三陰性乳腺癌分子靶向治療的研究進展

[摘要]近年來,隨著內分泌治療、化療、靶向治療和放療研究的深入,有效改善了乳腺癌預后。三陰性乳腺癌作為一種特殊型乳腺癌,其分子生物學特性以及病例均比較獨特,目前分子靶向治療被廣泛應用于該病的治療中,該研究筆者就三陰性乳腺癌分子靶向治療的研究進展進行研究和分析,望可為臨床治療方案的明確提供參考依據,以此進一步提高治療效果。

[作者簡介]馬燕飛 (1979.9- )， 女, 壯族，廣西隆安人，本科，主治醫師，研究方向 ：乳腺腫瘤 。

[通訊作者]浦澗（1966.1-），男，教授,碩士生導師,主任醫師，研究方向:肝膽腺體疾病。

Research Progress of Molecular Targeted Therapy for TNBC

MA Yanfei 1PU Jian 2

1.Department of Gland Surgery, The Affiliated Hospital of Youjiang Medical University For Nationalities, Baise, Guangxi Province, 533000 China;2. Department of Hepatobiliary Surgery, The Affiliated Hospital of Youjiang Medical University For Nationalities, Baise, Guangxi Province, 533000 China

[Abstract] In recent years, with the depth of endocrine therapy, chemotherapy, targeted therapy and radiotherapy research, to effectively improve the prognosis of breast cancer. Three negative breast cancer as a special type of breast cancer, the molecular biological characteristics and cases are relatively unique, at present, molecular targeted therapy has been widely used in the treatment of the disease, the author carried on research and analysis to the research progress of the three negative molecular targeted therapy, expected that can provided reference for the definition of clinical treatment , on this account to improve further the effects of treatment. [Key words] Molecular targeting; Treatment; Three negative breast cancer

所謂三陰性乳腺癌是指人表皮生長因子受體、雌激素受體以及孕激素受體都是陰性的一種乳腺癌 [1]。分子靶向治療是指基于細胞分子水平,根據已確定致癌位點設計所用治療藥物,當藥物進入至機體以后會特異性選致癌位點,并結合以此發揮作用,經腫瘤細胞或者有關細胞信號傳導的阻斷對細胞基因表達變化進行控制,以此特異性殺死或者抑制腫瘤細胞。據相關資料統計,目前國內外乳腺癌病發病例出現逐年上升趨勢,在全部乳腺癌中三陰性乳腺所占比例大約為15%左右,多發于絕經前婦女,其預后相對于較差,對于部分分子靶向治療內分泌治療效果不是很理想 [2- 3]。下面筆者就三陰性乳腺癌分子靶向治療的研究進展進行綜述。

1　三陰性乳腺癌分析

和其他類型比較,三陰性乳腺癌局部復發或者遠傳轉移均比較早,其早期發生腦轉移的概率較高,這種類型的患者其生存率更低且死亡率更高。經臨床研究分析發現,三陰性乳腺癌侵襲性和其他類型乳腺癌比較更強,同時無病生存期也更為短 [4]。近年來,國內學者在三陰性乳腺癌的預后預測研究中獲得了相應的進展,彭燕研究發現三陰性乳腺癌中整合素連接激酶表達水平明顯比非三陰性乳腺癌患者高,同時其ILK表達和臨床分期、腫瘤大小以及腋窩淋巴結轉移相關,經生存曲線分析發現,ILK高表達患者復發率和病死率均比較高,且預后相對較差,可見,ILK 表達水平能夠當作三陰性乳腺癌患者預后判斷的一個指標 [5]。通過大量臨床實踐表明,術后1～3年為三陰性乳腺癌復發高峰,其轉移模式和非三陰性乳腺癌不一樣,其中三陰性乳腺癌以軟組織和內臟轉移最為常見,比如肺、脊髓、肝、腦膜以及腦轉移,骨轉移相對比較少,同時三陰性乳腺癌患者確診以后五年死亡率明顯要比非三陰性乳腺癌患者高 [6- 7]。

2　三陰性乳腺癌分子靶向治療研究

三陰性乳腺癌分子靶向治療作為近年研究該病的一個熱點,實施探討研究的主要目的為研發新藥物治療該病,使患者生存時間得以延長 [8]。當前三陰性乳腺癌特征性分子靶點主要包含有蛋白激酶、部分小分子熱休克蛋白、表皮生長因子、組蛋白去乙酰化酶抑制劑、P53突變、聚腺苷二磷酸聚合酶等。

2.1　貝伐單抗和聚腺苷二磷酸聚合酶

在乳腺癌轉移中血管生長有著非常重要的作用,其中血管內生長因子為促進血管生長的一個重要因子。目前在乳腺癌的臨床治療中,抑制血管生長靶向治療為新策略,貝伐單抗作為一種VEGF單克隆抗體,經抗VEGF作用的發揮使乳腺癌疾病血管生長被抑制。于臨床試驗中單獨應用紫杉醇和聯合應用紫杉醇、貝伐單抗治療轉移性乳腺癌的結果來看,聯合紫杉醇與貝伐單抗能明顯提高患者無疾病生存時間和總有效率,但是兩組總生存率類似,無顯著差異 [9- 10]。通過多變量分析發現孕激素受體和雌激素均為陰性乳腺癌患者,和僅用紫杉醇治療對比,聯合應用紫杉醇與貝伐單抗能夠使患者無疾病生存時間明顯提高,從該結果來看,貝伐單抗靶向治療這種類型的乳腺癌患者具有一定的效果。盡管最終結果存在爭議,但是于2008年,美國藥物藥品以及食品管理局批準聯合貝伐單抗和紫杉醇是治療人類表皮生長因子受體2為陰性的轉移性乳腺癌患者一線方案 [11]。BSI- 201、乳腺癌易感基因1以及乳腺癌易感基因2若出現突變,會對基因組穩定性產生直接的影響,增加細胞對于環境改變敏感性,同時還會使DNA修復所用受到損害,從而引起多種突變,比如原癌基因發生突變累積于細胞內,造成惡性轉化。聚腺苷二磷酸聚合酶1為聚腺苷二磷酸聚合酶主要異構體,抑制劑可對細胞DNA損傷進行修復,加速腫瘤細胞凋亡,以此強化放療、烷化劑以及鉑類藥物治療效果。三陰性乳腺癌和乳腺癌易感基因1突變乳腺癌之間所存相關性比較大 [12]。乳腺癌易感基因1發生突變以后失去了DNA修復和基因重組作用,正是因為這種不足造成細胞內聚腺苷二磷酸聚合酶1活性增加,以此產生下面假說,即乳腺癌易感基因1突變的三陰性乳腺癌患者如果在應用聚腺苷二磷酸聚合酶特異性抑制劑對DNA修復進行抑制,有可能經雙重作用使腫瘤細胞被殺死。目前在Ⅱ期臨床試驗中該假說已經得到了證實,聚腺苷二磷酸聚合酶抑制劑除了能夠和乳腺癌易感基因1突變或者乳腺癌易感基因2突變之間產生一定的協同作用外,同時在某種意義上還可能和很多沒有發現的基因突變間產生協同殺傷作用 [13]。

2.2　達沙替尼和組蛋白脫乙酰基酶抑制劑

Src酶能和多種受體蛋白相結合發揮出調節細胞侵襲、增殖、血管生成、分化、運動以及粘附等作用,而這些受體和其配體于多種腫瘤中均為過度表達。目前達沙替尼抑制劑已納入至轉移性三陰性乳腺癌治療研究中,經Ⅱ期臨床試驗研究發現,在三陰性乳腺癌的臨床治療中應用達沙替尼,43例患者臨床獲益率可達9.2% [14]。藥物誘導以后細胞生物學特性會發生變化,且對內分泌治療敏感性被恢復,則有可能于三陰性乳腺癌的臨床治療中存在一定效果。就近年來的研究成果分析發現,DNA甲基轉移酶與組蛋白脫乙酰基酶各甲基化以及去乙酰化介導是一種關鍵調節劑,主要針對的是雌激素機體基因沉默 [15]。經臨床前期試驗表明,于Hs578t、MDA- MB- 231以MDA- MB- 435等雌激素受體為陰性乳腺癌細胞株,借助于DNA甲基轉移酶以及組蛋白脫乙酰基酶抑制劑能夠使雌激素受體mRHA水平明顯增加,對受體蛋白表達進行重新誘導,以此達到抑制細胞生長的目的 [16- 17]。Ⅱ期臨床試驗研究發現,聯合組蛋白脫乙酰基酶抑制劑和他莫昔芬治療對于內分泌治療存在耐藥的雌激素受體陽性乳腺癌患者效果較好,最近關于該抑制劑對于治療雌激素受體為陰性的乳腺癌患者已進入臨床試驗 [18]。

2.3　MEK抑制劑

曾有學者經cDNA微陣列技術對乳腺癌基因表達進行了研究分析,通過分析發現,三陰性乳腺癌患者高表達一種小分子熱休克蛋白,即B crystalline,于體外實驗中觀察到該蛋白對于乳腺腺體細胞增生具有誘導作用,使乳腺上皮細胞發生轉化,增加細胞移動和侵襲性。同時該蛋白過表達在一定程度上能夠激活MEK/ERK信號傳導,以此使細胞增殖得以增加,反之對該蛋白表達進行抑制,使其細胞增殖、移動以及侵襲得以減小,從該結果來看,MEK抑制劑很有可能成為治療三陰性乳腺癌的一個新靶點,當前關于該抑制劑的研究已經進入臨床試驗中 [19- 20]。

3　結語

綜上所述,三陰性乳腺癌作為乳腺癌亞型中的一種,常合并乳腺癌易感基因突變。從近年來的研究成果和有關文獻報道分析發現,在三陰性乳腺癌分子靶點治療中,聚腺苷二磷酸聚合酶、MEK、組蛋白去乙酰化酶、表皮生長因子等已經成為新靶點,加強這些新靶點研究,可為今后該病臨床治療藥物各特異性抑制劑的研制提供參考依據。