大劑量碘化油在原發性巨塊型肝癌中的臨床應用*

解長佶　曾志平　胡　超

大劑量碘化油在原發性巨塊型肝癌中的臨床應用*

解長佶①曾志平①胡超①

目的：回顧性分析原發性肝癌經大劑量碘化油化療栓塞的臨床療效及安全性。方法：164例原發性巨塊型肝癌分成兩組，分別經肝動脈注射常規劑量碘化油（20 mL）及大劑量碘化油（25～45 mL）化療栓塞，對比兩組介入前后的肝功能、腫瘤最大直徑，并記錄并發癥、碘油沉積情況、生存時間。結果：所有患者均未發生嚴重并發癥，大劑量組的碘化油用量平均為28.3 mL，常規組介入術前直徑（12.47±3.04）cm，介入術后4周（12.15±3.11）cm，大劑量組介入術前（13.15±5.32）cm，介入后4周（11.98±3.08）cm，兩組術前與介入術后4周比較差異均無統計學意義（P＞0.05）；術后1周隨訪肝功能均有不同程度的損害，2周后均可恢復。治療后常規劑量組中位生存時間6個月，大劑量組為8個月，大劑量組6、12、18、24個月累積生存率分別為55.8%、32.2%、24.0%、 13.7%，長于常規劑量組，差異具有統計學意義（P＜0.05）。結論：原發性巨塊型肝癌大劑量的碘油栓塞是安全的，大劑量碘油介入治療巨塊型肝癌的療效優于常規劑量。

原發性肝癌； 大劑量碘化油； 經動脈栓塞化療； 并發癥

First-author's address：J iangxi Turmor Hospital，Nanchang 330029，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2015.27.014

原發性肝癌（primary liver cancer PLC）是我國常見的惡性腫瘤，由于起病隱匿，早期沒有癥狀或者癥狀不明顯，進展迅速，確診時大多數患者已經達到局部晚期或者發生遠處轉移，失去外科手術機會，經肝動脈栓塞化療（transarterial chemoembolization TACE）是目前治療無法手術的肝癌的首先治療方法［1］。碘化油是目前國內應用最廣泛的TACE栓塞劑，但是關于碘油的使用量臨床上沒有統一的標準，尤其是巨塊型肝癌大劑量的碘油是否安全、療效一直困擾著臨床醫師。本文回顧性分析90例原發性巨塊型肝癌TACE大劑量碘化油使用的結果，探討大劑量碘化油治療巨塊型肝癌的安全性及其療效。

1　資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2010年1月-2011年10月本院首次TACE大劑量碘化油栓塞的原發性巨塊型肝癌患者164例，常規劑量組74例，大劑量組90例，其中男150例，女14例，平均年齡45.5歲，并且隨訪2年（隨訪時間截止至2013年10月）。所有肝癌患者診斷標準依據2011年版原發性肝癌診療規范［1］，其中甲胎蛋白（AFP）148例＞400 ng/mL，6例200 ng/mL ＜AFP＜400 ng/mL，10例AFP 陰性，10例AFP 陰性的病例行肝臟腫塊細針穿刺活檢術，病理或者細胞學提示肝細胞癌。Child-Puge A 級113例，Child -Puge B 51例。門靜脈無癌栓的59例，門靜脈主干癌栓的22例，門靜脈右支癌栓的68例，門靜脈左支癌栓的34例，肝靜脈癌栓形成的10例，合并肺轉移的4例。

1.2治療方法 造影手術及檢查方法分析患者肝功能、腎功能，及門靜脈主干有無閉塞，評估有無TACE禁忌證。采用Seldinger技術經皮股動脈穿刺插管，行腹腔動脈及肝動脈血管，結合介入術前CT片，了解肝臟腫瘤的血供情況，導管超選腫瘤供血動脈行灌注化療栓塞，介入術中經肝動脈數字減影造影（digital substraction angiography，DSA），7例有較明顯肝動動脈門靜脈漏先經明膠海綿條栓塞處理。存在肝外側支血供的有33例（20.1%），其中10例來自腸系膜上動脈供血動脈。右膈下動脈7例，胃十二指腸及網膜動脈 6例，胃左動脈供應3例，右腎上腺動脈及右腎動脈3例，左膈下動脈2例，脾動脈2例，胸廓內動1例脈，腹主動脈1例，其中完成選擇性插管并行碘油栓塞的17例（51.5%）。本組病例采用4FRH導管或利用同軸微導管超選至腫瘤供血動脈遠端，先給予氟尿嘧啶1.0 g或者替加氟1.0 g，奧沙利鉑150～200 mg灌注。用吡柔比星或多柔比星 40～60 mg與超液化碘化油普通組用20 mL，大劑量組用25～45 mL混懸后對腫塊進行填充，直到腫瘤被碘油填充，并且癌旁門靜脈小分支顯示，并對肝外動脈供血進行栓塞，術后予以護肝、抑酸治療，合并門靜脈高壓者予以醋酸奧曲肽預防上消化道出血。術后1、2周隨訪肝腎功能，術后1月復查肝臟CT，通過測量腫瘤最大直徑，與TACE介入術前的數據進行比對分析。

1.3倫理學要求 本次研究符合赫爾辛基宣言及中國臨床試驗研究法規，并經本院倫理委員會審核批準。所有受試患者（授權家屬）入選前均已簽署知情同意書，獲取知情同意書的過程符合臨床研究的質量管理規范要求。

1.4統計學處理 應用SPSS 18.0統計軟件包進行統計學分析，符合正態分布的計量資料以 （x-±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；符合偏態分布的計量資料以中位數（Median）表示，組間及組內比較采用秩和檢驗；計數資料采用率和構成比表示，組間比較采用 χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1兩組一般情況比較 患者主要表現為栓塞綜合征，惡心、嘔吐、上腹部脹痛、發熱，經內科對癥處理后癥狀好轉，兩組無區別。所有患者未出現肝癌破裂出血、肝腎功能衰竭、肝性腦病及消化道大出血等嚴重并發癥。患者至隨訪時間截止完成介入次數，常規組（2.00±0.78）次，大劑量組（1.27±0.50）次（P＜0.05），兩組介入前后肝腎功能情況見表1。

表1　兩組介入前后肝腎功能比較（±s）

表1　兩組介入前后肝腎功能比較（±s）

*同組內介入前后比較，P＜0.05

尿素氮（mmol/L）常規劑量組（n=74）介入前19.25±8.8550.22±49.93 84.00±64.3838.01±6.2566.55±18.744.93±1.46介入后1周33.74±18.03*71.40±46.16*113.34±79.93*36.75±5.4768.40±19.015.00±1.51介入后2周24.57±10.0746.87±37.41 53.87±37.4137.17±5.9865.90±17.874.97±1.50大劑量組（n=90）介入前20.72±8.5158.85±60.96117.32±80.0937.57±6.0171.10±19.514.89±1.53介入后1周33.05±15.41*75.94±46.16*142.17±139.07*36.03±5.1274.12±20.115.12±1.50介入后2周26.71±11.0053.87±37.41 76.71±53.3737.05±5.7972.03±20.274.87±1.49組別時間總膽紅素（μmol/L）谷丙轉氨酶（U/L）谷草轉氨酶（U/L）白蛋白（g/L）肌酐（μmol/L）

2.2兩組腫瘤最大直徑改變比較 常規劑量組介入術前直徑為（12.47±3.04）cm，介入術后4周為（12.15±3.11）cm，介入術前、術后4周比較差異無統計學意義（P＞0.05）。大劑量組介入術前直徑為（13.15±5.32）cm，介入術后4周為（11.98±3.08）cm，介入術前、術后4周比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.3兩組近期、遠期療效比較 （1）碘油的聚積情況、腫瘤血管的變化。①碘油均勻聚積，腫瘤血管完全閉塞或腫瘤邊緣僅殘留少許腫瘤血管或腫瘤染色：常規劑量組20.4%，大劑量組32.3%。②碘油不均勻聚積，碘油充填面積達腫塊面積的1/2 以上，腫瘤血管明顯減少：常規劑量組25%，大劑量組29.4%。③碘油充填面積不足腫塊的1/2，腫瘤血管無明顯減少：常規劑量組27.3%，大劑量組26.5%。④碘油呈散在斑點狀聚積或無明顯碘油聚積，碘油聚積面積不足腫塊面積的 1/3，腫瘤血管明顯增多：常規劑量組27.3%，大劑量組11.8%。（2）TACE 遠期療效的評估。常規劑量組中位生存時間6個月，大劑量組為8個月。常規劑量組6、12、18、24個月累積生存率分別為44.5%、23.9%、18.9%、8.4%，而大劑量組分別為55.8%、32.2%、24.0%、13.7%，兩組生存期比較差異均有統計學意義（P＜0.05），即大劑量組生存期長于常規劑量組。

3　討論

原發性肝癌早期并無明顯臨床癥狀，多數病例無法行手術，臨床上TACE介入治療作為失去手術指征或未能手術切除的中晚期肝癌的首選姑息治療方法，碘油是液態物質，可與化療藥物混合作為載體，是栓塞腫瘤血管理想的栓塞劑。利用碘油栓塞不僅能增加腫瘤的局部藥物濃度，延長化療藥物與腫瘤的作用時間，還能減輕藥物的不良反應。碘化油在肝癌中的沉積情況是TACE獲得療效的主要因素，而碘油的量直接影響臨床療效［2-3］。對于巨塊型肝癌，因為碘油的量TACE常受到限制。此外，臨床上巨塊型肝癌的患者往往合并肝硬化，正常肝組織少，部分患者合并有門靜脈、下腔靜脈栓子形成及動靜脈瘺形成，對于肝癌栓塞碘油的用量目前還沒有統一的標準，尚存在爭議。在臨床實際工作中，碘油的用量根據造影結果及栓塞過程中具體情況而定，腫瘤血供豐富、體積越大用量越多。常把腫瘤區域碘油沉積是否濃密，瘤周是否已出現門靜脈小分支顯影，碘油在血管內是否鑄型或者出現少許反流作為停止注入的依據［4-6］。鄒俊民等［7］通過對大劑量碘油與常規化療栓塞治療巨塊型肝癌的對比研究，認為大劑量碘油栓塞巨塊型肝癌療效優于常規化療栓塞。陳敏山等［8］認為巨塊型肝癌，肝功能分級為Child A級或吲哚靛青綠15 min滯留率（ICG-R15）＜20%、肝右葉血管豐富的巨塊型肝癌，采用20～40 mL的大劑量碘油栓塞治療肝癌切實可行，療效優于常規劑量的介入治療。筆者對常規劑量組74例、大劑量組90例原發性巨塊型肝癌介入中，術前Child-Puge A 級113例，Child -Puge B 級51例，術前在CT三期掃描后，進行肝臟血管重建，可發現大部分肝臟腫瘤供血血管，術中發現動靜脈瘺者先行明膠海綿條栓塞，術中盡量超選至腫瘤的供血動脈，在顯示屏輔助下緩慢注入碘化油，使碘化油填充嚴密，指導顯示腫瘤的邊緣和門靜脈細小分支顯影為止，對于左右肝都有病灶的，可同時進行超選栓塞。術后白蛋白及腎功能比較差異無統計學意義。術后膽紅素、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶1周后輕度升高，2周后膽紅素、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶降至基本正常水平。在肝臟腫瘤中，經常會遇到肝外動脈供血，肝癌肝外動脈供血分為癌灶寄生性供血，肝外側枝循環及肝切緣網膜組織供血三類。多次TACE后，肝癌主要供血動脈栓塞，將使得肝外動脈供血成為肝癌的主要血供。一經造影證實，盡量超選至腫瘤的供血動脈進行栓塞。在肝癌的肝外側支動脈，一般常見的右膈下動脈、腸系膜上動脈、胃左動脈、右腎上腺動脈及右腎動脈。Chung等［9］研究表明直徑大于5.0 cm的肝癌出現肝外側枝血供的概率高于直徑小于5.0 cm的肝癌。Wang等［10］的研究表明肝外側支動脈在化療栓塞3～4次有17.9%出現肝外側支動脈，而5～6次后則有56.4%。Takeuchi等［11］發現23例肝癌患者中采用球囊暫時閉塞正常的肝動脈，觀察肝外動脈供血的變化，結果85%的右膈下動脈，83%的左膈下動脈、50%的腸系膜上動脈、20%的腹腔動脈和17%的胃左動脈向肝血流量立即增加，提示醫生必須重視肝癌供血平衡打破后，潛在的吻合支形成供血的問題。在本文164例患者中存在肝外側支血供的有33例（20.1%），而完成選擇性插管并行碘油栓塞的17例（51.5%），16例因無法完成超選肝外側支動脈未行碘油栓塞。對于TACE介入術中腹腔干、肝總動脈、腸系膜上動脈造影，術前行三維血管重建可發現肝癌的肝外供血，為了避免誤栓肝外側支動脈所供應的正常臟器，必須選擇管徑更細的微導管進行超選擇性栓塞。

TACE 重復治療為使肝癌組織完全壞死，重復治療是必要的。2 次TACE 治療間隔的時間應根據腫瘤縮小的情況、碘油聚積的情況、腫瘤血管的變化以及臨床情況等綜合判斷。一般認為首次和第 2 次 TACE的間隔時間以不超過 1 個月為宜。如腫塊明顯縮小，碘油聚積良好，無明顯新生血管形成，可適當延長間隔時間，定期復查 CT。如重復 2～3 次 TACE 均未見腫塊增大和新病灶發生，腫瘤血管明顯減少或消失，碘油均勻聚積，甲胎球蛋白持續陰性，可認為已達TACE 臨床治愈，近期不必再行重復治療，注意隨訪觀察即可，CT隨訪腫瘤縮小明顯，碘油沉積密實。因此，在醫生的隨訪下可以延長再次做TACE的時間，減輕對正常肝細胞的損傷的壓力。

經過對本組病例介入治療的療效及生存情況分析發現，可見大劑量組肝癌生存時間得以延長。因此筆者認為對于巨塊型肝癌行TACE時，尤其是腫瘤向肝外生長或者侵犯鄰近組織器官，或者既往有外生腫瘤破裂出血，TACE術后的并發癥，應積極對癥處理及護肝治療。對于首次的碘油量要足，多次小劑量的碘油栓塞，肝動脈血管壁容易出現狹窄或者閉塞，肝硬化的患者肝臟損傷更明顯，患者也面臨著精神及經濟的壓力。但是對于膽管型肝癌、多結節融合型、乏血供的肝臟腫瘤，或者形成門靜脈肝動脈瘺的，尤其是肝動脈與下腔靜脈瘺者，碘油的量不宜過大，療效不佳并可能出現嚴重并發癥諸如肺栓塞、膽汁瘤等。

綜上所述，筆者認為對于首次TACE行大劑量碘油栓塞治療原發性巨塊型肝癌患者，在經嚴格的術前評估，無肝動脈-門靜脈主干瘺，肝功能為Child-Puge A 級或者Child -Puge B級，腎功能無異常者，術中又將導管或微導管超選擇至腫瘤供血動脈包括肝外動脈供血，對腫瘤進行完全的充填，術后的積極治療可以避免嚴重并發癥。原發性巨塊型肝癌大劑量的碘油栓塞是安全的，能有效提高生存時間。

［1］ 中華人民共和國衛生部.原發性肝癌診療規范（2011年版）［J］.臨床腫瘤學雜志，2011，16（10）：929-946.

［2］ 劉嶸，王建華，周康榮，等.肝動脈化療栓塞治療原發性肝癌中碘油沉積良好患者療效觀察［J］.介入放射學雜志，2001，10（4）：212-214.

［3］ 劉嶸.王建華，周康榮，等.肝癌碘油沉積良好患者的影像隨訪［J］.中華肝臟病雜志，2002，10（2）：145-146.

［4］ Daniel B Brown，Boris Nikolic.Quality improvement guidelines for transhcpatic arterial chemoembolization embolization，and chemotherapeutic infusion for hepatic malignancy［J］.Vase Interv Radiol，2012，23（10）：287-294.

［5］ 王小林，龔高全，王建華，等.原發性巨塊型肝癌經動脈大劑量碘化油栓塞的應用分析［J］.復旦學報（醫學版），2009，36（1）：79-82.

［6］ 陳晨，賈科峰，于長路.大劑量碘油治療原發性巨塊型肝癌的療效分析［J］.武警醫學院學報，2011，20（6）：449-451.

［7］ 鄒俊民，湛進城，張振明.大劑量碘油與常規TACE的治療巨塊型肝癌的對比研究［J］.影像診斷與介入放射學雜志，2005，4 （2）：93-95.

［8］ 陳敏山，李錦清，張亞奇，等.大劑量碘油肝動脈栓塞化療治療巨塊型肝癌［J］.中華腫瘤雜志，2011，23（2）：165-167.

［9］ Chung J W，Kim H C，Yoon J H，etal.Transhcpatic arterial chemoembolization of hepatocelluar carcinomal ：prevelence and causative factors of extrahepatic collateral arteries in 479 Patients ［J］. Korean J Radio，2006，7（4）：247-266.

［10］ Wang Y L，Li M H，Cheng Y S，etal. Influence factors and types of extrahepatic collateral arterial formation in unresectable hepatocellar carcinomal［J］.J Intervent Radiol，2005，14（3）：242-245.

［11］ Takeuchi Y，Aria Y，Inaba Y，etal. Extra-hepatic artirial supply to the liver，observation with a unified CT and angiography system during temporary ballon occlusion of the proper hepatic artery［J］. Radiology，2012，209（8）：121-128.

The Utility of Large Dose Lipiodol Treatment in Huge Primary Hepatic Carcinomal

/XIE Chang-ji，ZENG Zhi-ping，HU Chao.//Medical Innovation of China，2015，12（27）：042-045

Objective：To evaluate the effect and safety of large dosage iodized oil（1ipiodol） treatment in huge primary hepatic carcinoma（PHC） via injecting from hepatic artery transarterial chemoembolization（TACE）. Method：One hundred sixty-six cases of huge PHC received 20 mL lipiodol or 25-45 mL lipiodol injection in each TACE.Tumor maximal diameter and liver function were recorded both before and after TACE.Angiography，lipiodol dosage and deposition in tumor and complications were also recorded.Result：All patients were followed-up 1 and 4 weeks after TACE respectively.The average dosage of large-lipiodol was 28.3 mL.Tumor maximal diameter was decreased［（13.15±5.32）cm vs （11.98±3.08）cm ］.There was no statistical significance before and after operation in the two groups（P＞0.05）.Some impairment of liver function was found in those patients after TACE 1 week.No major impairment of liver function was found in those patients after TACE 2 week.Median survival time of the conventional dose group were 6 months，while large dose group were 8 months.The survival rates of 6，12，18，24 months after treatment were 55.8%，32.2%，24.0%，13.7%.No severe complication happened in this series.The survival time of large dose group was longer than that of the conventional dose group， with statistical significance（P＜0.05）.Conclusion：It is effective and safe for patients with huge primary liver cancer patients to receive high dose lipiodol TACE.The effect of large dose lipiodol treatment on mass hepatocellular carcinoma is superior to the common.

Primary hepatic cancer； Large dose lipiodol； Transarterial chemoembolization； Complication

江西省衛生計生科技計劃（20155482）

①江西省腫瘤醫院 江西 南昌 330029

曾志平

（2015-06-26） （本文編輯：陳丹云）