雌激素受體與相關(guān)疾病研究進(jìn)展

郭鵬威　王潔

[摘要]雌激素受體（ERα）是一種蛋白質(zhì)分子，作用是與雌激素結(jié)合成為激素-受體復(fù)合物，使雌激素發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。作為配體活化轉(zhuǎn)錄因子的核受體家族成員之一，雌激素參與靶細(xì)胞的增殖與分化。經(jīng)過多年的研究調(diào)查顯示：雌激素受體的功能受很多因素的影響，主要是因子的調(diào)節(jié)。它還與很多疾病有著密切關(guān)系。該文旨在介紹與其有關(guān)的幾類調(diào)節(jié)因子與相關(guān)的疾病以及環(huán)境對其的影響。

[關(guān)鍵詞]激素受體（ERα）調(diào)節(jié)因子；疾病；環(huán)境

[中圖分類號]R59 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A [文章編號]1674-0742（2015）04（b）-0189-03

The Research Progress of Estrogen Receptor and Related Disease

GUO Pengwei WANG Jie

Department of Nephrology， Youjiang medical school affiliated hospital， Baise， Guangxi Province， 533000 China

[Abstract] Estrogen receptor-α （ER alpha） is a kind of protein molecule， the role is in combination with estrogen become estrogen receptor complexes， making estrogen produce biological effect. As a member of the nuclear receptor family of ligands activation of transcription factors， estrogen take part in the proliferation and differentiation of target cell. After years of research shows that： the function of the estrogen receptor is affected by many factors， mainly is the adjustment factor. It also has close relationship with many diseases. This paper aims to introduce its associated with related types of regulating factor and the influence of environment on the disease.

[Key words] Hormone receptor （ER alpha） regulating factor； Disease； Environment

作為激素受體家族中重要一員，雌激素受體既具核受體，還具膜受體[1]。兩種受體都能經(jīng)過細(xì)胞內(nèi)信號通路誘導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄并與某些疾病有關(guān)[2]。經(jīng)過查閱，對雌激素受體的調(diào)節(jié)因子，相關(guān)疾病以及環(huán)境對其的影響有更多了解。

1 對雌激素受體有調(diào)控作用的輔助調(diào)節(jié)因子

雌激素受體基因轉(zhuǎn)錄主要受到調(diào)節(jié)因子的調(diào)控。這些調(diào)控因子包括了共抑制因子與共激活因子。一些因子是采取直接參與的方式，一些是采取改變靶基因啟動子區(qū)域的組蛋白修飾水平的方式[3-5]。

1.1 SPC/p160家族

作為雌激素受體的共激活因子。它與活化的雌激素受體結(jié)合。它主要起到上調(diào)基因的功能作用，通過募集一些共激活因子來改變?nèi)旧|(zhì)的結(jié)構(gòu)。這些共激活因子有組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶與組蛋白乙酰化轉(zhuǎn)移酶。SPC/p160家族的家族成員：CBP，p300/CBP，SRC-1等。它與雌激素的相關(guān)疾病有關(guān)。主要因為它參與雌激素受體相關(guān)組織細(xì)胞的增殖與凋零[6-8]。它還與乳腺癌細(xì)胞中的雌激素受體的靶基因的表達(dá)有關(guān)。

1.2 LRP16

作為雌激素受體的共激活因子。LRP16結(jié)合于雌激素受體的AF1區(qū)（雌激素受體兩個轉(zhuǎn)錄活性區(qū)之一，位于N末端）。它是雌激素受體的靶基因。它經(jīng)過增強(qiáng)雌激素受體介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄活性促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞（MCF-7細(xì)胞）的增殖，同時還具有可以促進(jìn)細(xì)胞侵襲生長的能力[9-10]。

1.3 PNRC and PNRC2

作為雌激素受體的共激活因子，它們是近年來最新研究發(fā)現(xiàn)的結(jié)果。兩者不僅在C-末端區(qū)域相似，而且在結(jié)構(gòu)和功能上的作用是相似的。它們自身的C-末端的S-E-P-P-S-P-S（富含脯氨酸）不僅是它們上調(diào)功能的發(fā)揮場所，還是與雌激素受體的結(jié)合的關(guān)鍵。它們的不同點(diǎn)：前者可以分別和雌激素受體的兩個區(qū)域相結(jié)合（AF1，AF2），而后者只能與雌激素受體的AF2區(qū)域結(jié)合[11-13]。后者的共激活能力比前者強(qiáng)，原因是由于前者N-末端具有抑制自身激活功能的序列，但后者的N-末端比前者相對而言要小。前者對雌激素受體活性的調(diào)節(jié)功能在正常乳腺和乳腺癌的發(fā)展中起到很重要的作用[14]。這些都基于前者是一個腫瘤相關(guān)基因，有致癌作用。

1.4 N-COR and SMRRT

作為雌激素受體的共抑制因子，N-COR and SMRRT主要起到降低雌激素受體介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄。它的機(jī)制是經(jīng)過和組蛋白去乙酰化酶復(fù)合物的結(jié)合，從而使其去乙酰化，染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)變化。多年的研究實(shí)踐表明了，在E2的存在下，ERα復(fù)合物可連接Siah2，從而降解N-COR蛋白質(zhì)的水平。

2 雌激素受體的相關(guān)疾病

2.1 雌激素與ER對系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）發(fā)病的作用

雌激素引起的免疫異常是通過ER的變化而產(chǎn)生的。ER與其配體結(jié)合后構(gòu)象發(fā)生變化，形成ER和配體復(fù)合物，隨后與靶基因上的雌激素反應(yīng)元件結(jié)合，通過輔助因子與蛋白相互作用啟動轉(zhuǎn)錄，影響細(xì)胞增殖和分化從而賦予雌激素對基因的可誘導(dǎo)性。Dhaher等[15]動物研究表明在MRL/LPr狼瘡鼠中雌激素加重病情是通過改變組織細(xì)胞胞質(zhì)溶膠中ER含量和親和力來完成的。SLE患者淋巴細(xì)胞ER明顯高于對照組，故SLE患者雌激素功能亢進(jìn)發(fā)生在受體水平。由于ER升高，雌激素作用加強(qiáng)，激活免疫系統(tǒng)，特別是體液免疫及補(bǔ)體系統(tǒng)，故容易發(fā)生自身免疫病。雌激素使T細(xì)胞上Bcl-2表達(dá)提高是因為雌激素和其受體結(jié)合，神經(jīng)鈣蛋白的表達(dá)增加，從而激活T細(xì)胞，使T細(xì)胞Bcl-2的表達(dá)增加，從而使B細(xì)胞凋亡增加，釋放抗原，導(dǎo)致自身抗體的大量產(chǎn)生，誘發(fā)SLE的產(chǎn)生或加重病情。

2.2 雌激素受體與骨質(zhì)疏松癥（bone rarefaction，BR）

骨質(zhì)疏松癥是由于多種因素所引起的一組常見的骨病。骨質(zhì)疏松癥主要具有單位體積內(nèi)骨組織量減少的特點(diǎn)[16]。是一種代謝性骨病變。它常見易于骨折、骨骼疼痛。多見于老年人。我國的基本國情就是人口的老齡化，伴隨著老年人口的增多，骨質(zhì)疏松癥已經(jīng)成為了我國的一個威脅人們健康的重大問題。近年來，這個問題備受關(guān)注，關(guān)注點(diǎn)主要聚焦在如何有效逆轉(zhuǎn)患者的病情，它的危險因素是什么，如何防治骨質(zhì)疏松。

雌激素受體是骨皮質(zhì)代謝中必不可少的調(diào)節(jié)因子，它居于骨骼肌細(xì)胞中，它對骨病有著很重要的影響[17]。研究表明，雌激素經(jīng)雌激素受體介導(dǎo)刺激生成OB，對破骨細(xì)胞進(jìn)行抑制，依此來平衡骨形成與骨吸收，這都基于骨是雌激素發(fā)揮功能的靶器官之一。近來，學(xué)術(shù)界普遍認(rèn)為雌激素受體是BR的易感基因。雌激素受體在骨骼肌細(xì)胞中受到雙重影響（選擇性雌激素和雌激素受體調(diào)節(jié)因子）。維持骨質(zhì)量是防治骨質(zhì)疏松的重要方法之一，目前公認(rèn)的維持骨質(zhì)量的途徑是耐力練習(xí)加激素替代療法。用藥然而，對于激素替代療法還是有其弊端的，比如，它會增加乳腺癌，心臟病的風(fēng)險或?qū)ζ溆盟幍膭┝亢陀盟幍耐緩揭脖仨毟裢鈬?yán)謹(jǐn)。因此，發(fā)現(xiàn)更加安全高效的方法是今后研究骨質(zhì)疏松癥的主要方向。

2.3 雌激素受體與乳腺癌

乳腺癌是一種惡性腫瘤，它主要發(fā)生在乳腺腺上皮組織。在世界范圍內(nèi)，女性的發(fā)病人數(shù)占所有患乳腺癌人數(shù)的99%，然而男性患者僅占1%。研究表明，乳腺癌發(fā)生的原因之一就是因為雌激素受體轉(zhuǎn)錄激活活性和其表達(dá)水平的增高[18]。雌激素不僅影響乳腺癌的發(fā)生，而且還對它的后期增長和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。現(xiàn)在抗雌激素內(nèi)分泌在臨床上常用于治療雌激素受體呈陽性的乳腺癌病患。比如對目前來說，臨床上常用它莫昔芬，但是它有弊端在子宮中可表現(xiàn)雌激素激動劑的作用，簡單來說，通過它的作用可能會增加子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率。所以它莫昔芬還是要辯證對待。今后雌激素對乳腺癌的治療方面還需要大量的研究實(shí)驗。

2.4 心血管疾病（CDV）

經(jīng)過大量的實(shí)驗研究顯示雌激素對心血管疾病（CDV）有很好的保護(hù)作用。在臨床上，常常應(yīng)用雌激素來降低血壓，治療心肌缺血，防治心室的體積增大以及治療動脈粥樣硬化。其中尤其是動脈粥樣硬化，下面來做簡單的闡述：動脈粥樣硬化的發(fā)生，發(fā)展和轉(zhuǎn)歸都需要雌激素受體的協(xié)助，但是雌激素作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞與血管平滑肌，誘導(dǎo)血管的舒張。大量的研究數(shù)據(jù)表明：雌激素受體因為其多態(tài)性，所以既能對動脈粥樣硬化的產(chǎn)生和發(fā)展產(chǎn)生影響，還會導(dǎo)致冠狀動脈疾病。就目前，國內(nèi)外的情況而言，雌激素受體的基因多態(tài)性對心血管系統(tǒng)的影響有很多的研究結(jié)果，其中不乏進(jìn)展性的成果[19]。但是，研究大多都只聚焦在其生物作用上，在雌激素受體的因子相互作用，保護(hù)作用以及它與冠心病的聯(lián)系上還未有過多的涉及，這些問題將成為我們今后在研究雌激素受體對心血管疾病上的重點(diǎn)。

3 環(huán)境對雌激素受體的影響

隨著社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，工業(yè)，農(nóng)業(yè)的迅速發(fā)展，人們生活水平的提高。環(huán)境的污染越發(fā)的嚴(yán)重，主要表現(xiàn)在：工業(yè)廢水，廢渣；農(nóng)業(yè)化學(xué)肥料的濫用；生活垃圾的亂排，亂放。在學(xué)術(shù)界，將環(huán)境的污染物稱為環(huán)境雌激素，它可以激活雌激素受體，減弱它的活性。常見的環(huán)境雌激素有TCDD，STP，戴奧辛以及3MC等等。上面提及的環(huán)境雌激素都可以通過AHR（環(huán)境激素都是其配體）得以激活雌激素介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄。目前對環(huán)境雌激素的認(rèn)識還并不是特別充分，在這個領(lǐng)域還需更多的研究。但是有一點(diǎn)是絕對肯定的：環(huán)境的污染對雌激素受體的影響是不良的，為了身體健康，應(yīng)該好好保護(hù)環(huán)境[20-21]。

4 結(jié)論

雌激素受體發(fā)揮生物學(xué)功能，得依靠靶基因的調(diào)控。雌激素受體介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄因子是對雌激素受體起調(diào)控作用的分子，為兩類（共抑制和共激活分子），共抑制主起下調(diào)作用，共激活起上調(diào)作用。在這個領(lǐng)域中，輔助因子與基因轉(zhuǎn)錄的遺傳學(xué)機(jī)制是研究的熱點(diǎn)課題。目前，世界公認(rèn)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控的機(jī)制與染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)變化有關(guān)。雌激素參與了人體多組織（骨骼，乳腺，中樞神經(jīng)組織以及生殖道）的生理活動。雖然雌激素確能在絕經(jīng)后對婦女骨，心血管系統(tǒng)產(chǎn)生有利的影響。但是卻不能掩蓋它是導(dǎo)致人體患子宮內(nèi)膜癌和乳腺癌的罪魁禍?zhǔn)住Ｋ€可以導(dǎo)致AD（老年癡呆的一種），系統(tǒng)性紅斑狼瘡，骨質(zhì)疏松癥（bone rarefaction），心血管疾病，等等。環(huán)境污染對ERα是不利的，我們應(yīng)該引起重視。

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（收稿日期：2015-01-16）