醇洗法純化乙交酯的工藝及對(duì)開環(huán)聚合反應(yīng)的影響

彭松，崔愛軍，尹芳華，錢婷玉，陳群

（常州大學(xué)江蘇省精細(xì)石油化工重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 常州 213164）

聚乙醇酸（PGA）具有良好的生物相容性和生物可降解性，在藥物控制釋放、人造皮膚及血管、手術(shù)縫合線、生物體內(nèi)組織和器官固定等醫(yī)用高分子材料領(lǐng)域中具有重要地位[1-3]。目前，乙交酯開環(huán)聚合法是制備高分子量PGA最重要的合成方法，交酯純度會(huì)直接影響PGA的聚合度及力學(xué)性能[4-5]。

乙醇酸及其二聚體等酸性物質(zhì)和水是影響交酯聚合的主要雜質(zhì)，他們的存在會(huì)使乙交酯容易開環(huán)，同時(shí)也可導(dǎo)致PGA分子鏈因酸解或水解而發(fā)生斷裂[6-7]。因此在乙交酯的制備及存貯過程中，乙交酯中氫質(zhì)子和水含量的分析對(duì)于控制乙交酯的開環(huán)聚合至關(guān)重要。重結(jié)晶法是目前純化乙交酯最常用的方法，而且常需要重結(jié)晶3次以上才能達(dá)到所需要的純度，其中以乙酸乙酯為溶劑最為常用[8]。然而，實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)重結(jié)晶具有耗能、耗時(shí)、乙交酯損失大等缺點(diǎn)。

因此，本文從工業(yè)實(shí)際生產(chǎn)考慮，探索了一種新的提純乙交酯的工藝。以PGA低聚物為原料，本體解聚獲得乙交酯粗品后，通過醇洗工藝純化。首先對(duì)不同醇類溶劑的篩選進(jìn)行了研究，而后在同一醇溶劑洗滌條件下，進(jìn)一步研究了洗滌次數(shù)、V(醇)/M(乙交酯)即溶劑用量、洗滌時(shí)間等對(duì)乙交酯中游離酸含量、水含量以及收率的影響。最后考察了醇洗后乙交酯的純度以及其中總氫質(zhì)子含量對(duì)開環(huán)聚合反應(yīng)的影響。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 原料及主要試劑

PGA低聚物，自制；乙酸乙酯（AR），國(guó)藥集團(tuán)有限公司；無水甲醇（AR），江蘇永華精細(xì)化學(xué)品有限公司；乙醇（AR），江蘇永華精細(xì)化學(xué)品有限公司；正丙醇（AR），江蘇永華精細(xì)化學(xué)品有限公司；異丙醇（AR），江蘇永華精細(xì)化學(xué)品有限公司；正丁醇（AR），江蘇永華精細(xì)化學(xué)品有限公司；環(huán)己烷（AR），江蘇永華精細(xì)化學(xué)品有限公司；DMSO（AR） ，國(guó)藥集團(tuán)有限公司；二氯化錫 （AR），國(guó)藥集團(tuán)有限公司；安全型無吡啶卡爾費(fèi)休試劑3-5（AR），江蘇永華精細(xì)化學(xué)品有限公司；六氟異丙醇（HFIP，色譜純）。

1.2 醇洗法工藝對(duì)乙交酯粗品的要求

本工藝是針對(duì)本體解聚制備的乙交酯粗品，本體解聚。在四口燒瓶中加入一定量的乙醇酸低聚物，二氯化錫為催化劑，減壓的條件下加熱到240℃左右。反應(yīng)過程中有淡黃色液體蒸出，冷卻所得的淡黃色固體為乙交酯粗品。

1.3 乙交酯的兩種純化工藝

（1）重結(jié)晶工藝 在四口燒瓶中加入一定量的乙交酯粗品，以乙酸乙酯為溶劑，V(乙酸乙酯)/M(乙交酯)=1.5mL/g，加熱溶解，冷卻結(jié)晶，抽濾、真空干燥，重復(fù)數(shù)次即可得到純化的乙交酯。

（2）醇洗工藝 將乙交酯粗品進(jìn)行粉碎，篩選出約100目的顆粒，取出一定量置于四口燒瓶中，以醇為溶劑，洗滌數(shù)次，再經(jīng)環(huán)己烷清洗，抽濾、真空干燥亦得到純化的乙交酯。由于醇在乙交酯聚合中常作為分子量調(diào)節(jié)劑，乙交酯中殘留的醇會(huì)影響交酯的聚合分子量，所以采用環(huán)己烷清洗。

1.4 純化后的乙交酯中游離酸含量和水含量的 測(cè)定

配制0.1mol/L的氫氧化鈉芐醇溶液。稱取適量的醇洗乙交酯樣品，用DMSO溶解，加入2～3滴溴百里酚藍(lán)作為指示劑，滴定過程中指示劑顏色由黃色變?yōu)榫G色再變?yōu)榈{(lán)色為滴定終點(diǎn)，記錄消耗的堿溶液，計(jì)算乙交酯樣品中的游離酸含量。

用全自動(dòng)電位滴定儀測(cè)定乙交酯中的水含量，包含以下兩步：首先，測(cè)定溶劑無水甲醇中的水含量；其次，將醇洗后的乙交酯溶于無水甲醇中，測(cè)其總水含量。兩者差值即為乙交酯中的水含量。

1.5 差示掃描量熱法（DSC）測(cè)定醇洗乙交酯的純度

N2流速25mL/min，從75℃開始，以5℃/min升溫到95℃，進(jìn)行乙交酯的純度測(cè)定。

1.6 醇洗后乙交酯經(jīng)開環(huán)聚合得到的PGA以及特性黏度的測(cè)定

1.6.1 乙交酯的開環(huán)聚合

實(shí)驗(yàn)采用具有錐形同向雙螺桿的HAAKE Minilab微量混合儀作為擠出聚合裝置。設(shè)置好擠出機(jī)溫度、轉(zhuǎn)數(shù)等參數(shù)，等反應(yīng)溫度達(dá)到預(yù)定值后，將一定比例醇洗后的乙交酯和二氯化錫催化劑混合物從進(jìn)料口加入到雙螺桿擠出機(jī)中，保持進(jìn)料速度與出料速度基本一致，產(chǎn)品以絲狀、條狀連續(xù)化快速制得。

1.6.2 PGA特性黏度的測(cè)定

在25℃條件下，利用0.5～0.6mm管徑烏氏黏度計(jì)分別測(cè)試出純六氟異丙醇和PGA的六氟異丙醇溶液的流出時(shí)間t0和t。特性黏度的計(jì)算通過“一點(diǎn)法”[9]公式求得，見式（1）。

式中，ηr=t/t0為相對(duì)黏度；ηsp=ηr-1為增比黏度。每一樣品平行測(cè)定3次，各次測(cè)定的流出時(shí)間相差不能超過0.2s。最后將3次結(jié)果取平均值，即為待測(cè)液的流出時(shí)間。

2 結(jié)果與討論

2.1 洗滌溶劑的篩選

對(duì)同一批乙交酯粗品進(jìn)行洗滌：洗滌次數(shù)3次、環(huán)己烷清洗，V(醇)/M(乙交酯)=2mL/g，洗滌時(shí)間30min。比較不同醇洗滌后對(duì)乙交酯中游離酸、水含量以及對(duì)開環(huán)聚合反應(yīng)的影響，見表1。

表1 不同醇洗滌后對(duì)乙交酯中游離酸、水含量以及對(duì)開環(huán)聚合反應(yīng)的影響

由表1可知，異丙醇作為醇洗溶劑時(shí)，洗滌后乙交酯中的游離酸、水含量可低至1.7×10-5mol/g、468mg·L-1，開環(huán)聚合得到的PGA特性黏度最高，可達(dá)0.81 dL/g。這是因?yàn)橐医货ゴ制分泻幸掖妓峒捌涔丫垠w等物質(zhì)，異丙醇與乙醇、正丙醇相比，其親油性較強(qiáng)；而較正丁醇及其他高級(jí)醇相比，其極性較強(qiáng)，易與酸、水形成氫鍵，增大溶解度。所以，綜合結(jié)果是異丙醇洗滌得到的乙交酯純度最高。

2.2 重結(jié)晶次數(shù)與醇洗次數(shù)對(duì)乙交酯中游離酸、水含量及收率的影響

以異丙醇為溶劑，對(duì)同一批乙交酯粗品進(jìn)行多次洗滌，環(huán)己烷清洗，V(醇)/M(乙交酯)=2mL/g，洗滌時(shí)間30min，比較不同洗滌次數(shù)和重結(jié)晶次數(shù)對(duì)乙交酯中游離酸、水含量及收率的影響，如圖1、圖2。收率結(jié)果見表2。

從圖1、圖2可以看出，兩種純化工藝隨著次數(shù)的增加，乙交酯中游離酸、水含量均降低，3次以后均趨于平穩(wěn)狀態(tài)即3次醇洗效果最佳為17×10-6mol/g、468mg/L。總體來看，醇洗工藝優(yōu)于重結(jié)晶工藝。這是由于異丙醇中含有羥基，相對(duì)于乙酸乙酯重結(jié)晶時(shí)易于與乙交酯粗品中的乙醇酸二聚體等酸性物質(zhì)和水形成氫鍵，增大溶解度，使其純化效果更優(yōu)。

圖1 兩種工藝對(duì)乙交酯中游離酸含量影響對(duì)比

圖2 兩種工藝對(duì)乙交酯中水含量影響對(duì)比

表2 兩種工藝的收率對(duì)比

從表2可知，隨著次數(shù)的增加，兩種工藝的收率均降低。然而，醇洗3次后，其收率仍可高達(dá)82%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于相同次數(shù)的重結(jié)晶工藝。這是由于重結(jié)晶產(chǎn)率受多方面因素影響，如結(jié)晶溶劑、結(jié)晶時(shí)間等，同時(shí)有些雜質(zhì)也會(huì)影響晶體的析出。

其次，較重結(jié)晶工藝，醇洗工藝節(jié)能、省時(shí)，操作簡(jiǎn)便且第二次、第三次的醇洗溶液可繼續(xù)套用下次實(shí)驗(yàn)第一次洗滌時(shí)使用，節(jié)省溶劑。

2.3 醇洗工藝中溶劑用量對(duì)乙交酯中游離酸、水含量及收率的影響

異丙醇為溶劑，對(duì)同一批乙交酯粗品進(jìn)行3次洗滌，環(huán)己烷清洗，洗滌時(shí)間30min，比較不同V(醇)/M(乙交酯)即溶劑用量對(duì)乙交酯中游離酸、水含量及收率的影響、如圖3、圖4所示。

圖3 V(醇)/M(乙交酯)對(duì)乙交酯中游離酸含量的影響

圖4 V(醇)/M(乙交酯)對(duì)乙交酯中水含量的影響

由圖3、圖4可知，V(醇)/M(乙交酯)的增加有利于乙交酯中游離酸、水含量降低。當(dāng)V(醇)/M(乙交酯)=2mL/g時(shí)，效果最佳，其中游離酸和水含量分別為1.7×10-5mol/g、468mg/L。之后趨于平穩(wěn)狀態(tài)。因?yàn)殡S著異丙醇量的增加，乙交酯粗品中的乙醇酸及其二聚體等酸性物質(zhì)和水在異丙醇中溶解量逐漸增大，即在洗滌后乙交酯中游離酸、水含量逐漸降低；當(dāng)異丙醇量繼續(xù)增加時(shí)，乙交酯粗品中的乙醇酸及其二聚體等酸性物質(zhì)和水在異丙醇中溶解達(dá)到平衡，洗滌后其游離酸、水含量趨于不變。

在此條件下，其收率在78%～82%，基本保持不變。說明在洗滌次數(shù)、洗滌時(shí)間相同時(shí)，V(醇)/M(乙交酯)對(duì)乙交酯的收率基本沒有影響。

2.4 醇洗工藝中洗滌時(shí)間對(duì)乙交酯中游離酸、水含量及收率的影響

異丙醇為溶劑，對(duì)同一批乙交酯粗品進(jìn)行3次洗滌，環(huán)己烷清洗，V(醇)/M(乙交酯)=2mL/g，比較洗滌時(shí)間的不同對(duì)乙交酯中游離酸、水含量及收率的影響，如圖5、圖6所示。

圖5 洗滌時(shí)間對(duì)乙交酯中游離酸含量的影響

圖6 洗滌時(shí)間對(duì)乙交酯中水含量的影響

從圖5、圖6可以看出，洗滌時(shí)間較短時(shí)，由于洗滌不夠充分導(dǎo)致乙交酯中游離酸、水含量均很高；隨著洗滌時(shí)間的增長(zhǎng)，乙交酯粗品中的乙醇酸 及其二聚體等酸性物質(zhì)和水在異丙醇中溶解逐漸充分，30min左右溶解達(dá)到飽和即洗滌后使其游離酸、水含量均達(dá)到最低，分別為1.7×10-5mol/g、468mg/L。之后趨于不變。

在此條件下，其收率仍在80%左右，基本保持不變。同樣說明在洗滌次數(shù)，V(醇)/M(乙交酯)相同時(shí)，洗滌時(shí)間對(duì)乙交酯的收率基本沒有影響。

2.5 醇洗后乙交酯中總氫質(zhì)子含量對(duì)開環(huán)聚合反應(yīng)的影響

乙交酯中殘留的總氫質(zhì)子包括游離酸中的氫質(zhì)子和水中的氫質(zhì)子，是影響PGA聚合度最重要的因素之一。通過上述研究可知，無論采用醇洗工藝還是重結(jié)晶工藝都能降低乙交酯中總氫質(zhì)子含量。表3列出了使用醇洗工藝獲得的乙交酯，其中總氫質(zhì)子含量對(duì)開環(huán)聚合反應(yīng)的影響。

2.6 DSC純度分析

精密稱取5份不同質(zhì)量（0.5～1.2mg）的醇洗乙交酯樣品，利用差示掃描量熱儀（DSC）對(duì)其純度進(jìn)行檢測(cè)，從75℃開始，以5℃/min升溫到95℃，得DSC曲線，顯示其熔點(diǎn)約為84.0℃，文獻(xiàn)報(bào)道值為82～85℃（圖7）。醇洗乙交酯純度檢測(cè)結(jié)果的平均值為99.93%，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表4。

表3 總氫質(zhì)子含量對(duì)開環(huán)聚合反應(yīng)的影響

圖7 5份樣品（1～5）DSC檢測(cè)醇洗乙交酯樣品分析圖

表4 DSC法檢測(cè)醇洗乙交酯純度實(shí)驗(yàn)結(jié)果

3 結(jié) 論

（1）通過對(duì)不同醇類溶劑進(jìn)行篩選，確定異丙醇為合適的溶劑進(jìn)行乙交酯的純化，對(duì)乙交酯粗品 進(jìn)行異丙醇和環(huán)己烷多次洗滌后得到純化的乙交酯。得出較優(yōu)工藝條件為：醇洗次數(shù)3次，V(醇)/M(乙交酯)=2mL/g，洗滌時(shí)間30min，可使乙交酯中游離酸含量、水含量分別降低到1.7×10-5mol/g、468mg/L，總氫質(zhì)子含量為4.3×10-5mol/g，經(jīng)開環(huán)聚合得到的PGA特性黏度可高達(dá)0.81dL/g。

（2）與重結(jié)晶工藝對(duì)比，醇洗工藝省時(shí)、節(jié)能，乙交酯收率高，可達(dá)82%，具有重大的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值。通過差示掃描量熱法(DSC）測(cè)其純度為99.93%，達(dá)到聚合級(jí)別的要求。

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