小病毒為何成為大家族？

劉衛

中國科學院昆明動物研究所的一個研究團隊在2015年6月15日的學術期刊《艾滋病研究和人類逆轉錄病毒》上發表了題為《緬甸北部一株新HIV病毒重組株CRF01_AE/B/C的接近全長的鑒定》的論文，介紹了對一位緬甸籍長途卡車司機身上發現的新艾滋病病毒（HIV）測序的結果。研究人員認為，這一變異病毒株是世界上最復雜的HIV，比之前最復雜的其他各種HIV-1病毒株亞型還要復雜。

艾滋病病毒“毒丁興旺”

迄今，研究人員發現，HIV在世界范圍有237種亞型。而且，研究人員估計，由于HIV有天生的易變性，因此，未來HIV的亞型還會不斷增多，HIV這個大家族還會“擴軍”，變得“毒丁興旺”。現在，中國研究人員新發現的這株最復雜的HIV病毒株就是證明。

中國研究人員實際上并未分離這一病毒株，而是通過基因測序結果證實了這一病毒株的存在。研究人員直接從患者的血漿中提取出病毒的RNA（核糖核酸），并經過逆轉錄和擴增，獲得相關基因序列，進行了測序和分析。

這一新發現的最復雜的HIV病毒株被命名為08mLDTD011，08指的是2008年，當時該長途卡車司機從云南入境，m指的是緬甸，LDTD指的是長途卡車司機，011是后續編號。

這一發現涉及HIV的分類，同時也再次指出人類戰勝艾滋病的艱巨性，因為HIV很復雜，而復雜的原因就是它多變，而多變的原因是，HIV與人類免疫系統有著“道高一尺，魔高一丈”的較量，為了避免人體免疫系統的追殺，HIV便在自己的外殼和包膜的蛋白成分上頻頻重組和變化，換上不同的“馬甲”，讓人體免疫系統無法識別它，從而逃避免疫系統的追殺。由此，我們需要知道HIV的分類。

國際病毒分類委員會（ICTV）根據在全球流行的HIV血清學反應和病毒核酸序列測定將HIV分為HIV-1和

HIV-2兩大類型，而主要的區分標準是免疫印跡結果。目前世界各地的艾滋病主要由HIV-1引起。HIV-2引發的艾滋病主要在西非流行，其致病力低于HIV-1，傳播速度也比HIV-1慢。HIV-1和HIV-2在基因序列上差異很大，它們的包膜糖蛋白常常不能引起交叉免疫反應。

HIV-1有9個基因（gag、pol、vif、vpr、tat、rev、vpu、env、nef），其中vif、vpr、tat、rev、vpu、nef為調節基因，由此國際病毒分類委員會把HIV-1進行更詳細的分類，分為組、亞型、亞亞型、流行重組型等。HIV-1和HIV-2的核苷酸序列只有45%的同源性。

HIV-1家族成員最多

艾滋病病毒

根據編碼HIV包膜蛋白的env基因和編碼HIV外殼蛋白的gag基因序列，國際病毒分類委員會又把HIV-1的組群分為3個組：M組（主要組）、O組（外圍組）和N組（新組或非M非O組）。O組是1990年從喀麥隆和加蓬的HIV感染者身上分離到的，與M組其他亞型的氨基酸序列只有50%的同源性。N組是2001年從2例喀麥隆病人身上分離到的，在HIV的系統樹上既不屬于M組，也不屬于O組，是一組新病毒，故稱N組。

在HIV-1的M、O、N組中，M組的病毒對人類健康構成的威脅最嚴重，因為這組病毒在全世界范圍內廣泛流行，而HIV-1的O組、N組和HIV-2型只局限在非洲某些地區，如西非流行。由于HIV-1M組的基因類型比較多，而且對人類健康危害較大，因此HIV-1的分類主要針對HIV-1M組。依據env基因序列，HIV-1M組又可分為A、B、C、D、E、F、G、H等10個亞型。

HIV某些病毒株在分子進化上很接近某個已知亞型，同時進化的程度又不足以形成新的亞型，所以被命名為亞亞型，如A亞型包括A1和A2亞亞型，F亞型包括F1和F2亞亞型。已經發生流行傳播（至少感染3個或以上流行病學無關聯的患者）的重組嵌合病毒株稱為流行重組型（CRF），在其同一毒株中有不同亞型的基因結構。同一種重組型具有相同的基因嵌合結構，它們來源于相同的重組毒株，目前HIV-1M組有18種流行重組型，其中主要重組形式有AE、AG、AB和BC。

由于HIV-1有很高的重組頻率，能迷惑人體的免疫系統，對人的致病性較強，因此，研究人員和臨床醫生特別重視不同基因型的HIV所導致的艾滋病。現在，中國研究人員檢測到的最新和最復雜的08mLDTD011就是這樣一種病毒株，它也屬于HIV-1。新發現的08mLDTD011病毒株表明，由于中緬邊境地區跨國人員交流頻繁，這一地區流行的HIV病毒株的重組也會頻頻發生，因此，除了08mLDTD011外，還可能會有更復雜的病毒株出現，使得人體的免疫系統更難識別和抗御新的變異病毒株。這也對防治艾滋病提出了新的挑戰。

在中國流行的HIV類型

當然，復雜病毒的出現只是意味著新病毒可能對免疫系統的對抗能力增強，但并不意味著新病毒的致病性最強，或毒力最大。目前，研究人員尚未測定這一新發現的病毒株的毒力有多強。只是，新病毒的發現讓中國防治艾滋病的任務更加艱巨。

根據基因測序和分析結果表明，我國的HIV-1存在A、B、C、D、E、F、G亞型，其

中亞型B又被分為歐美B和泰國B（B’），因此我國流行的HIV病毒有8種亞型，另外還存在著B’/C重組病毒株和其他重組病毒株，如CRF01-AE。

2001年第2次全國HIV流行病學調查結果對全國流行的HIV-1亞型毒株進行了分類：A亞型為1.47%;B亞型為2.55%;B′亞型為29.11%;C亞型為1.03%;CRF-BC為50.20%;CRF01-AE為15.54%;CRF02-AG為0.1%。

此外，該調查結果還表明，B′亞型是我國分布最廣泛的HIV-1亞型;CRF-BC（CRF07-BC和CRF08-BC）是我國HIV-1重組的主要模式，流行于全國大部分地區;CRF01-AE正從南部及沿海城市（福建、廣東、廣西、云南等）向周圍擴散。在人群分布上，B′亞型主要存在于經血液感染的HIV患者中，吸毒人群主要感染CRF-BC型和CRF01-AE型，性傳播人群則感染其他HIV亞型。

HIV頻頻出現新成員的機理

現在，研究人員對于HIV的來源有了比較認同的結論，HIV-1來自非洲黑猩猩，HIV-2來自非洲黑白眉猴，它們是通過種屬屏障從猴、猩猩傳播到人，可能的途徑是當地人捕食靈長類動物，從而讓靈長類動物身上的類人猿免疫缺陷病毒（SIV）傳播到人身上，并進化為HIV。

與SIV一樣，HIV入侵人體后并非是整個病毒都進入細胞內部，而是在人的細胞表面留存一小段來自病毒蛋白質的多肽。這些多肽通常會被人體細胞的組織相容性復合物（MHC）結合在細胞表面。這樣就把有外來微生物入侵的信息傳遞給T淋巴細胞，然后這些被入侵的細胞會被免疫系統標記，最后被免疫系統清除。

非洲黑白眉猴

非洲黑猩猩

這就導致了HIV與人體免疫系統的較量。HIV會頻頻發生變化，不讓免疫系統標記它并清除它。因此，人體細胞的組織相容性復合物也需要隨著HIV的變化而變化才能把HIV入侵的信息傳遞給機體免疫系統。組織相容性復合物也是一個大家族，也會有多種變體，以應對和結合變化的HIV。例如，人類白細胞抗原B（HLA-B）基因編碼的蛋白就是組織相容性復合物家族中的一員，而且還存在著上千種不同的變種。

其中一種特別的變種HLA-B57：01基因能有效抑制HIV的復制，因為HLA-B57：01基因編碼的蛋白能與HIV外殼蛋白的多肽很好地結合，如此，就可以把HIV入侵的信息傳遞給T淋巴細胞，從而被后者識別和攻擊。在這種情況下，HIV求生的本能就決定了它必須變化，以躲避人體組織相容性復合物的識別。

在攜帶著HLA-B57：01這種特殊基因的HIV感染者身上，HIV一直在持續進化和變化，不斷變化的代價就是其復制能力下降。因此，在這類感染者身上HIV復制不多，對人體健康的危害相對較輕。因此，人類的白細胞抗原B和HIV在共同進化。

HIV與人體免疫系統的攻防戰其實源于SIV。美國斯坦福大學醫學院的科學家們在非洲貢貝國家公園對坦桑尼亞大猩猩進行研究，獲得了SIV與組織相容性復合物共同進化的證據。他們采集了3個大猩猩群體的

類人猿免疫缺陷病毒（SIV）

DNA樣本，并分析了它們的組織相容性復合物家族基因信息。在大猩猩群體中，也存在著一種與HIV類似的病毒SIV，但在貢貝國家公園的大猩猩群體卻有很低的SIV感染率。

原因何在呢？研究人員發現，大猩猩攜帶的Patr-B基因和人的HLA-B類似。確切地說，Patr-B的一個變種Patr-B06：03與人類的HLA-B57：01相似，能抑制SIV。Patr-B06：03和人類的HLA-B57：01這兩種特殊基因的蛋白產物都能與HIV和SIV多肽結合，把病毒入侵的信息及時傳遞到機體的免疫系統，從而動員免疫系統攻擊HIV和SIV。

這也意味著，靈長類動物已經與SIV抗爭了很久，導致SIV產生了擺脫機體免疫系統識別的多變的能力和特性，到今天，HIV也同樣具有相同的能力和特性。例如，在HIV包膜蛋白的env基因和編碼HIV外殼蛋白的gag基因序列上進行變化，讓機體免疫系統難以識別它們。而多變的結果也使得HIV家族不斷增添新成員，產生了更多的亞型病毒。因此，HIV的多變性其實來源于SIV的多變性，有著進化上的淵源。

識別HIV家族樹的方法

由于HIV不斷變化形成更多的亞型和亞亞型，因而人體內的免疫系統和人們研制的藥物也必須隨著HIV的變化而變化，否則就不可能抑制HIV，更談不上戰勝艾滋病。迄今研究人員已經發現，HIV有237種亞型，從理論上講，如果要使藥物有效，就必須研發237種藥物。但是，這似乎是一項很難完成的工作。

不過，研究人員可以從HIV的相似性入手來研發藥物，因此一種藥物可能抗御幾十種或上百種HIV。例如，美國洛克菲勒大學分子免疫學實驗室的科學家研制了一種抗體，稱為3BNC117，可以廣泛抑制237種HIV毒株中的195種。這已經是治療艾滋病最有效和作用最廣泛的藥物了。

問題的關鍵是，如果能追蹤到HIV的家族樹，把相同和相似的亞型歸到一類或一大類中，就可以研發出抗HIV的更廣譜的藥物。現在研究人員認為，如果兩株分離的HIV遺傳物質的核酸序列越接近，它們可能越晚從共同的祖先那分開，也即它們有更多的相似性，親緣關系就越近。如此，研究人員就可以追蹤到HIV的傳播擴散方式，進而研發對HIV針對性更強和更有廣泛殺傷力的藥物。

研究人員認為，如果兩個人攜帶的HIV的核酸序列差異小于1.5%，很可能這兩個人來自于同一個傳染群體，他們身上的HIV更具有親緣性。因為，HIV在傳代過程中的突變率是恒定的，因此，可以設計相似的藥物來抗御這兩種HIV。更重要的是，研究人員可以據此構建一個生物分子鐘來推算攜帶者是何時感染病毒的，從而對感染者進行更符合個體特征和HIV特性的治療。

現在，美國、歐洲和非洲一些國家的研究人員將對2萬多名HIV感染者提取HIV，并對HIV進行基因組測序。這些HIV攜帶者來自于4個泛撒哈拉地區的國家。研究人員希望通過對HIV的測序來研究和了解HIV的系統進化，并通過這種系統進化來預測新的感染的發生率，由此，也可以評估今天抗御HIV的各種措施是否有效，是否需要改進。

【責任編輯】張田勘