幽門螺桿菌細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白A與動脈粥樣硬化的相關(guān)性研究進(jìn)展

賈意國++++++王虹++++++王慧++++++曲寶戈

[摘要] 幽門螺桿菌細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白A（CagA）陽性菌株感染與動脈粥樣硬化關(guān)系尚無一致結(jié)論。目前大量研究認(rèn)為其可促進(jìn)動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展，是動脈粥樣硬化的重要危險因素之一，其主要機(jī)制可能是通過導(dǎo)致炎癥損傷、血脂代謝紊亂、免疫反應(yīng)和直接作用等多種途徑影響動脈粥樣硬化的病理演變過程。但亦有一些研究持相反的觀點，認(rèn)為CagA+Hp菌株感染與動脈粥樣硬化的發(fā)生無關(guān)，其并未參與動脈粥樣硬化的形成過程，因此，二者之間的確切關(guān)系尚不明確，還需要做更加深入的研究，從而為動脈粥樣硬化的防治提供可靠的理論依據(jù)。

[關(guān)鍵詞] 幽門螺桿菌；細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白A；動脈粥樣硬化；機(jī)制

[中圖分類號] R543.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2015）06（a）-0062-04

Research progress on the correlation between the cytotoxin associated gene A with Helicobacter pylori and atherosclerosis

JIA Yiguo WANG Hong WANG Hui QU Baoge

Department of Geriatrics， Taishan Hospital， Shandong Province， Tai'an 271000， China

[Abstract] The correlation between the cytotoxin associated gene-A-positive with Helicobacter pylori and atherosclerosis is unknown. Most studies have found that it may promote the formation and development of atherosclerosis and one of the important risk factor of atherosclerosis， and it may be resulted through inflammatory lesions， lipid metabolism disorder， immune response， direct action and etc. However， the opposite point of view thought that Hp-CagA-positive strains infection did not involve in atherosclerosis. Thus， the exact relationship between them still needs to do an in-depth research， thereby， providing theoretical foundation for the prevention and therapy of atherosclerosis.

[Key words] Helicobacter pylori； Cytotoxin associated gene A； Atherosclerosis； Mechanism

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是引起心腦血管疾病的主要病因之一，嚴(yán)重危害人類身體健康。動脈粥樣硬化的確切病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，目前研究發(fā)現(xiàn)，動脈粥樣硬化除了與傳統(tǒng)的高血壓、高血脂、糖尿病等高危因素相關(guān)外，還與慢性感染和炎癥有著密切的關(guān)系。Tamer等[1]通過臨床病例對照研究發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）感染與動脈粥樣硬化關(guān)系密切，它可能通過促進(jìn)動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展，進(jìn)而導(dǎo)致心腦血管疾病的發(fā)生，而Hp細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白A（cytotoxin-associated gene-A，CagA）在其中起著至關(guān)重要的作用，因此本文將Hp CagA與動脈粥樣硬化相關(guān)性研究進(jìn)展做一綜述。

1 Hp CagA與動脈粥樣硬化及其相關(guān)性心腦血管疾病發(fā)生的關(guān)系

大量文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，Hp CagA與動脈粥樣硬化發(fā)生密切相關(guān)。Mayr等[2]研究發(fā)現(xiàn)，長期CagA+Hp感染可顯著增加頸總動脈內(nèi)膜厚度，而且CagA抗體滴度越高，內(nèi)膜增厚越明顯。Shmuely等[3]通過超聲心動圖等檢查發(fā)現(xiàn)，CagA抗體還與主動脈粥樣硬化斑塊存在顯著聯(lián)系，可能參與了斑塊的炎癥過程。CagA還與斑塊的穩(wěn)定性有關(guān)，Gabrielli等[4]研究發(fā)現(xiàn)，不穩(wěn)定性斑塊組CagA抗體陽性率為80%，而穩(wěn)定性斑塊組陽性率為37.5%，存在顯著差異，提示CagA+Hp感染可能破壞斑塊的穩(wěn)定性，導(dǎo)致不良事件發(fā)生。CagA+Hp與動脈粥樣硬化相關(guān)性心血管疾病也存在一定的關(guān)系。Singh等[5]通過平均4.9年的隨訪發(fā)現(xiàn)，CagA抗體在發(fā)生冠心病的患者中明顯高于未發(fā)生冠心病者，提示CagA+Hp感染可能增加冠心病發(fā)病率。Pasceri等[6]根據(jù)有關(guān)研究進(jìn)行的Meta薈萃分析顯示，在10個回顧性研究（患者組1527例，對照組1661例）中，冠心病患者與CagA陽性菌株相關(guān)，而與CagA陰性菌株無關(guān)；在3個前瞻性研究（患者組701例，對照組1439例）中，冠心病患者與CagA+Hp菌株關(guān)系密切。Whincup等[7]研究發(fā)現(xiàn)AMI患者中Hp感染率明顯高于對照組，進(jìn)一步研究證實，只有CagA+Hp感染才與AMI相關(guān)，單純Hp抗體陽性患者與CHD無明顯相關(guān)性。而Gunn等[8]測定了342例AMI患者和214例正常對照組人群的CagA抗體發(fā)現(xiàn)，AMI組和對照組CagA抗體陽性率分別為38.0%和30.8%；其中<65歲的CagA陽性人群中，AMI發(fā)生的風(fēng)險增加了1.8倍，<55歲的CagA陽性人群中，AMI發(fā)生的風(fēng)險增加了2.25倍。此外，CagA+Hp菌株感染與腦動脈粥樣硬化也存在著密切關(guān)系。Cremonini等[9]研究分析了988例腦梗死患者和1018例正常對照非腦梗死患者后發(fā)現(xiàn)，Hp感染與腦梗死有明顯相關(guān)性，且在CagA+Hp菌株感染人群中這種相關(guān)性更加突出。DeBastiani等[10]研究證實只有CagA+Hp菌株感染才與腦梗死存在相關(guān)性，單純Hp感染與腦梗死并不具有相關(guān)性。張淼等[11]研究進(jìn)一步證實，CagA+Hp菌株感染增加了腦梗死的發(fā)病率，認(rèn)為CagA+Hp菌株感染是腦梗死發(fā)生的危險因素之一。由此可見Hp CagA抗體與動脈粥樣硬化及其相關(guān)性心腦血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)。endprint

但也有不少學(xué)者持相反觀點，認(rèn)為Hp CagA與動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展無關(guān)。Markus等[12]研究發(fā)現(xiàn)CagA+Hp菌株感染患者頸動脈內(nèi)膜中層厚度與正常對照組無顯著差異，認(rèn)為Hp CagA并不是早期動脈粥樣硬化的主要危險因素。Sch？觟ttker等[13]通過對9953例老年患者的5年隨訪發(fā)現(xiàn)Hp感染，特別是CagA+Hp菌株感染并不是心血管疾病的危險因素，并不增加冠心病的病死率。而對494例患者的觀察發(fā)現(xiàn)，CRP等炎性指標(biāo)在Hp CagA陽性組與對照組中無明顯差異，Hp CagA陽性并不能預(yù)測動脈粥樣硬化的發(fā)生[14]。另一研究發(fā)現(xiàn)Hp CagA抗體與腹主動脈瘤的發(fā)生無明顯相關(guān)性，據(jù)此作者推斷Hp CagA并未參與主動脈粥樣硬化的形成過程[15]。

2 CagA+Hp增加動脈粥樣硬化形成的可能機(jī)制

2.1 炎癥損傷

目前越來越多的研究提示，慢性炎癥損傷是動脈粥樣硬化斑塊形成的主要病理基礎(chǔ)[13-16]。慢性Hp感染，特別是CagA陽性菌株感染可以增強(qiáng)全身炎性反應(yīng)，激活各種炎癥細(xì)胞和介質(zhì)（如中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-8等），導(dǎo)致動脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷，影響內(nèi)皮細(xì)胞功能，同時引起平滑肌細(xì)胞增殖、微血管痙攣、血栓形成等，最終導(dǎo)致和促進(jìn)動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展。

C反應(yīng)蛋白（CRP）是目前研究非常深入的一種炎癥因子，被認(rèn)為是炎性反應(yīng)過程中最重要也是最敏感的指標(biāo)之一。大量的研究已經(jīng)證實血漿CRP水平與動脈粥樣硬化呈正相關(guān)。Pietroiusti等[17]通過對375例腦梗死患者和266例健康對照人群進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，CRP水平在腦梗死患者中明顯高于對照組，且CRP水平在CagA+Hp菌株患者中明顯高于Hp CagA陰性菌株患者。Diomedi等[18]在對185例腦梗死患者長期隨訪中同樣發(fā)現(xiàn)，CRP水平在CagA+Hp患者血漿中明顯高于Hp CagA陰性患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明慢性Hp感染可以升高血漿CRP水平，增加全身非特異性炎癥反應(yīng)，促進(jìn)動脈粥樣硬化的形成發(fā)展。

人類軟骨糖蛋白39（human cartilage glycoprotein-39，HCgp-39）是18糖基水解酶家族的成員之一，分子量約40 kD，其氨基酸序列的N末端為Tyr-Lys-Leu（YKL），故又命名為YKL-40。YKL-40在不同類型動脈粥樣硬化患者中均可升高，并且獨立地與動脈病變進(jìn)展相關(guān)，甚至可以預(yù)測動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性。Wu等[19]研究發(fā)現(xiàn)Hp感染，特別是CagA+Hp菌株感染患者中血清YKL-40水平與對照組相比顯著升高，并且臨床癥狀更加嚴(yán)重。給予正規(guī)抗幽門螺桿菌方案治療后，血清YKL-40水平下降，斑塊變得更加穩(wěn)定。因此，推測CagA+Hp菌株感染患者血清YKL-40水平升高，可能是其促進(jìn)動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制之一。

2.2 血脂代謝紊亂

目前研究顯示Hp感染可以增高血脂水平，提示Hp感染可能導(dǎo)致血脂代謝紊亂，從而進(jìn)一步促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生。Papamichael等[20]研究發(fā)現(xiàn)Hp感染可以導(dǎo)致血中總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、三酰甘油（triacylglycerol，TG）增高，Hp感染與血脂代謝障礙密切相關(guān)，而且血清Hp抗體陽性的患者中血脂水平明顯高于Hp抗體陰性患者。Chimivnti等[21]也曾報道Hp感染不僅可以升高TC、LDL水平，而且還會導(dǎo)致Lp（a）水平的升高。國內(nèi)石俊華等[22]研究還發(fā)現(xiàn)，TG、TC水平在CagA+Hp組中均明顯高于Hp CagA陰性組。Majka等[23]發(fā)現(xiàn)患者在接受抗Hp治療后TC、LDL均明顯下降，而且CagA陽性組患者較對照組下降更為明顯。Hp感染，特別是CagA陽性菌株感染患者可能通過影響血脂代謝從而促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)展，其可能機(jī)制是Hp感染后，通過介導(dǎo)細(xì)胞因子（特別是腫瘤壞死因子），導(dǎo)致血清中TC、TG、LDL、Lp（a）水平升高。此外，研究還發(fā)現(xiàn)慢性Hp感染可以降低體內(nèi)抗氧化酶數(shù)量，進(jìn)而導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化，這可能也是Hp感染導(dǎo)致動脈粥樣硬化的機(jī)制之一。

人血清對氧磷酯酶-1（PON-1）是高密度脂蛋白（HDL）顆粒中的一種抗氧化酶。近幾年研究發(fā)現(xiàn)，PON-1通過參與氧化磷脂的降解抑制LDL氧化，是HDL阻止LDL氧化，行使抗動脈粥樣硬化功能的關(guān)鍵酶。同時研究還發(fā)現(xiàn)，PON-1的濃度和活性與動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展有著密切的關(guān)系，通過檢測PON-1的基因多態(tài)性，可為動脈粥樣硬化疾病的預(yù)防提供線索。Mete等[24]研究發(fā)現(xiàn)，CagA+Hp菌株感染患者PON-1濃度較Hp CagA陰性菌株感染及正常對照組均顯著下降。因此認(rèn)為，CagA+Hp菌株感染患者通過降低PON-1濃度及活性，減弱阻止LDL氧化的功能，從而導(dǎo)致動脈粥樣硬化的發(fā)生。

2.3 免疫反應(yīng)

熱休克蛋白（heat shock protein，HSP）在哺乳動物中廣泛存在，由大約24種不同分子量的蛋白質(zhì)組成，是一種保護(hù)性蛋白。HSP不僅能夠保護(hù)基本生理過程中不可或缺的蛋白，還會分解受損蛋白，回收合成蛋白的原材料，維持細(xì)胞內(nèi)的生理化過程平穩(wěn)運行。研究已經(jīng)證明抗HSP60/65是動脈粥樣硬化的危險因素。Hp感染后產(chǎn)生的細(xì)菌HSP與動脈粥樣硬化患者產(chǎn)生的HSP65具有高度同源性。Hp感染患者血中抗HSP抗體明顯高于Hp感染陰性患者，抗HSP抗體與動脈內(nèi)皮細(xì)胞表面的HSP65發(fā)生交叉反應(yīng)，進(jìn)而激活補(bǔ)體，誘發(fā)毒性效應(yīng)，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，最終導(dǎo)致動脈粥樣硬化的發(fā)生。Mayr等[25]研究已經(jīng)證實，Hp感染伴頸動脈粥樣硬化患者中血清抗HSP抗體水平明顯升高，且在CagA陽性組升高更加明顯。Lenzi等[26]在關(guān)于冠心病患者中的研究中同樣發(fā)現(xiàn)CagA抗體水平與HSP抗體水平密切相關(guān)，顯著高于對照組。因此可以認(rèn)為HSP參與Hp感染致動脈粥樣硬化的發(fā)生過程中。endprint

Franceschi等[27]通過免疫組織化學(xué)方法檢測發(fā)現(xiàn)，機(jī)體針對CagA抗原產(chǎn)生的抗體除了能與已經(jīng)發(fā)生粥樣硬化動脈組織中的內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞及成纖維細(xì)胞表面抗原發(fā)生反應(yīng)，還能與正常臍靜脈組織中相應(yīng)細(xì)胞表面抗原發(fā)生交叉反應(yīng)。同時該實驗還發(fā)現(xiàn)，能與CagA抗體發(fā)生交叉反應(yīng)的是兩種分子量為160 kD和180 kD的分子，而并非分子量為120 kD的CagA抗原，因此可以推測兩者之間似乎存在分子模擬（Moleculemimicry）現(xiàn)象。機(jī)體在感染了Hp CagA陽性菌株后，刺激血中產(chǎn)生CagA抗體，動脈內(nèi)皮細(xì)胞受損后，暴露的抗原與血中的CagA抗體結(jié)合發(fā)生交叉免疫反應(yīng)，引起血管損傷，促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生。同時動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)的內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等繼續(xù)與CagA抗體發(fā)生免疫反應(yīng)，加劇斑塊內(nèi)的炎癥反應(yīng)，從而影響斑塊的穩(wěn)定性。

2.4 幽門螺桿菌感染的直接作用

Ameriso等[28]在38例TIA或腦卒中患者中實施頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)，應(yīng)用PCR技術(shù)在20例患者中檢測到了Hp的DNA，而且在19例中還發(fā)現(xiàn)細(xì)胞間黏附分子-1（inter-cellular adhesion molecule，ICAM-1）過表達(dá)現(xiàn)象，推測Hp感染可以直接作用于動脈粥樣硬化病變過程中。ICAM-1不僅可以增加單核細(xì)胞黏附在內(nèi)皮細(xì)胞上的數(shù)量，增強(qiáng)單核細(xì)胞黏附、遷移功能，還能促進(jìn)激活單核細(xì)胞與T淋巴細(xì)胞，并增加細(xì)胞間的相互作用。遷入動脈內(nèi)膜下的單核細(xì)胞被激活為巨噬細(xì)胞，然后吞噬氧化修飾的LDL后轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞，最終參與形成動脈粥樣斑塊。Hp感染還可以通過直接加速血管內(nèi)皮細(xì)胞或平滑肌細(xì)胞的增殖而促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生。Arias等[29]在頸動脈粥樣硬化斑塊中還檢測出了CagA-DNA的存在，推測CagA陽性菌株在動脈粥樣硬化的形成發(fā)展中發(fā)揮了更加重要的作用。

綜上所述，CagA+Hp菌株感染與動脈粥樣硬化性疾病之間的確切關(guān)系尚無一致結(jié)論，尚待更大規(guī)模的臨床研究來探討二者之間的關(guān)系，從而為CagA+Hp菌株感染患者的動脈粥樣硬化的防治提供更加可靠的理論依據(jù)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Tamer GS，Tengiz I，Ercan E，et al. Helicobacter pylori serop-ositivity in patients with acute coronary syndromes [J]. Dig Dis Sci，2009，54（6）：1253-1256.

[2] Mayr M，Kiechl S，Mendall MA，et al. Increased risk of ath-erosclerosis is confined to CagA-positive Helicobacter pylori strains：prospective results from the Bruneck study [J]. Stroke，2003，34（3）：610-605.

[3] Shmuely H，Passaro DJ，Vaturi M，et al. Association of CagA+ Helicobacter pylori infection with aortic atheroma [J]. Atherosclerosis，2005，179（1）：127-132.

[4] Gabrielli M，Santoliquido A，Cremonini F，et al. CagA-positive cytotoxic H. pylori strains as a link between plaque instability and atherosclerotic stroke [J]. Eur Heart J，2004， 25（1）：64-68.

[5] Singh RK，McMahon AD，Patel H，et al. Prospective analysis of the association of infection with CagA bearing strains of Helicobacter pylori and coronary heart disease [J]. Heart，2002，88（1）：43-46.

[6] Pasceri V，Patti G，Cammarota G，et al. Virulent strains of Helicobacter pylori and vascular diseases：a meta-analysis [J]. Am Heart J，2006，151（6）：1215-1222.

[7] Whincup PH，Mendall MA，Perry IJ，et al. Prospective relations between Helicobacter pylori infection，coronary heart disease，and stroke in middle aged men [J]. Heart，1996，75（6）：568-572.

[8] Gunn M，Stephens JC，Thompson JR，et al. Significant association of CagA positive Helicobacter pylori strains with risk of premature myocardial infarction [J]. Heart，2000， 84（3）：267-271.

[9] Cremonini F，Gabrielli M，Gasbarrini G，et al. The relationship between chronic H. pylori infection，CagA seropositivity and stroke：meta-analysis [J]. Atherosclerosis，2004， 173（2）：253-259.endprint

[10] De Bastiani R，Gabrielli M，Ubaldi E，et al. High prevalence of Cag-A positive H. pylori strains in ischemic stroke：a primary care multicenter study [J]. Helicobacter，2008，13（4）：274-277.

[11] 張淼，王世民.幽門螺桿菌細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白A在腦梗死中的作用[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2006，4（23）：425-426.

[12] Markus HS，Risley P，Mendall MA，et al. Helicobacter pylori infection，the cytotoxin gene A strain，and carotid artery intima-media thickness [J]. J Cardiovasc Risk，2002， 9（1）：1-6.

[13] Sch？觟ttker B，Adamu MA，Weck MN，et al. Helicobacter pylori infection，chronic atrophic gastritis and major cardiovascular events：a population-based cohort study [J]. Atherosclerosis，2012，220（2）：569-574.

[14] Parente F，Imbesi V，Cucino C，et al. Helicobacter pylori CagA seropositivity does not influence inflammatory parameters，lipid concentrations and haemostatic factors in healthy individuals [J]. J Intern Med，2000，247（2）：213-217.

[15] Nyberg A，Skagius E，Nilsson I，et al. Abdominal aortic aneurysm and infection with CagA positive strains of Helicobacter pylori [J]. Scand J Infect Dis，2008，40（3）：204-207.

[16] Klingenberg R，Hansson GK. Treating inflammation in ath-erosclerotic cardiovascular disease：emerging therapies [J]. Eur Heart J，2009，30（23）：2838-2844.

[17] Pietroiusti A，Diomedi M，Silvestrini M，et al. Cytotoxin-associated gene-A--positive Helicobacter pylori strains are associated with atherosclerotic stroke [J]. Circulation，2002，106（5）：580-584.

[18] Diomedi M，Pietroiusti A，Silvestrini M，et al. CagA-positive Helicobacter pylori strains may influence the natural history of atherosclerotic stroke [J]. Neurology，2004，63（5）：800-804.

[19] Wu Y，Tao Z，Song C，et al. Overexpression of YKL-40 predicts plaque instability in carotid atherosclerosis with CagA-positive Helicobacter pylori infection [J]. PLoS One，2013，8（4）：e59996.

[20] Papamichael KX，Papaioannou G，Karga H，et al. Helicobacter pylori infection and endocrine disorders：is there a link？ [J]. World J Gastroenterol，2009，15（22）：2701-2707.

[21] Chimienti G，Russo F，Lamanuzzi BL，et al. Helicobacter pylori is associated with modified lipid profile：impact on Lipoprotein（a） [J]. Clin Biochem，2003，36（5）：359-365.

[22] 石俊華，趙欣春，梁克明.利用ELISA法研究幽門螺桿菌感染與頸動脈斑塊形成的相關(guān)性[J].細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志，2008，5：525-526.

[23] Majka J，Róg T，Konturek PC，et al. Influence of chronic Helicobacter pylori infection on ischemic cerebral stroke risk factors [J]. Med Sci Monit，2002，8（10）：CR675-CR684.

[24] Mete R，Oran M，Alpsoy S，et al. Carotid intima-media thickness and serum paraoxonase-1 activity in patients with Helicobacter pylori [J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci，2013，17（21）：2884-2889.endprint

[25] Mayr M，Kiechl S，Willeit J，et al. Infections，immunity，and atherosclerosis：associations of antibodies to Chlamydia pneumoniae，Helicobacter pylori，and cytomegalovirus with immune reactions to heat-shock protein 60 and carotid or femoral atherosclerosis [J]. Circulation，2000， 102（8）：833-839.

[26] Lenzi C，Palazzuoli A，Giordano N，et al. H pylori infection and systemic antibodies to CagA and heat shock protein 60 in patients with coronary heart disease [J]. World J Gastroenterol，2006，12（48）：7815-7820.

[27] Franceschi F，Sepulveda AR，Gasbarrini A，et al. Cross-reactivity of anti-CagA antibodies with vascular wall antigens：possible pathogenic link between Helicobacter pylori infection and atherosclerosis [J]. Circulation，2002， 106（4）：430-424.

[28] Ameriso SF，F(xiàn)ridman EA，Leiguarda RC，et al. Detection of Helicobacter pylori in human carotid atherosclerotic plaques [J]. Stroke，2001，32（2）：385-391.

[29] Arias E，Martinetto H，Schultz M，et al. Seminested polymerase chain reaction（PCR）for detecting Helicobacter pylori DNA in carotid atheromas [J]. Diagn Mol Pathol，2006，15（3）：174-179.

（收稿日期：2014-12-19 本文編輯：張瑜杰）endprint