，差異均無統計學意義(均P＞0.05，表2)。

表1 兩組患者基線資料比較

2.3 Logistic 回歸情況

將患者基線資料、造影檢查參數及血流動力學參數進行Logistic 回歸分析。單因素分析結果顯示，PCI 術前TIMI 血流分級較低(OR 1.807，95% CI 1.135 ～2.877，P =0.013)、SBP(OR 6.088，95% CI 1.103 ～33.607，P =0.038)和DBP(OR 7.711，95%CI 1.976 ～30.097，P=0.003)水平較低是PCI 術后心肌灌注不良的預測因素(表3)。多因素Logistic回歸分析發現，PCI 術前DBP 過低(OR 1.089，95%CI 1.009 ～1.175，P =0.028)是PCI 術后心肌灌注不良的獨立預測因素(表4)。

2.4 溶栓早期PCI 術后心肌灌注水平的預測模型建立

對數值進行量化，因變量TMPG 3 級:是=2，否=1;對自變量SBP、DBP 和HR 重新賦值(以最佳截點為界值，≥截點值記為2，＜截點值記為1)。建立溶栓早期PCI 術后心肌灌注水平預報概率模型，血流動力學參數= 1 + exp［－ (－4.091 +0.085 ×DBP+0.016 ×SBP－0.037 ×HR)］，求出各個樣本TMPG 的綜合預報概率，以此作為繪制ROC 曲線的檢驗變量。ROC 曲線下面積為0.775 (95% CI

0.683 ～0.868，P ＜0.001)。

表2 兩組患者介入操作相關參數情況

表3 單因素Logistic 回歸分析結果

表4 多因素Logistic 回歸分析結果

2.5 最佳截點值診斷急性心肌梗死(AMI)的試驗評價

當Youden 指數(敏感性+特異性－1)最接近于1 時，為最佳截點(醫學決定水平)。綜合預報概率的敏感性和特異性見圖1。取最佳截點值為0.789 時，診斷敏感性和特異性分別為78.1% 和71.0%。Youden 指數為0.491(圖1)。

圖1 經皮冠狀動脈介入治療術前血流動力學參數對術后心肌灌注水平的預測價值

3 討論

急診直接PCI 是恢復STEMI 患者心肌組織血流灌注的首選治療方法。但仍有部分患者直接PCI術后心外膜血管血流未能達到TIMI 血流分級Ⅲ級，即使達到TIMI 血流分級Ⅲ級，仍有部分患者未實現完全心肌組織灌注。對于PCI 術后冠狀動脈血流達到TIMI 血流分級Ⅲ級，心肌灌注不良(TMPG 0 ～1級)的患者住院病死率高達6.2%，顯著高于心肌灌注良好(TMPG 2 ～3 級)的患者(2%)［15］。對于無法在發病早期行直接PCI 的STEMI 患者，國內外指南均推薦確診后立即進行靜脈溶栓治療，繼而在溶栓后24 h 內完成早期PCI，以期防止IRA 再次閉塞導致再發心肌梗死［3］。本研究發現，與直接PCI 相比，溶栓后經橈動脈早期PCI 可獲得更佳的心肌灌注，且并未增加出血風險和主要不良心血管事件(MACE)發生率。盡管再灌注治療方案已改進，但仍有20%患者在IRA 機械性梗阻解除后未獲得完全心肌灌注。

國內外對心肌灌注不良的影響因素研究結果不一。Iwakura 等［16］針對199 例前壁AMI 患者的研究發現，心肌損傷程度、室壁運動積分、干預前IRA 血流分級以及無梗死前心絞痛是無復流和慢血流現象的獨立預測因素。Takahashi 等［17］則認為無梗死前心絞痛是發生無復流和慢血流現象唯一的預測因素。楊新春等［18］研究表明，癥狀開始到再灌注的時間、梗死前心絞痛、Killip 心功能分級、Q 波計數是直接PCI 術中無復流和慢血流的相關因素。本研究以TMPG 為標準進行分組，TMPG≤2 級為心肌組織灌注不良組，達TMPG 3 級者為心肌灌注正常組，觀察與溶栓早期PCI 術后心肌水平灌注不良的相關因素，結果發現，PCI 術前DBP 和HR 等因素對PCI 術后心肌灌注水平具有顯著影響。

由于冠狀動脈血流灌注主要依靠舒張期，因此，DBP 對冠狀動脈灌注具有重要作用。正常情況下冠狀動脈血流能夠進行自動調節，在一定范圍內冠狀動脈灌注壓的變化(約為DBP)并不影響心肌血流灌注。冠狀動脈血流由小動脈和中動脈的口徑變化自動調節，灌注壓升高時血管收縮，灌注壓降低時血管舒張［11］。低DBP 導致冠狀動脈事件的可能機制是:冠狀動脈自動調節儲備或冠狀動脈血流儲備不僅受到粥樣硬化狹窄的影響，也受到左心室舒張末期壓力和HR 等因素的影響。冠狀動脈狹窄時冠狀動脈血流儲備顯著下降，冠狀動脈灌注壓輕度降低，可引起冠狀動脈血流減少，導致心肌缺血［19］。早在1991 年，Framingham 研究發現DBP 和心肌梗死患者心血管死亡率間存在“J”形曲線［20］。但在非心肌梗死患者中并未發現類似的“J”形曲線。Lindblad 等［12］同樣發現，合并高血壓的冠心病患者SBP ＜95 mmHg(1 mmHg =0.133 kPa)將導致心肌梗死發生率增加。MRFIT 研究也支持在先前患有心肌梗死的男性患者中，DBP 與全因死亡存在“J”形曲線［21］。本研究發現，PCI 術前DBP 較低是PCI術后心肌灌注不良相關的主要危險因素。

為進行PCI 術前充分的準備，通常要給予患者包括降壓藥在內的藥物充分治療。但尚未有研究證實強化降壓在此情況下的必要性。考慮到多數患者在溶栓后冠狀動脈仍存在嚴重殘余狹窄，本研究假設過度降低DBP 將導致冠狀動脈灌注不足，影響心肌灌注的恢復，導致遠期不良事件發生率增加。以往研究多是針對單一血流動力學參數與心肌灌注的關系進行觀察，本研究采用多因素Logistic 回歸建立血流動力學參數綜合預測模型，并應用ROC 曲線對其預測價值進行評價，進而分析綜合血流動力學參數對心肌灌注的影響。結果發現，過度降低DBP 可能與PCI 術后心肌灌注不良密切相關。除DBP 外，HR 快也是不良心血管事件的獨立相關因素之一。HR 增快將導致心臟舒張期縮短，進一步減少了冠狀動脈血流灌注。因此，DBP 降低和HR 增快均將導致心肌灌注減少，進而導致不良心血管事件的發生。本研究采用預測模型對PCI 術前血流動力學參數與PCI 術后心肌灌注的關系進行研究，并采用ROC 曲線進行分析，結果發現以0.789 為截點值，對心肌灌注不良預測的敏感性和特異性分別為78.1%和71.0%。這一截點值與文獻中報道的“J”點為80 ～95 mmHg 十分接近［21］。盡管還需大規模前瞻性臨床試驗加以證實，但是本研究結果在一定程度上提示了藥物-介入聯合治療時代“J”點存在及意義。

本研究存在的局限性:本研究為回顧性研究，樣本量較小，未對較好反映心肌灌注的參數如MBG 進行分析。此外，患者在應激狀態下，其參數并未完全準確反映患者的血流動力學狀態。只有進行隨機對照研究才能較好地解釋這一現象。

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