尖吻腹蛇血凝酶在鼻中隔偏曲矯正術中止血療效及安全性觀察

李東波+韓錦華+高偉+孫麗萍

[摘要] 目的 通過對尖吻腹蛇血凝酶在鼻中隔偏曲矯正術圍手術期的應用，評估尖吻腹蛇血凝酶在鼻腔手術中的止血療效及其安全性。 方法 利用前瞻性對照研究方法，選擇于2012年6月—2013年6在該院行鼻中隔偏曲矯正手術治療的62例患者作為研究對象，按入院前后順序隨機分為實驗組和對照組，對于入選患者行一般資料的統計學比較，兩組患者的資料具有均一性，可進行進一步的比較研究。一組在術前給2u尖吻腹蛇血凝酶（實驗組），另一組不用尖吻腹蛇血凝酶（對照組），比較手術過程中兩組患者出血量，評價尖吻腹蛇血凝酶對減少術中出血量的影響，比較應用HCA患者術前、術后3 d血常規、凝血常規，評價應用HCA對血常規、凝血的影響。 結果 實驗組術中出血量明顯較對照組減少，差異有統計學意義（χ2=7.180，P=0.00）。實驗組與對照組血常規、凝血功能比較，差異無統計學意義（χ2血常規=0.866，P血常規=0.478；χ2凝血=0.285，P凝血=0.803）。實驗組術前、術后3 d的凝血功能、血常規結果比較，差異無統計學意義（PPT=0.098、PTT=0.685、Pp=0.796、PFIB=0.744；PRBC=0.275、PHGB=0.12、PPLT=0.393）。結論 尖吻腹蛇血凝酶對減少術中出血量有明顯療效，但對患者血常規、凝血功能無明顯影響。

[關鍵詞] 尖吻腹蛇血凝酶；鼻中隔偏曲手術；出血量

[中圖分類號] R973.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2015）02（b）-0005-03

Hemostatic Efficacy and Safety of Haemocoagulase Agkistrodon（HCA） in Nasal Septum Deviation Diorthosis

LI Dongbo HAN Jinhua GAO Wei SUN Liping

Department of Otorhinolaryngology， Dalian University Affiliated Xinhua Hospital， Dalian， Liaoning Province， 116021 China

[Abstract] Objective To evaluate the hemostatic efficacy and safety of HCA used in nasal operation by studying the application of HCA to nasal septum deviation diorthosis during the perioperative period. Methods A prospective comparison study method was used. 62 patients underwent nasal septum deviation diorthosis in the hospital from June 2012 to Tune 2013 were selected as the subjects and randomly divided into experimentol group and contral group in accordance with the order of admission. A statistical comparison was conducted on the two groups because the data of them had the uniformity for further comparative study. One group was given 2u HCA before surgery（the experimental group）， the other group was not（the control group）. The amount of bleeding of the two groups during operation was compared and the effect of HCA on reducing the intraoperative blood loss was evaluated. And the routine blood test and routine blood coagulation test before and 3 days after the surgery in the patients using HCA were compared， and the effect of HCA on routine blood test and routine blood clotting was assessed. Results The intraoperative blood loss of the experimental group was much less than that of the control group， the difference was statistically significant（χ2=7.180， P=0.00）. The differences in the routine blood test and blood clotting function between the two groups had no statistical significance（χ2blood=0.866，Pblood=0.478； χ2clotting=0.285， Pclotting=0.803）. There were no statistically significant differences in the blood clotting function and routine blood test before and 3 days after the surgery in the experimental group（PPT=0.098， PTT= 鼻中隔偏曲矯正術是鼻科常見的手術，目前通過鼻內鏡下鼻中隔偏曲矯正手術是一種微創手術，內窺鏡的應用，需要清晰的手術術野，對術中減少出血提出了更高的要求，減少術中出血，對于提高手術成功率，縮短手術時間起著非常重要的作用。尖吻腹蛇血凝酶（haemocoagulase agkistrodon，HCA）是一種從尖吻腹蛇毒液中提取分離出的蛇毒類凝血酶[1-3]，作為一種動物來源的蛋白酶類止血藥，鼻腔手術止血藥物的應用少見報道。該研究通過對該院于2012年6月—2013年6月收治的62例行鼻中隔偏曲矯正手術患者，利用前瞻性對照研究方法，比較應用HCA患者對術中出血量的影響，同時評價應用HCA對血常規、凝血常規的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 入組與排除標準 選取在該院耳鼻喉科行鼻內鏡下鼻中隔偏曲矯正手術的患者62例作為研究對象。男40例，女22例；年齡23～58歲，平均年齡41.3歲。病程在3個月～2年，平均8.2個月。其中有鼻塞的52例，鼻出血6例，頭痛4例。每例患者均詳細采集病史，進行鼻內鏡檢查，鼻腔CT檢查，符合鼻中隔偏曲診斷。入選標準：年齡>18歲，無鼻竇炎、高血壓、凝血功能障礙。按入院前后順序隨機分為兩組。該研究入選實驗組的患者及其家屬均充分理解尖吻腹蛇血凝酶組的藥理作用，并簽署臨床治療知情同意書，研究經大連大學臨床實驗倫理委員會批準。

1.1.2 患者一般情況 統計學比較提示：實驗組和對照組患者的性別、年齡差異無統計學意義。兩組患者的資料具有均一性，可進行進一步的比較研究。

1.1.3 實驗材料 HCA 1單位/瓶，4瓶/盒（批準文號：國藥準字H20080633）。

1.2 研究方法

1.2.1 手術方法 所有入組患者手術方式相同，均在氣管插管全身麻醉及鼻內鏡下進行。術中鼻中隔采用三線減張矯正術、中鼻甲內移固定術、雙側鼻竇對稱開放術、下鼻甲外移固定術。使其最窄處距離鼻中隔約5 mm（術中麻醉收縮狀態下）。術后雙側鼻腔用膨脹海綿填塞，于48～72 h后取出。術者屬同一專業治療組，最大限度排除了實驗設計的人為因素。

1.2.2 術中出血量的比較 將入組患者，一組在術前15～30 min給2u HCA，外周靜脈入壺；另一組不用尖吻腹蛇血凝酶。手術時，取500 mL生理鹽水用作吸引器所需要的，術后記錄吸引器瓶里的液體。兩個數據結果相減即為該手術的出血量，其結果見表1。

1.2.3 使用HCA患者術前、術后3 d，凝血功能、血常規指標進行比較，采用同一批號的試劑和實驗員，其結果見表2、表3。

1.3 統計方法

所有數據均使用SPSS16.0統計軟件處理。計量數據符合正態分布采用（x±s）描述，實驗組與對照組均為計量資料，采用兩獨立樣本t檢驗。實驗組術前、術后3 d血常規、凝血常規指標采用配對t檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 使用HCA患者行鼻中隔偏曲手術出血量

使用HCA患者組平均出血量較沒使用HCA患者平均出血量少，兩組間出血量差異有統計學意義，見表1。

2.2 鼻中隔偏曲圍手術期應用HCA對凝血功能指標的影響

使用HCA的患者術前、術后3 d的PT、TT、APTT、FIB均在正常參考范圍，且比較差異無統計學意義（P>0.05），表明HCA對患者凝血功能無顯著影響，見表2。

2.3 鼻中隔偏曲圍手術期應用HCA對血常規指標的影響

患者的RBC、HGB、PLT在術前及術后3 d化驗檢查結果均在正常范圍，且差異無統計學意義（P>0.05），表明HCA對患者血常規中影響凝血因素無顯著影響，見表3。

3 討論

作為呼吸系統的門戶，鼻腔在上氣道阻塞中發揮著源頭性作用[4]。越來越多的手術通過糾正鼻腔結構的異常，降低鼻腔阻力來治療鼻塞、頭痛。這些手術包括鼻中隔偏曲矯正術、下鼻甲切除術、鼻息肉摘抄術等[5-6]。鼻中隔是解剖結構的核心，也是引起鼻腔結構改變的核心[7]。因此，矯正明顯偏曲的鼻中隔是解除鼻塞的關鍵步驟。內鏡技術的使用，對術中出血提出了更高的要求，術中視野清楚，才能減少術中副損傷的發生，縮短手術時間，減少術中麻藥的用量。人體內正常的血液凝固過程是一系列酶促反應，包括內源性和外源性兩種凝血途徑，但最后均在凝血酶的作用下，水解纖維蛋白原（AαBβγ）形成纖維蛋白單體而凝血[8]。尖吻腹蛇血凝酶做為國家創新藥物[9]，是一種從我國內地特有的尖吻蝮蛇的毒液中提取分離出來的蛇毒類凝血酶，此藥純度高，不良反應輕，機體耐受性好，基本無血栓形成的風險[10]。它只含單一類凝血酶成分，不含凝血因子X，僅促進纖維蛋白原水解過程，而非生理性激活凝血酶及因子Ⅷ，這樣形成的纖維蛋白聚合體不牢固，這種止血栓在完成使命后容易會被網狀內皮系統吞噬和循環血液清除。因此該藥適用于血管內給藥而又不至于引起血管內栓塞、彌散性血管內凝血（D1C）等并發癥[11]。在鼻內鏡下行鼻中隔偏曲矯正手術，在圍手術期使用HCA可明顯減少鼻腔出血量，縮短了手術時間，為鼻腔手術微創提供了干凈的視野，通過內鏡技術，矯正了偏曲的鼻中隔，減輕上氣道阻力，個性化地去除鼻腔的炎癥、占位病變以及解剖結構異常，能夠有效改善鼻腔通氣等生理功能，緩解睡眠時上氣道阻塞，對于降低心腦血管病、老年代謝障礙病等重大疾病的發病率也有重要意義[12]。通過該實驗，使用HCA患者出血量較不使用的患者，術中出血量明顯減少，差異有統計學意義。同時對于應用HCA組患者術前、術后3 d血常規、凝血常規的指標進行統計分析，也說明應用HCA安全、可靠。趙慧[13]報道曾有患者使用尖吻蝮蛇凝血酶出現過敏性休克事件，但是在該研究過程中無一例患者出現過敏反應。可以用于臨床鼻內鏡手術患者，鑒于該組病例有限，該藥更為合理的有效劑量還有待進一步研究。

[參考文獻]

[1] Tang SS， Zhang JH， Tang BS，et al. Biochemical and hemostatic mechanism of anovel thrombin-like enzyme[J]. Thrombosis Research， 2009，124（5）：631-639.

[2] 呂慧敏，李長齡，董金嬋，等.尖吻蝮蛇凝血酶的止血作用及其作用機制的研究[J].中國實驗血液學雜志，2008，16（4）： 883-885.

[3] 瞿敏.我國自主研發的國家一類止血新藥“注射用尖吻蝮蛇血凝酶”上市[J].中國執業藥師，2009（5）：54.

[4] 韓德民.關注上呼吸道阻塞性疾病的源頭性作用[J].中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志， 2008， 23（2）：60-61.

[5] Nakata S，Miyazaki S，Ohki M，et al. Red uced nasal resistance after simple tonsil lectomy in patients with obstructive sleep apnea[J].Am J Rhinol， 2007，21（2）：192-195.

[6] Kim ST，Choi JH，Jeon HG，et al.Poly somnographic effects of nasal srugery for snoring and obstructive sleep apnea[J].Acta Otolaryngol.2004；124（3）：297-300.

[7] 袁曉培，馬有祥，邢志敏，等.鼻內鏡下鼻腔成形術治療結構性鼻炎[J].臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜，2007，21（17）：782-785.

[8] Nielsen VG，Levy JH. Fibrinogen and bleeding：old molecule—new ideas. Anesthesia and Analgesia，2007，105（4）：902—903.

[9] 賀海平，梁寧生.蛇毒類凝血酶的研究概況[J].蛇志，2000，12（1）：73-78.

[10] 章征兵，胡華琨，謝維炎.尖吻蝮蛇血凝酶在先天性心臟病患兒術中應用的安全性及有效性[J].中國醫藥導報，2012，9（16）： 90-91.

[11] 歐光武，李戚.尖吻腹蛇血凝血酶的研究現狀[J].中國醫藥導報，2010（12）：9-11.

[12] 韓德民.鼻腔擴容技術的臨床意義[J].中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志，201l，46（2）：89—90.

[13] 趙慧.注射用尖吻蝮蛇血凝酶致過敏性休克 1例[J].中國藥物警戒，2012，9 （5）：320.

（收稿日期：2014-10-28）