糖皮質激素致尋常型天皰瘡患者功能失調性子宮出血1例

馮慧 羅小波 江潞 陳謙明

口腔疾病研究國家重點實驗室 華西口腔醫院黏膜病科（四川大學），成都 610041

天皰瘡（pemphigus）是一類嚴重的慢性黏膜-皮膚大皰性自身免疫性疾病，嚴重時可危及患者的生命[1]。臨床上根據病損特點可分為尋常型、增殖型、落葉型和紅斑型，其中以尋常型天皰瘡（pemphigus vulgaris）最為常見，約占80%[2]，據統計，約90%的患者在病程過程中有口腔損害，約56%患者終身只表現為口腔損害[3]。目前糖皮質激素是公認的尋常型天皰瘡的一線用藥[3-4]。雖然糖皮質激素用于治療尋常型天皰瘡時的臨床療效顯著，但也伴隨一系列較為嚴重的副作用，包括誘發或加重本身的基礎疾病如消化道潰瘍、糖尿病、高血壓、骨質疏松、庫欣綜合征、低血鉀綜合征、青光眼、白內障、各種感染和中樞神經毒性[1-4]；有些嚴重的并發癥甚至阻礙了臨床上某些患者對該藥物的使用。本文報道1例典型的全身應用糖皮質激素導致功能失調性子宮出血的尋常型天皰瘡患者，并通過文獻回顧探討糖皮質激素致功能失調性子宮出血的機理，為臨床用藥提供參考。

1 病例報道

患者，女，42歲。2012年7月15日因“牙齦發紅脫皮伴疼痛2月余”到四川大學華西口腔醫院黏膜病科就診。專科檢查：全口多數牙唇頰舌腭側牙齦黏膜不規則糜爛面，周緣殘留皰壁，尼氏征（+），無皮膚或眼部損害。既往體健，無藥物過敏史，無家族遺傳病史。實驗室檢查：血、尿、糞便常規，電解質，血糖，凝血功能及肝腎功能均未見明顯異常。免疫檢查結果示：1）細胞免疫：CD3 40.60%（正常66.9%～83.1%），CD4 23.00%（正常33.19%～47.85%），CD8 13.90%（正常20.4%～34.70%）；2）體液免疫：IgM 2 600 mg·L-1（正常700～2 200 mg·L-1）；未列出項目均在正常范圍內。取外觀正常的牙齦組織活檢，結果示：1）HE染色：棘層細胞松解，上皮內皰形成，上皮下黏膜固有層見炎癥細胞浸潤；2）直接免疫熒光：上皮棘細胞間見網狀IgG（+++），C3（+），IgA（±）沉積，基底膜帶粗顆粒狀IgM沉積。診斷：尋常型天皰瘡。

臨床予以小劑量糖皮質激素潑尼松片晨起頓服，輔以免疫抑制劑昆明山海棠口服及醋酸潑尼松龍注射液局部涂擦，2周后患者復診，訴病情明顯好轉，口內疼痛減輕，無新發水皰，但患者訴及服藥過程中出現經期延長伴子宮出血不止的癥狀，自行停用潑尼松并服用婦科相關止血藥物后該癥狀消失。鑒于患者系統性應用糖皮質激素出現子宮出血癥狀，臨床醫生調整用藥方案，停用糖皮質激素，繼續服用免疫抑制劑昆明山海棠并局部涂醋酸潑尼松龍注射液，2周后患者疼痛癥狀無明顯緩解，口內有新發水皰病損。鑒于患者病情加重，既往服用小劑量糖皮質激素有良好的療效，且暫不處于經期，再次予以醋酸潑尼松（每次40 mg，1日1次，晨起頓服）輔以局部用藥（同上）治療。用藥2周后患者病情得到明顯控制，口腔病損好轉，疼痛明顯減輕，無新發病損出現；然而與此同時患者出現非經期子宮出血。遂復診逐步減量皮質激素至停藥。停藥1周后，患者子宮出血減少，2周后出血停止。患者自訴平素月經周期及經量正常，此次功能失調性子宮出血為首次，出血前除使用尋常型天皰瘡治療藥物外，未使用其他藥物。經婦科B超、白帶常規及血液學等一系列專科檢查，排除了患者存在婦科器質性疾病及全身出血性疾病的可能。停用口服醋酸潑尼松后患者在治療期間未再發生類似癥狀，故診斷為服用糖皮質激素導致的并發癥——功能失調性子宮出血。

2 討論

臨床上應用糖皮質激素導致功能失調性子宮出血雖然少見，但國內仍可查到一些零散的病例報道。?ok等[5]報道了2例絕經前期的婦女因腰部疼痛不適于腰椎、骶椎部位給予甲基強的松龍（每次80 mg，1周1次）的硬膜外注射，治療后患者腰部疼痛癥狀緩解，但其中1例患者訴注射后第2天出現了異常子宮出血并且持續了2天，另1例患者于注射后第5天也出現了異常子宮出血并持續了3 d，2例患者均于婦科就診排除了其他婦科疾病，在此次出血后未再接受過類似治療，該2例患者隨訪未再出現類似癥狀。Hirsch等[6]報道了4例絕經前與絕經后期的婦女因腰部或脊神經根疼痛在接受了硬膜外注射類固醇藥物后出現了異常陰道出血。Mathov等[7]報道對過敏反應患者應用曲安奈德后引起了子宮出血和皮下血腫。梁詠梅[8]報道了10例28～50歲女性患者應用布地奈德噴鼻劑治療過敏性鼻炎致功能失調性子宮出血的發生。這些研究均表明，糖皮質激素全身或局部使用有可能導致功能失調性子宮出血，但該并發癥發生的機制在文中都未有說明。

功能失調性子宮出血是由下丘腦-垂體-卵巢軸功能失調引起的異常子宮出血[9]。臨床治療中全身應用糖皮質激素致功能失調性子宮出血這一并發癥的機制在于，外源性攝入的糖皮質激素影響了下丘腦-垂體-卵巢軸和腎上腺皮質軸，并抑制了腎上腺性激素的分泌，導致體內雌、孕激素的水平失衡，子宮內膜失去性激素的支持后發生螺旋小動脈痙攣性收縮，內膜缺血、壞死，血管斷裂，從而導致子宮出血[9-14]。具體可闡釋為：首先，外源性攝入的糖皮質激素對下丘腦-垂體-卵巢軸的影響主要表現為其抑制了垂體激素包括卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）和黃體生成素（luteinizing hormone，LH）的分泌，而且降低了卵巢對于垂體分泌FSH、LH的反應性，從而影響了卵巢正常的雌、孕激素的分泌，因而導致子宮內膜失去性激素支持而發生功能失調性子宮出血[5-7]。第二，在臨床治療中糖皮質激素的大量應用，使其在體內不斷積蓄，影響了下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸系統，引起腎上腺皮質抑制，下丘腦、垂體失去了腎上腺皮質激素的負反饋調節，使促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）升高，而控制腎上腺與卵巢功能的下丘腦激素釋放激素間存在交叉作用，這又進一步干擾了下丘腦-垂體-卵巢軸，從而使卵巢正常的生理功能紊亂，分泌性激素的功能減弱而發生功能失調性子宮出血[15]。第三，正常機體內，腎上腺能合成少量的雄激素和極微量的雌激素、孕激素，女性的雄激素主要來自于腎上腺，而體內雄激素為雌激素的前體物質，由于腎上腺功能抑制使腎上腺皮質分泌的雌、孕激素及雄激素減少，從而直接或間接地減少了體內雌、孕激素的水平[11]。由此推測本文報道的尋常型天皰瘡患者在全身應用糖皮質激素后出現功能失調性子宮出血的機制很可能就是外源性攝入的糖皮質激素導致了體內雌激素、孕激素的水平失衡，子宮內膜失去性激素的支持而最終出現了異常子宮出血。

在本文病例兩度使用皮質激素均誘發功能失調性子宮出血的情況下，筆者將口服皮質激素更改為局部用藥，結果功能失調性子宮出血未再發生，且患者亦獲得了良好的治療效果。值得注意的是，以往筆者在臨床上遇到過天皰瘡患者在首次口服激素后引起功能失調性子宮出血，而在之后的激素治療中功能失調性子宮出血消失的情況；另外，還遇到過僅采用病損內注射糖皮質激素就導致患者月經嚴重紊亂，經改為局部涂擦后并發癥消失且病損被控制的情況。全身應用糖皮質激素導致尋常型天皰瘡患者發生功能失調性子宮出血是一種少見的臨床并發癥，既往缺乏報道，因此更應予以高度重視。作為天皰瘡的臨床一線用藥，糖皮質激素的臨床治療效果好且應用非常普遍，因此一旦發生嚴重的并發癥導致患者無法使用糖皮質激素會使天皰瘡的臨床治療變得棘手。在此種情況下建議婦科會診，聯合治療。

[1]陳謙明.口腔黏膜病學[M].3版.北京:人民衛生出版社,2000:83-89.

[2]華紅,閆志敏.尋常型天皰瘡診斷和治療的研究進展[J].現代口腔醫學雜志,2010,24(2):81-84.

[3]李秉琦.實用口腔黏膜病學[M].北京:科學技術文獻出版社,2010:131.

[4]江潞,陳謙明.天皰瘡的糖皮質激素治療[J].國外醫學口腔醫學分冊,2004,31(6):478-480.

[5]?ok OY,Eker HE,?ok T,et al.Abnormal uterine bleeding:is it an under-reported side effect after epidural steroid injection for the management oflow back pain[J].Pain Med,2011,12(6):986.

[6]Hirsch JG,Hsu ES.Abnormal uterine bleeding following lumbar epidural corticosteroid injections and facet medial branch blocks in both pre- and postmenopausal women:a case series[J].Pain Med,2012,13(9):1137-1140.

[7]Mathov E,Grad P,Scaglia H.Provocation of uterine hemorrhages and subcutaneous hematomas by the use of triamcinolone acetonide in allergic patients[J].Alergia,1971,18(4):193-200.

[8]梁詠梅.布地奈德致功能失調性子宮出血10例臨床分析[J].中國醫學工程,2012,20(4):144-145.

[9]Livingstone M,Fraser IS.Mechanisms of abnormal uterine bleeding[J].Hum Reprod Update,2002,8(1):60-67.

[10]Jabbour HN,Kelly RW,Fraser HM,et al.Endocrine regulation of menstruation[J].Endocr Rev,2006,27(1):17-46.

[11]豐有吉,沈鏗.婦產科學[M].2版.北京:人民衛生出版社,2010:17-30,243-249.

[12]Gan EH,Quinton R.Physiological significance of the rhythmic secretion of hypothalamic and pituitary hormones[J].Prog Brain Res,2010,181:111-126.

[13]朱大年.生理學[M].7版.北京:人民衛生出版社,2007:333-345.

[14]洪家鐵.婦科學[M].北京:中國中醫藥出版社,1999:7-11.

[15]Gitkind AI,Shah B,Thomas M.Epidural corticosteroid injections as a possible cause of menorrhagia:a case report[J].Pain Med,2010,11(5):713-715.