3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸酯的合成

馬 珺 周大熾 楊志坤

（1.衢州華瑞工程造價咨詢有限公司，浙江 衢州324004；2.浙江溫州天盛電化有限公司，浙江 溫州325011；3.衢州綠色產業集聚區，浙江 衢州324000）

3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯，分子式C8H10F2N2O2，相對分子質量204.174，密度1.307 g/cm3；沸點288.4℃，閃點128.2℃，蒸汽壓0.27 Pa（25℃）。3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸酯可用于制備二氟甲基吡唑甲酰胺類化合物，而該化合物可用作琥珀酸脫氫酶抑制劑類殺菌劑。琥珀酸脫氫酶抑制劑類殺菌劑是一種高效的殺真菌劑，對寬范圍的植物病原性真菌具有高活性，用于各種栽培植物如棉花、蔬菜、大麥、玉米、水稻、大豆、小麥以及種子中的真菌防治，是近年來各大農藥公司開發的熱點[1]。

目前該類殺真菌劑已有5個化合物實現商品化，分別為先正達的氟唑環菌胺（Sedaxane）、苯并烯氟 菌 唑（Solatenol，Benzovindiflupyr）、吡 唑 萘 菌 胺（Isopyarzam），巴斯夫公司的氟唑菌酰胺（Fluxapyroxad）和拜耳的聯苯吡菌胺（Bixafen）等，其余產品正在不斷開發中。

3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸酯的合成主要有4條工藝路線，分別以1,1,2,2-四氟乙基二甲胺、二氟乙酰氯、4,4-二氟乙酰乙酸乙酯和3-二氯甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸酯為原料。國外生產該產品的公司主要有巴斯夫、拜耳、先正達等公司，國內主要有上海瑞碩化工有限公司、青島海力諾化工有限公司、常州武進前黃三友化工有限公司、蘇州漢德創宏生化科技有限公司、巨化集團公司等。

1 以1,1,2,2-四氟乙基二甲胺為原料

1,1,2,2-四氟乙基二甲胺為原料，與3-甲氧基丙烯酸酯反應后再與甲基肼反應得3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸酯，化學方程式為：

M耐特和T格爾特報道了該工藝過程，收率68%[2]。其中異構體3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸甲酯與5-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸甲酯的摩爾比為6.8:1。S帕森諾夫報道了相似的工藝，收率86%[3]。

該方法需要用到危險的氟化試劑1,1,2,2-四氟乙基二甲胺，且原料3-甲氧基丙烯酸甲酯較難得到，反應總收率較低，反應產物中含有一定量的異構體。

2 以二氟乙酰氯為原料

R蘭茨施報道了二氟乙酰氯為起始原料，二氟乙酰氯與二甲基胺基丙烯酸乙酯反應生成2-(二氟乙酰基)-3-(二甲基胺基)丙烯酸乙酯，再與甲基肼反應生成3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸酯的合成方法[4]。化學方程式為：

第1步收率74%，第2步收率89.7%。其中3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯與5-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯異構體的摩爾比為89.2:10.8。

該方法的主要不足之處是原料二氟乙酰氯及二甲基胺基丙烯酸乙酯均較難得到，且得到的是2種異構體混合物，不需要的異構體比例較大。

3 以4,4-二氟乙酰乙酸乙酯為原料

以4,4-二氟乙酰乙酸乙酯為原料，與原甲酸三乙酯在醋酐的存在下反應生成2-乙氧基亞甲基-4,4-二氟乙酰乙酸乙酯，再與甲基肼反應生成3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸酯。化學方程式為：

Matthew JGraneto報道了該工藝：在反應瓶中加入44.9 g 4,4-二氟乙酰乙酸乙酯、54.3 mL原甲酸乙酯、80 mL乙酸酐，加熱回流2 h，減壓蒸餾得47.8 g淺黃色油狀液體，收率79.4%。將得到的液體加入到200 mL乙醇中，滴加11.7 mL甲基肼乙醇溶液，滴完后回流1.5 h，冷卻，真空濃縮，加入二氯甲烷及2mol/L的鹽酸，二氯甲烷層用硫酸鎂干燥、脫溶、甲苯重結晶得32.4 g淺黃色固體，收率74.2%[5]。

M格韋爾報道了類似的工藝，在反應條件及投料量方面作了調整，第1步收率提高到87.2%，第2步收率提高到96.7%[6]。

相原秀典采用質量分數35%甲基肼水溶液為原料，與2-乙氧基亞甲基-4,4-二氟乙酰乙酸乙酯反應生成3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯，收率為87%左右，異構體的摩爾比為94:6[1]。

該工藝具有原料易得、收率高等優點，特別是經過工藝改進后，不需要的異構體含量較低，因此具有較好的工業化前景。

4 以3-二氯甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸酯為原料

以3-二氯甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸酯為原料，經氟化試劑氟化得3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸酯。化學方程式為：

R蘭茨施報道了該工藝，收率87%[7]。該方法主要缺點為原料3-二氯甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸酯難以得到。

5 結束語

吡唑酰胺類殺菌劑是近年來各大農藥公司競相開發的一類新型殺菌劑，其中間體3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸酯的合成路線的先進性成為其終端農藥產品成本高低的關鍵。從上述各種合成方法可知，以4,4-二氟乙酰乙酸乙酯為原料合成3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸酯的工藝路線，具有原料易得、收率高、異構體含量低和成本低等優點，是一條具有工業化前景較好的工藝路線。該工藝的不足之處是流程較長，各步反應的中間產物需提純后用于下一步反應，今后如能實現中間體不經提純直接用于下一步合成，則可大大簡化流程，大幅度提高收率，增強該工藝的競爭力。

[1]相原秀典,橫田和加子,山川哲,等.1-取代-3-氟代烷基吡唑-4-羧酸酯的制造方法:中國,110133031A[P].2008-02-27.

[2]M耐特,T格爾特,JK洛曼,等.生產二氟甲基取代的吡唑化合物的方法:中國,1021720317A[P].2010-06-02.

[3]S帕森諾夫,N呂,A居夫.制備3-二鹵代甲基吡唑-4-羧酸衍生物的方法:中國,101506173A[P].2009-08-16.

[4]R蘭茨施,W耶爾格施,S帕奇諾克.制備2-二鹵代酰基-3-氨基丙烯酸酯以及3-二鹵代甲基吡唑-4-羧酸酯的方法:中國,1871204A[P].2006-11-27.

[5]Matthew J.Graneto St.Louis.3-Difluoromethyl pyrazolecarboxamide fungicides,compositions and use:US,5093347[P].1922-03-03.

[6]M格韋爾,B·米勒,T格爾特.N-(鄰苯基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲酰苯胺及其作為殺真菌劑的用途:中國,1968934A[P].2007-05-23.

[7]R蘭茨施,S·帕奇諾克,F·梅美爾.氟甲基取代的雜環的制備方法:中國,1875006A.[P].2006-12-06.