鹽酸氟桂利嗪的合成工藝改進

陳連鋒，張丁，王風云，夏明珠，雷武，朱其軍

（1南京理工大學工業化學研究所，江蘇 南京 210094；2鹽城格瑞茵化工有限公司，江蘇 鹽城 224400）

鹽酸氟桂利嗪系鈣通道阻斷劑，是一種雙氧化哌嗪衍生物，能防止因病理性鈣超載而造成的細胞受損[1]，近十年，該產品相關文獻的報道并不多，但因為其在偏頭痛、耳鳴、椎基底動脈[2]等疾病的治療上有良好的功效和安全性，所以很有必要作進一步的研究。該產品由Janssen于1970年[3]首次合成，經過一系列的臨床試驗，在歐洲的一些國家于20世紀80年代初上市。

目前已有多篇文獻報道鹽酸氟桂利嗪的合成，其合成方法主要可分兩大類[4-5]。①以對氟苯甲酸和二氯亞砜為原料，此工藝優點在于反應條件溫和，缺點是原料對氟苯甲酸有強腐蝕性，需定制，且反應周期長，收率低，僅為18%左右。②以氟苯和三氯化鋁為原料，此工藝和①相比，缺點是使用一氧化碳和溴素作原料，且需在高壓釜中反應，反應條件苛刻，副反應多，收率低，總收率僅13%左右。

針對以上問題，作者在參考文獻[6-9]的基礎上，對整個工藝路線進行了改進。以氟苯和肉桂醇為起始原料，氟苯經傅克烷基化、還原、溴代得到雙（4-氟苯基）溴甲烷；肉桂醇經氯代，再和哌嗪反應得到肉桂基哌嗪，再和雙（4-氟苯基）溴甲烷反應得到最終產品。此工藝與原有工藝相比，減少了一步反應，避免了原料一氧化碳[10-11]的使用，在合成雙（4-氟苯基）溴甲烷時，使用NBS代替溴素，避免了使用溴素時的易揮發和強腐蝕性。最后一步合成采用三乙胺/二氯乙烷反應體系，四丁基溴化銨作相轉移催化劑，和以往的碳酸鉀/丙酮體系相比，無需反應7h[4]，3h已反應完全，且結晶時不需要加入晶種，反應條件溫和且操作簡便，提高了最終產率，具體的合成路線如圖1。

1 實驗部分

1.1 主要試劑與儀器

肉桂醇、氫氧化鉀、硼氫化鈉、乙醇（95%）、四氫呋喃、二氯亞砜、碳酸氫鈉、甲苯、哌嗪、三氯化鋁、四氯化碳、N-溴代丁二酰亞胺、偶氮二異丁腈、二氯乙烷、鹽酸、無水硫酸鎂，所用試劑均為CP，南京化學試劑有限公司。

X-5顯微熔點測定儀，鞏義市予華儀器有限責任公司；P230高效液相色譜儀，大連依利特分析儀器有限公司；TENSOR-27型傅里葉快速紅外光譜儀，瑞士Bruker公司；MAT-8200質譜儀，Finnegan MAT公司；Bruker AVANCEⅢ400MHz核磁共振波譜儀，瑞士Bruker公司。

1.2 合成步驟

1.2.1 4,4'-二氟二苯甲酮的制備[12]

向250mL四口燒瓶中加入CCl4(80g ， 0.52mol)，AlCl3(34.6g，0.26mol)，PEG-400(4g，0.01mol)，冰浴下攪拌降溫至10℃，向其中緩慢滴加氟苯(24g，0.25mol)，15min滴畢，45℃攪拌2h。抽濾，向濾液中緩慢加入100mL冰水，蒸出未反應的氟苯和四氯化碳，趁熱將燒瓶中的剩余物倒入200 mL冰水中，立刻析出大量的深紅色晶體，抽濾，將晶體溶于適量的二氯乙烷，再加入0.5g活性炭脫色，保溫1h，趁熱抽濾，冷卻結晶，過濾，濾餅用少量無水乙醇淋洗，干燥，得片狀白色晶體24.2g，收率88.6%，熔點103～104℃（文獻[3]：102～ 105℃）。

圖1 鹽酸氟桂利嗪的合成路線

1.2.2 4,4'-二氟二苯甲醇的制備[13]

向250mL四口燒瓶中加入甲醇(20g，0.625mol)，硼氫化鈉(2.5g，0.066mol)，冰浴下攪拌降溫至5℃，向燒瓶中緩慢滴加4,4'-二氟二苯甲酮(28.8g，0.132mol)的二氯乙烷(30.9g，0.31mol)溶液，滴畢，升至50℃保溫反應，TLC（展開劑石油醚∶乙酸乙酯=15∶1，體積比，下同）跟蹤反應至反應結束，加入稀鹽酸淬滅，靜置分層，水層用20mL×2二氯乙烷萃取，合并有機層，加入冰水250mL，攪拌15min，抽濾，干燥，得白色固體26.8g，收率92.1%，熔點43～44℃（文獻[7]：43～45℃）。

1.2.3 雙（4-氟苯基）溴甲烷的制備[5，14]

將4,4'-二氟二苯甲醇(18g，0.08mol)，NBS(14.2g，0.08mol)，AIBN(0.40g，0.0024mol)和二氯乙烷(36g，0.35mol)加入到250mL四口燒瓶中， 攪拌下升溫至80℃，TLC(石油醚∶乙酸乙酯=15∶1)跟蹤反應至反應結束，冷卻，過濾，母液分別用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽水洗滌數次，靜置分層，有機層用無水硫酸鎂干燥，旋干溶劑二氯乙烷，得黃色固體20.1g，收率88.8%。

1.2.4 肉桂基氯的制備[15]

向250mL四口燒瓶中加入二氯亞砜(55.9g，0.47mol)，二氯乙烷(35g，0.35mol)，攪拌冰浴下降溫至5℃左右，向燒瓶中緩慢滴加苯基丙烯醇(32.5g，0.24mol)和二氯乙烷(35g，0.35mol)的混合溶液，30min滴畢，升至70℃保溫反應，TLC（展開劑石油醚∶乙酸乙酯=3∶1）跟蹤反應至反應結束。降至室溫，加入冰水150mL除去未反應的二氯亞砜，攪拌20min，靜置，分層，再用50mL（8.6%）飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，靜置，分層，用30mL×2二氯乙烷萃取水層，合并有機層，加無水硫酸鎂干燥，抽濾，蒸餾除去溶劑二氯乙烷，得淡黃色液體34.6g，收率95.6 %。

1.2.5 肉桂基哌嗪的制備[7，15]

向250mL四口燒瓶中加入無水哌嗪(36.7g，0.43mol)，KI (38.4g，0.23mol)，甲苯(60g，0.65mol)和乙醇(30g，0.65mol)，攪拌冰浴下降溫至10℃，向燒瓶中緩慢滴加肉桂基氯(15.5g，0.10mol)和乙醇(30g，0.65mol)，30 min滴畢，升溫至50℃保溫，TLC（展開劑石油醚∶乙酸乙酯=10∶1）跟蹤反應至結束。攪拌降溫，抽濾，向濾液中加入100mL冰水去除未反應的哌嗪，用40mL×2二氯乙烷萃取，合并有機層，用質量分數10%的稀鹽酸調節pH值至5～6，靜置分層，向水層中加入質量分數10%的NaOH調節pH值至9～10，用40mL×2二氯乙烷提取，合并有機層，加入適量無水硫酸鎂干燥，旋干二氯乙烷，得深紅色黏稠液體11.4g，收率56.2%。

1.2.6 鹽酸氟桂利嗪的制備[16-19]

向250mL四口燒瓶中加入雙（4-氟苯基）溴甲烷(25g，0.089mol)，二氯乙烷(50g，0. 51 mol)，室溫攪拌使其溶解，加入三乙胺(18.0g，0.178mol)，四丁基溴化銨(0.3g，9.3×10-4mol)，冰浴下降溫至10℃，向其中滴加肉桂基哌嗪(18.4g，0.091mol)，15min滴畢，室溫攪拌3h，加入100mL水稀釋反應液，靜置分層，水層用20mL×2二氯乙烷萃取，合并有機層，滴加稀鹽酸調節pH值至5～6，振蕩，靜置分層，向水層中加入稀NaOH溶液調節pH值至9～10，加入30mL×2二氯乙烷萃取，分液，合并有機層，加入0.5g×2活性炭脫色30min，抽濾，加入稀鹽酸調節pH值至5～6，旋干溶劑，得淡黃色固體，再用正丁醇重結晶，抽濾，真空干燥得白色固體粉末36.5g，收率76.0%，純度99%以上，熔點188～189℃（文獻[8]188～190℃）。產物結構經紅外、質譜表征確定，見圖2、圖3。由圖2可見，IR：3420cm-1（—C=C—），2999cm-1（苯環），2953cm-1（—CH2—），1511cm-1（苯環面內彎曲振動），1440cm-1（—C—N—）744cm-1（苯環面外彎曲振動）。由圖3可見質譜表征結果：MS（m/z：405.1+H+）。

2 結果與討論

2.1 4,4'-二氟二苯甲酮的制備

2.1.1 反應時間對收率的影響

其他反應條件同1.2.1節，僅改變反應時間，考查反應時間對收率的影響，結果見表1。

圖2 鹽酸氟桂利嗪的紅外譜圖

圖3 鹽酸氟桂利嗪的質譜圖

表1 反應時間對收率的影響

由表1可知，當反應時間由7h增加到8h時，產率增幅趨于平穩，從能耗角度考慮，6h為最適宜反應時間。

2.1.2 4,4'-二氟二苯甲酮的精制

氟是吸電子基，不利于傅克反應的進行，所以只有適當升高溫度和延長反應時間，但這樣就不可避免地引入副產物，此副產物也是影響最終產品純度的主要雜質，因此采用脫色和重結晶方法對其提純，用甲醇、乙醇、二氯乙烷和甲苯分別對其重結晶；結果表明，二氯乙烷的效果最好，所得產品純度和收率最高。

2.2 4,4'-二氟二苯甲醇的制備

分別使用Zn粉和硼氫化鈉進行還原，發現用Zn粉后處理步驟繁瑣，且活化的Zn粉比較危險，抽干時在空氣中就會自燃，用硼氫化鈉效果更好，反應條件溫和，后處理簡便，產率也較高。進一步 做了硼氫化鈉的單因素實驗，結果見表2。

表2 硼氫化鈉對反應收率的影響

由表2可知，當硼氫化鈉的摩爾比值由0.7增加到0.8時，產率增幅趨于平穩，因此硼氫化鈉的最佳用量為n(硼氫化鈉)/n(4,4'-二氟二苯甲酮)=0.6。

2.3 雙（4-氟苯基）溴甲烷的制備

4,4'-二氟二苯甲醇的溴代是按SN1機理進行的親核取代反應，分別使用溴素、NBS、氫溴酸、氫溴酸的硫酸溶液進行溴代，結果見表3。

表3 溴代試劑的選擇對反應收率的影響

由表3可知，雖然用溴素反應時間最短，但收率低，僅50%；選用氫溴酸的硫酸溶液溴代時反應時間比氫溴酸短，因為仲醇的親核取代反應是按SN1機理進行的，可能原因是硫酸的加入更促進了碳正離子中間體的生成，但反應收率和使用氫溴酸時相當；選用NBS時收率最高，反應時間適中，綜合反應時間和反應收率，選用NBS作溴代試劑最 適宜。

2.4 肉桂基氯的制備

分別使用二氯亞砜和濃鹽酸進行氯代，發現用濃鹽酸反應溫度高，反應時間長，用二氯亞砜效果更好，產物收率更高，進一步做了二氯亞砜的單因素實驗，結果如表4所示。由表4可知，隨著二氯亞砜用量的增加，產物的收率也在增加，當二氯亞砜用量摩爾比值由2.2增加到2.4時，產物收率趨于平穩，因此二氯亞砜的最佳用量為n(二氯亞砜)/n(肉桂醇)=2.0。

2.5 肉桂基哌嗪的制備

由于哌嗪含有兩個仲氨基，另一個仲氨基也會和肉桂基氯發生反應，因此，加大哌嗪的用量可以 減少甚至避免副反應的發生，哌嗪的用量為肉桂基氯的3～4倍為宜。

表4 二氯亞砜的用量對反應的影響

2.6 鹽酸氟桂利嗪的合成

鹽酸氟桂利嗪的合成分別采用了兩種方法進行。第一種方法是以丙酮為溶劑，碳酸鉀作縛酸劑，該方法反應周期長，需反應7h，結晶時需要加入晶種助結晶，操作繁瑣，且產率低，只有50%左右；第二種方法是以二氯乙烷為溶劑，三乙胺作縛酸劑，四丁基溴化銨做相轉移催化劑，反應條件溫和，反應周期短，產率高達88.6%。因此，選用第二種方法，并且對此做了5組重復性實驗，結果見表5。

表5 鹽酸氟桂利嗪的收率

3 結 論

以氟苯和四氯化碳為起始原料，三氯化鋁為催化劑，經傅克烷基化、還原、溴代3步反應制得雙（4-氟苯基）溴甲烷，肉桂醇經氯代、取代制得肉桂基哌嗪，再與雙（4-氟苯基）溴甲烷反應制得鹽酸氟桂利嗪，此工藝與文獻[4]報道相比減少了一步，避免了一氧化碳的使用，且使用NBS代替溴素，操作簡便，最后一步反應采用三乙胺/二氯乙烷的反應體系，四丁基溴化銨作相轉移催化劑，反應時間由10h[4]縮短到3h，降低了能耗，減少了成本，總收率達30.0%。此工藝原料成本低廉，各步反應條件溫和，步驟簡便，具有很高的應用前景。

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