藥不能停，但不能亂吃

陸遠熙

今年7月，美國一位高中生因感冒而購買了非處方藥泰諾，想快速緩解自己的感冒癥狀，在未仔細閱讀說明書且缺乏用藥知識的前提下，同一時間內服用超過3倍最大劑量的藥物，結果導致急性肝衰竭進而死亡。

對于我們所有人而言，吃藥、輸液，都是再正常不過的事兒了。可是絕大多數人恐怕都不會知道，簡簡單單的用藥過程，不僅僅和藥物作用的病變部位有著密切關系，同時也離不開肝臟、腎臟等代謝解毒器官的忙碌。作為藥物代謝的主要部位，肝臟的工作可謂是至關重要，但它也容易受到很多因素的影響而難以完成工作，稍嚴重的情況搭上性命也是可能的。

藥物代謝的“工廠”

藥物在身體內的“奇幻漂流”，可以分為多個不可或缺的環節：首先，除某些只在局部起效的藥物（如止瀉藥、治療腸炎的抗生素等）以外，藥物都要經口服、注射等方式進入血液循環；其次，血液循環會讓藥物“漂流”到全身各部位，有些藥物可以借此直接到達作用部位來發揮效果，而有些藥物由于本身不具有活性（即“前體物質”），還需要肝臟把它們活化成有效物質，才能發揮作用；最后，完成使命的藥物會進入肝臟、腎臟等代謝器官，或是直接排出體外，或是經過代謝器官的“改造”，變成更易于人體清除的物質后再排出體外。

由此看來，肝臟在幫助無活性藥物變成有效物質，以及在藥物完成作用后將其排出體外的過程中，都發揮著重要作用。而肝臟之所以具有這些神奇的功能，完全是因為肝細胞中遍布各種特殊的酶，它們如同“工廠”一般，快速高效地完成藥物代謝所必須的各種化學反應。在藥物代謝中起著最重要作用的，分別是細胞色素P450同工酶（CYPs）和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶（UGTs）。

CYPs既可以幫助藥物形成易于排出體外的代謝產物，又可以幫助那些藥物前體順利轉化為活性藥物。這一方面的典型例子，是被廣泛用于預防心臟病發作的抗血小板藥物氯吡格雷—本身不具有任何活性，但在口服后30～60分種內，到達肝臟的氯吡格雷便會被多種CYPs（最主要的是CYP2C19）“加工”，加工后的產物會直接進入血液循環，快速有效地干擾血小板聚集過程，從而起到預防心臟病的效果。而UGTs在很長一段時間內都曾被人忽視，但近些年的研究發現，它同樣負責相當多一部分藥物的代謝過程，而且和肝臟對有機毒物的解毒能力密切相關。

代謝酶的“游戲規則”

正如同貫穿城市的道路受交通規則管控一樣，代謝酶對藥物的代謝過程，同樣受一定的規則約束。藥物代謝的復雜之處在于，代謝酶本身極容易受到外來物質（如患者同時服用的其他藥物，甚至是食物）或是遺傳因素的影響，而這種影響的直接“受害者”，就是依賴于此種代謝酶得以代謝的藥物了。一般而言，與代謝酶有關的物質，可以分為如下三類：

底物：

我們在學習化學或是生物學的時候，已經接觸過“底物”這個詞。在藥物代謝中，底物是指那些需要經過特定酶代謝，從而變成活性藥物或排出體外的物質。

值得一提的是，同一種酶的不同底物之間存在競爭關系，假若同時服用了兩種屬于同一種酶底物的藥物，就會出現“僧多粥少”的情況——其中一種較為“霸道”的藥物可以把代謝酶占為己有，而另一種藥物只能望“酶”興嘆。

抑制劑：

倘若一種物質在體內可以妨礙某種代謝酶參與其他藥物的代謝，那么我們就可以把它稱為該種代謝酶的抑制劑。有趣的是，絕大多數代謝酶的抑制劑，恰好是它自身的底物，它抑制酶的活性主要是因為會和其他通過此酶代謝的物質“搶飯碗”。而競爭中的失敗者，則只能在血漿中繼續等待代謝酶重新接受它，這對那些依靠代謝酶排出體外的藥物，會造成蓄積現象，導致血液內藥物的濃度上升。而對那些依靠代謝酶活化的藥物，則會導致藥物發揮作用的時間延遲，甚至是作用減弱（因為藥物前體本身也可被代謝，沒來得及活化的前體，很可能會直接被代謝酶“抓走”而排出體外）。

這種相互作用有時會十分恐怖，例如抗真菌藥伏立康唑是CYP3A4的強抑制劑（和底物），至于它強到什么程度，某些奇葩的用藥可以達到1014%的利用度，藥物在體內的最高濃度則暴增了556%。如此驚人的相互作用，無疑會引起極其嚴重的藥物不良反應。更何況，有很多藥物的治療窗（藥物發揮效果但不至于中毒的劑量范圍，關于此概念，可翻閱本刊2014年6月刊《“純天然”背后的健康風險》）本身就窄得嚇人，一旦被酶抑制劑所干擾，后果可想而知。

誘導劑：

對照著前面關于抑制劑的概念，倘若一種物質在體內可以促進某種代謝酶參與其他藥物的代謝，那它就可以稱為該種代謝酶的誘導劑。酶誘導劑一般和代謝酶本身的關系不是很大，但卻可以加速這種酶的工作。這聽起來不錯，可實際上并非如此。對于那些通過代謝酶進行代謝的藥物而言，代謝酶被加速，也意味著它在體內會較以前停留更短時間，隨后便被代謝酶轉為代謝產物排出體外。這一點反映在藥物的代謝指標上，就是藥物的半衰期（濃度在體內衰減一半的時間）、生物利用度和體內的最高濃度同時大幅下降。

藥學界最為出名的誘導劑，莫過于著名抗結核藥物利福平，與利福平同時使用的其他藥物往往無故“中槍”。例如前面提到過的抗真菌藥伏立康唑，當它和利福平同時服用時，它的生物利用度會驟減96%，藥物在體內的最高濃度則驟減93%。加上伏立康唑價格昂貴（數百元一片），可以毫不夸張地說，一天吃進去上千元的藥，結果在到了病灶之前，就被利福平揮霍掉了。

其實上述這些藥物與藥物的相互作用，醫生們一般不會把它看成太大的威脅，畢竟藥品說明書上就會標記這些相互作用，用藥時完全可以提前錯開具有相互作用的藥物。可醫生們防得住藥片，卻很難防得住患者的嘴。例如西柚和它的果汁，就是效果較強的CYP3A和CYP1A家族抑制劑。很多患者往往會忽略掉這點，而把西柚汁與通過這些酶代謝的藥物同時服用，結果釀成大錯。

在國外的一家醫院，醫生們為治療一位83歲老人的心律失常，給她注射了胺碘酮（一種治療心律失常的藥物，也是CYP3A的底物），萬萬沒想到的是，幾分鐘后老人就出現了嚴重的心律失常（該藥過量的表現），險些因此喪命。醫生們隨后在給老人查房時，發現了這次事件的罪魁禍首—西柚汁。原來，老人一向有喝西柚汁的習慣，平均每天要喝1.5升，正是西柚汁抑制了藥物的代謝，導致老人出現藥物過量。

藥物相互作用，也能造福患者

從上面的描述來看，藥物之間的相互作用，往往都會造成嚴重的不良反應，或是降低藥物的療效，看起來似乎都不是什么好事。不過“塞翁失馬，焉知非福”，醫生們在摸清楚了代謝酶的“脾氣”之后，也開始利用相互作用來造福患者。下面的兩個經典事件中，藥物相互作用反而幫助患者得到了更好的治療。

我們都知道，被譽為“雞尾酒療法”的高效抗逆轉錄病毒療法（HAART），可以幫助HIV感染者重建免疫系統，大幅延長生存期。而這一療法的關鍵，則是聯合應用多種抗病毒藥物進行治療，其中關鍵的一類，是能阻止病毒產生感染性后代的蛋白酶抑制劑（PIs）。可惜的是，人們發明的PIs中，很多藥物的生物利用度極其可憐（不到4%），使得口服藥物的效果不佳。而在如今，醫生們可以用一種巧妙的方法，來大幅改善這種藥物的吸收，那就是使用代謝酶抑制劑。絕大多數PIs均通過CYP3A代謝，而小劑量的利托那韋（也是PIs）或考比司他（專職代謝酶抑制劑）可以有效地抑制CYP3A，大幅提高PIs的生物利用度，從而有效地改善HAART療法的效果。這一效應被稱為“增效”療法，在大多數國家的HIV治療工作中，發揮了無可替代的作用。

而對器官移植受者而言，“增效”療法也有它的用武之地。器官移植后，患者需要長期服用抗排斥藥物，以預防排斥反應。但有些抗排斥藥物的費用較高，一些貧困家庭難以承擔長期的高額藥費。中國的移植醫生們則發明了一個近乎完美的解決方案，利用西柚汁抑制CYPs，為抗排斥藥物“增效”，而西柚汁的抑制效應，可以通過常規的血藥濃度監測來輕松控制。這樣一來，患者往往能夠節省50%以上的抗排斥藥物費用，而不會導致藥效不足或是藥物過量的情況。